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Full text of "Die Arzneimittel-Synthese auf Grundlage der Beziehungen zwischen chemischem Aufbau und Wirkung"

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■in 


B.  FBÄNKEL 

ARZNEIMITTEL 

SYNTHESE 

FÜNFTE  AUFLAGE 


DIE 

AEZNEIMITTEL-SYNTHESE 

AUF  GRUNDLAGE  DER  BEZIEHUNGEN  ZWISCHEN 
CHEMISCHEM  AUFBAU  UND  WIRKUNG 


FÜR  ÄEZTE 

u 

CHEMIKER  UND  PHARMAZEUTEN^ 


VON 


DR.  SIGMUND  FRÄNKEL 

Ä.  O.  PROFESSOR  FÜR  MEDIZDTESCHE  CHEMIE 
AS  DER,  WIESER  DJOVERSITÄT 


FÜNFTE,  UMGEARBEITETE  AUFLAGE 


BERJilN 

TERLAG  VON  JULIUS.  SPRINGER 
1921 


Alle  Rechte,  insbesondere  das 

der  Übersetzung-  in  fremde  Sprachen,  vorbehalten. 

Copyright  1921  by  Julius  Springer  in  Berlin. 


Vorwort  zur  zweiten  Auflage. 

In  verhältnismäßig  kurzer  Zeit  sieht  sich  clie  Verlagsbuchhandlung  ver- 
anlaßt, eine  zweite  Auflage  dieses  Buches  zu  veranstalten.  Das  Werk  er- 
scheint nunmehr  zum  großen  Teile  neu  bearbeitet  und  durch  eine  Reihe  neuer 
Kapitel  bereichert.  Einem  vielfach  geäußerten  Wunsche  der  Fachgenossen 
entsprechend,  ist  die  benützte  literatur  angegeben,  so  daß  das  Buch  als  Nach- 
schlagewerk benützt  werden  kami.  Die  Literatur  ist  bis  September  1905  be- 
rücksichtigt. Mehrere  Register  erleichtern  die  Benützung  des  Werkes.  Dem 
Verhalten  der  Substanzen  im  Organismus  ist  ein  eigenes  Register  gewidmet. 
Ich  bin  zahlreichen  deutschen  und  englischen  Fachgenossen  für  Äütteilungen 
und  Korrekturen  zu  Dank  verpflichtet.  Es  sind  nunmehr  in  diesem  Buche 
viele  anderweitig  nicht  veröffentlichte  Untersuchungen,  die  teils  aus  meinem 
Institute  stammen,  teils  mir  von  Fachgenossen  und  Fabrikchemikern  ziu- 
Verfügung  gestellt  wurden,  enthalten.  Ebenso  hat  eine  neuerhche  Durchsicht 
der  Literatur  wertvolle  Ergänzungen  geUefert.  In  seiner  gegenwärtigen  Fassung 
vertritt  das  Buch  durchaus  den  Standpunkt,  die  Wirkungen  vom  stereochemi- 
schen Gesichtspunkte  aus  zu  erklären. 

Für  Korrekturen  und  Mitteilungen  werde  ich  den  Fachgenossen  stets 
dankbar  sein. 


Wien,  Oktober  1905. 


Sigmund  Fränkel. 


Vorwort  znr  dritten  Auflage. 

Die  vorhegende  dritte  Auflage  ist  bedeutend  vergrößert  und  neuerüch 
zum  TeU  umgearbeitet.  Die  Literatur  ist  bis  Oktober  1911  berücksichtigt. 
Vor  Benützung  des  Buches  wolle  man  die  Nachträge  beachten.  Hoffentüch 
erwirbt  sich  die  ,, Arzneimittelsynthese"  im  neuen  Gewände  ebenso  viele  Freunde 
wie  in  den  früheren  Auflagen. 

Wien,  im  November  1911. 

Siemund  Fränliel. 


Vorwort  znr  vierten  Auflage. 

Auch  die  vierte  Auflage  ist  sehr  wesentlich  vergrößert  und  viel  umgearbeitet. 
Einzelne  Kapitel  wurden  neu  eingefügt.  Der  reichere  Inhalt  führte  auch, 
um  das  Buch  handlich  zu  behalten,  wieder  zu  einer  Vergrößenmg  des  Formates. 
Trotz  des  Krieges  konnte  die  ausländische  Literatur,  wenn  auch  nicht  voll- 
ständig, berücksichtigt  werden.  Die  gesamte  Literatur  ist  bis  November  1918 
verarbeitet. 

Wien,  im  Dezember  1918. 

Sigmuiid  Fi'änkel. 


Vorwort  znr  fünften  Anflage. 

Die  Literatur  ist  bis  Mai  1921  berücksichtigt.  Einzelne  Kapitel  haben 
eine  große  Bereicherimg  erfahren,  so  besonders  die  Chinin-  und  Arsenkapitel 
sowie  das  Kapitel  über  Geschmack.  Die  fremdsprachige  Literatur  ist  nun  nach- 
getragen. Durch  typographische  Änderungen  ist  viel  Raum  für  den  Text 
gewonnen  worden. 

Wien,  Juni  1921. 

Sigmund  Fräiikel. 


Inhaltsverzeicliiiis. 

Seite 
Einleitiing 1 

Allgemeiner  Teil. 

I.  Kapitel.    Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper 10 

II.  Kapitel.    Theorie  der  Wirkungen  organischer  Verbindungen 26 

a)  Beziehungen  zwischen  chemischer  Konstitution  und  Wirkungen 26 

b)  Beziehungen  der  Wirksamkeit  zur  Veränderung  im  Organismus 42 

III.  Kapitel.    Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung 51 

1.  Wirkungen  der  Kohlenwasserstoffe 61 

2.  Über  die  Bedeutung  der  Hydroxyle        C5 

3.  Bedeutimg  der  Alkylgruppen 61 

4.  Bedeutung  des  Eintrittes  von  Halogen  in  die  organischen  Verbindungen  67 

5.  Bedeutung  der  basischen  stickstoffhaltigen  Reste 71 

6.  Bedeutimg  der  Nitro-  mid  Nitrosogruppe 80 

Nitro-  oder  Nitrosogruppen  an  Sauerstoff  gebunden 80 

Nitro-  und  Nitrosogruppen  am  Kohlenstoff 81 

7.  Die  Cyangruppe        84 

8.  Wirkungen  der  Puringruppe 89 

9.  Wirkungen  der  Carbonylgruppe.    A.   Aldeliydgruppe 96 

Wirkungen  der  Carbonylgruppe.    B.   Ketone 98 

10.  Bedeutung  des  Eintrittes  von  Säuregruppen 99 

11.  Bedeutung  des  Eintrittes  von  nicht  oxydiertem  Schwefel 107 

12.  Bedeutung  der  doppelten  und  dreifachen  Bindung 110 

13.  Unterschiede  in  der  Wirkung  bedingt  durch  Stellungsisomerien      .    .    .    .  114 

14.  Stereochemisch  bedingte  Wii-kungsdifferenzen 118 

Stereoisomerie  durch  doppelte  Bindung  verursacht 120 

Stereoisomerie  durch  asymmetrischen  Kohlenstoff  verursacht     ....    120 
Die  Wirkung  ist  geknüpft  an  bestimmte  sterische  Lagerimg       ....    126 

15.  Beziehimgen  zwischen  Wii'kung  und  Molekulargröße.    Wirkung  homologer 

Reihen 130 

16.  Beziehungen  zwischen  Geschmack  und  Konstitution 134 

IV.  Kapitel.    Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus 154 

Oxydationen .    .  155 

Desaminierung  und  Aminierung      180 

Reduktionen 181 

Syntliesen  im  Organismus 183 

Paarung  im  Organismus  (Entgiftimg  durch  Paarung)        183 

AcetyUerungen,  Methylierungen 186 

Uraminosäurensynthese 195 

Verhalten  verschiedener  Aminderivate 196 

Verhalten  einiger  hydroaromatischcr  Substanzen 198 

Halogen-  und  schwefelhaltige  Verbindimgen 198 

Verhalten  der  Phthaleine,  Tannine,  Harze  imd  Glykoside        200 

Spezieller  Teil. 

I.  Kapitel.     Allgemeine   Methoden,   um   aus   bekannten   wirksamen  Verbindungen 
Verbindungen  mit  gleicher  physiologischer  Wirkung  aufzubauen,  denen  aber 

bestimmte  Nebenwirkungen  fehlen 202 

I.  Das  Salol-Prinzip 202 

II.  Vermeiden  der   Ätzwirkungen 203 

III.  Reaktionen  mit  Formaldehyd        204 


VJ  Inhaltsverzeichnis. 

Seite 
IV.  Einführung    von    Sävireradikalen    für    Wasserstoffatome    des    basischen 

Restes 203 

V.  Einführung  von  Aldehydreston 204 

VI.  Einführung  von  Alkylresten  in  die  Wasserstoffatome  der  Aminogruppe  204 

VII.  Einführung  von  Säureradikalen  in  die  Hydroxyle  von  Basen      ....    205 

VIII.  Einfülirung   von   Alkylresten  in  die   Wasserstoffe   der  Hydroxylgruppen  205 

IX.  Wasserlösliclimachen  von  Arzneimitteln 205 

X.  Einführung  von  Halogen  oder  Schwefel  .    206 

XI.  Darstellung  von  Salzen .    20t> 

XII.  Kombüiation  zweier  wirksamer  Substanzen .   207 

II.  Kapitel.    Antipj'retica 208 

Chinin  imd  Chinolinderivate 208 

AntipjTin      21G 

Phenylhj'drazinderivate .  219 

Semicarbazidderivate      222 

Indolinouo 224 

Pyrazolonderivate 224 

Tolypyrin 224 

Salze  des  Antipyrins      ...         .  224 

Verschiedene   P\Tazolonderivate .    .  226 

Chinin    .    .    .    ." 234 

Chinin  und  seine  Derivate 249 

Anilinderivate       .         .  253 

Bedeutmig  des  Ringsystems  für  die  Antipyretica .  259 

p-Aminophenolderivate 264 

Allgemeine  Betrachtimgen  über  die  Antipyretica 288 

III.  Kapitel.    Alkaloide 293 

Einfluß  der  Hydrierung  der  Basen 295 

Physiologische  Bedeutung  der  Umwandlung  der  temären  Alkaloide  in  quater- 

näre  Ammoniumbasen 296 

Bedeutimg  der  cyclisclien  Struktur  der  Alkaloide      302 

Bedeutung  der  Stellungen  der  Seitenketten ...  302 

Bedeutung  der  Seitenketten .311 

Bedeutung  der  Hydroxj-le 318 

Bedeutung  der  Carboxalkylgruppe 319 

Bedeutung  der  Substitution  von  Säureradikalen  im  Hydroxylwasserstoff    .    .321 

Cholin-Muscaringruppe 327 

Cocain  imd  die  Lokalanästhetica 333 

Die  Tropin verbindimgen 341 

Tropacocain 351 

Cocainersatzmittel 358 

Cyclische  Alkamine 358 

Fette  Alkamine 366 

Anästhetica  aus  verschiedenen  chemischen  Gruppen .377 

Die  Orthof ormgruppe :  Ester  aromatischer  Säuron 383 

Mydriatica  und  Myotica 391 

Morphin 39i' 

Apomorphin ^13 

Versuche  zur  Morphinsynthese 114 

Hydrastis      421 

Ergotin,  Adrenalin  und  die  aromatischen  Basen  aus  Eiweiß 440 

Nicotin      159 

Pilocarpin 401 

Strychnin      ■    ■  463 

Emetin      466 

TV.  Kapitel.    Schlafmittel  und  Inhalationsanästhetica 468 

Allgemeines      468 

I.  Gruppe.   Halogenlialtige  Schlafmittel 470 

II.  Gruppe.  Schlafmittel,  deren  Wirkimg  auf  der  Gegenwart  von  Alkyl  beruht  489 

UI.  Gruppe.  Schlafmittel,  deren  Wirkung  auf  der  Gegenwart  von  Caronyl  beruht  516 

Allgemeines  über  Schlafmittel 521 


Inhaltsverzeichnis.  VII 

Seite 
V.  Kapitel.    Antiseptica  und  Adstringentia 527 

Aromatische  Antiseptica 543 

Phenole 543 

Salicylsäure •''>53 

Saide 562 

Kreosot  und  Guajacol 575 

Guajacolpräparate,   in   denen   Hydroxylwasserstoff  durch  eine   Acylgruppe 

ersetzt  ist 577 

Kreosot-  und  Guajacolpräparate,  deren  Hydroxylwasserstoff  durch  Alkyl- 

radikale  substituiert  ist 584 

Weitere  wasserlösliche  Guajacolderivate 585 

Guajacolpräparate,  aus  denen  Guajacol  nicht  regeneriert  wird 586 

Zimtsäure 591 

Antiseptica  der  Chinolinreihe 592 

Jodoform  imd  seine  Ersatzmittel 593 

Jodverbindungen 606 

Chlor-  und  Bromderivate 614 

Sehwefelverbiudmigen 622 

Ichthyol  imd  ähnliclie  geschwefelte  Verbindungen 624 

Selen-  und  Tellurderivate 631 

Fluorverbindungen      635 

Siliciumverbindungen 630 

Calcium 636 

Die  organischen  Farbstoffe 637 

Formaldehyd 649 

Hexamethylentetramin 654 

Tannin,  Gallussäure  und  deren  Derivate       658 

Wismut 663 

Quecksilberverbindvmgeu 671 

Silber 691 

Eisen 695 

Arsenverbindimgen 698 

Arsen-Schwefelverbindungen 725 

Arsen-Schwermetallverbindungen 726 

Antimonverbindungen 728 

Vanadium 732 

Arsen-Antimon-  und  Arsen-Wismutverbindungen 732 

Gold,  Titan,  Kupfer 734 

Aluminium 737 

VI.  Kapitel.    Abfülirmittel 739 

VII.  Kapitel.    Antihelminthica 750 

VIII.  Kapitel.    Campher  und  Terpene 757 

Santal,  Copaiva  und  Perubalsara 765 

Isovaleriansäurepräparate 767 

IX.  Kapitel.    Glykoside 771 

X.  Kapitel.    Reduzierende  Hautmittel 776 

XI.  Kapitel.    Glycerophosphate 781 

XII.  Kapitel.    Diuretica 786 

XIII.  Kapitel.    Gichtmittel 796 

XIV.  Kapitel.    Wasserstoffsuperoxyd 814 

Nachträge 816 

Patentregister 823 

Autorenverzeiehnis 832 

Sachregister      842 

Veränderungen  der  Substanzen  im  Organismus 900 


Abkürzungen. 


AePP. 

Apot.  Ztg. 

Americ.  Ch.  Journ. 

Arch.  f.  kl.  Med. 

Ann.  di  chim.  e  farm. 

Arch.  d.  Pharm. 

BB. 

BZ. 

Bull.  gön.  de  th6r. 

Her.  d.  Morph.  Phys.  Ges. 

Cr. 

C.  r.  s.  b. 
Chem.  Ztg. 
Diss. 
DRP. 
DRP.-Anm. 

D.  A.  f.  klin.  Med. 
Gaz.  Chim. 

HB. 
HS. 
Journ.  of  Arneric.  Med. 

Ass. 
Liebigs  Ann. 
Mercks  Ber. 
M.  f.  Ch. 


N.  Y.  Med.  Joiu-n. 

Proc.   Chem.   Soc. 

Proc.  R.  Soc. 

Pharm.  Ztg. 

Reo.  des  trav. 

Rep.  der  Pharm. 

Rev.  möd.  Siiisse 

Sem.  mM. 

Suppl. 

Ther.  Mon. 

Virch.  Arch. 

Woch.  f.  Th.  und  Hyg. 

des  Auges 
Z.  f.  Biol. 
Z.  f.  Hvc. 
Z.  f.  kl.  Med. 
Zentr.  f.  Phys. 


Archiv  für  experimentelle  Pathologie  und  Pharmakologie. 
Apotheker- Zeitung. 
American  Chemical  Journal. 
Archiv  für  klinische  Medizin. 
Annali  di  chimica  e  di  farmacologia. 
Archiv  der  Pharmazie. 

Berichte  der  Deutschen  chemischen  Gesellschaft. 
Biochemische  Zeitschrift. 
Bulletin  generale  de  therapie. 

Berichte  der  Morphologisch-Physiologischen  Gesellschaft  Mün- 
chen. 
Comptes  rendus  de  l'Academie  des  Sciences,  Paris. 
Comptes  rendus  de  la  Societö  de  biologie,  Paris. 
Chemiker-Zeitung,  Cöthen. 
Dissertation. 

Deutsches  Reichs-Patent. 
Deutsche  Reichs-Patent- Anmeldiuig. 
Deutsches  Archiv  für  klinische  Medizin. 
Gazetta  chimica  italiana. 

Hofmeisters  Beiträge  zur  chemischen  Physiologie  und  Pathologie. 
Hoppe-Seylers  Zeitschrift  für  physiologische  Chemie. 

Journal  of  American  Medical  Association. 

Liebigs  Annalen  der  Chemie. 

E.  Mercks  Berichte. 

Wiener  Monatshefte  für  Chemie  (Sitzungsberichte  der  k.  Aka- 
demie zu  Wien,  mathematisch-naturwissenschaftlicheKlasse, 
blaues  Heft). 

New  York  Medical  Journal. 

Proceedings  of  chemical  Society,  London. 

Proceedings  of  Royal  Society,  London. 

Pharmazeutische  Zeitung. 

Becueil  des  travaux  chimiques  des  Pays  Bas. 

Repertorium  der  Pharmacie. 

Revue  mödicale  de  la  Suisse  Romande. 

Semaine  medicale,  Paris. 

Supplementband. 

Therapeutische  Monatshefte. 

Virchows  Archiv  für  pathologische  Anatomie. 

Wochenschrift  für  Therapie  und  Hygiene  des  Auges. 
Zeitschrift   für  Biologie. 
Zeitschrift  für  Hygiene. 
Zeitschrift  für  klinische  Medizin. 
Zentralblatt  für  Physiologie. 


Einleitung. 

Die  Pharmakologie  hat  in  der  zweiten  Hälfte  des  vorigen  Jahrhunderts 
eine  eigenartige  Vermehrung  des  Arzneischatzes  erfahren.  Die  früheren  Jahr- 
hunderte hatten  Heilmittel  verschiedenster  Art  auf  Grund  reiner  Empirie 
der  verschiedensten  Völker  gehabt,  Heilmittel  anorganischer  und  oi|;anischer 
Natur ;  in  den  letzten  Jahrhunderten  wurden  besonders  mit  steigender  Erkennt- 
nis der  anorganischen  Körper,  namentlich  im  iatrochemischen  Zeitalter,  viele 
anorganischen  Substanzen,  vor  allem  Metallsalze,  als  neuer  Zuwachs  für  die 
Therapie  geschaffen.  Es  entstand  aber  gleichsam  eine  neue  Arzneimittel- 
lehre in  dem  Momente,  als  man  nicht  nur  auf  Grund  von  Empirie  und  Aber- 
glauben mid  Überlieferung  die  Drogen  benützte,  sondern  durch  das  Bemühen 
der  Chemiker  die  Drogen  selbst  einer  Untersuchung  in  der  Richtmig  unter- 
warf, daß  man  ihre  wirksamen  Bestandteile  zu  isolieren  sich  bestrebte.  Mit 
der  Entdeckung  der  reinen  Pflanzenalkaloide  war  der  erste  große  Fortschritt 
gemacht,  welcher  zeigte,  daß  nicht  die  chemisch  aus  verschiedensten  Substanzen 
bestehende  Droge,  sondern  ein  oder  mehrere  chemische  Individuen  die  Träger 
der  einer  Droge  eigentümhchen  Wirkung  waren.  Diese  Erkemitnis  mußte  dazu 
führen,  mit  der  oft  auf  Aberglauben  beruhenden  Überhefermig  zu  brechen 
und  so  eine  große  Reihe  von  Drogen  aus  der  Benützung  auszuschalten.  Die 
Reindarstellung  chemischer  Individuen  bedeutete  aber  auch  einen  großen 
Fortschritt  in  dem  Siime,  als  man  nimmehr  die  eigentlich  wirksamen  Substan- 
zen selbst  genau  dosieren  komite,  was  ja  bei  dem  wechselnden  Gehalt  der  Dro- 
gen an  wirksamen  Bestandteilen  bis  zu  diesem  Zeitpunkte  eine  Sache  der  Un- 
möglichkeit war.  Die  physiologische  Untersuchimg  der  aktiven  Prinzipien 
selbst  gab  nun  Aufschluß  über  die  reine  Wirkung  des  Mittels.  Man  koimte  auf 
diese  Weise  auch  eine  Reihe  von  Nebenwirkungen  und  unangenehmen  Eigen- 
schaften, die  sich  auf  Geschmack  und  Geruch  bezogen,  ausschalten,  wenn  diese 
Nebenwirkungen  nicht  dem  wirksamen  Bestandteil,  sondern  anderen,  an  der 
Grundwirkung  der  Droge  nicht  beteiligten  Substanzen  zukamen.  Das  Stu- 
dium der  chemischen  Konstitutionen  der  als  wirksam  erkannten  organischen 
Verbindungen  mußte  dazu  führen.  Versuche  anzustellen,  auf  synthetischem 
Wege  dieselben  Körper  aufzubauen.  Dieser  einen  großen  Richtung  der  syn- 
thetischen Chemie  der  Arzneimittel  folgte  aber  bald  eine  theoretisch  ungleich 
wichtigere,  die  wohl  zum  großen  Teile  ihren  Ursprung  darin  gefunden  hat, 
daß  man  bei  dem  damaligen  und  bei  dem  gegenwärtigen  Stande  der  syntheti- 
schen Chemie  so  komplizierte  Körper,  wie  die  meisten  Pflanzenalkaloide  und 
andere  Bestandteile  der  wirksamen  Drogen  sind,  auf  synthetischem  Wege 
aufzubauen  nicht  vermochte.  Man  versuchte  nun  zu  erkennen,  auf  welchem 
Teile  des  Moleküles  die  Wirkungen  der  Substanzen  beruhen  und  von  diesem 
Gesichtspmikte  aus  analog  konstituierte  Körper  aufzubauen,  in  der  Voraus- 
sicht, daß  die  analoge  Konstitution  den  Körpern  eine  analoge  physiologische 
Wirkmig  im   Organismus  verleihen   müsse.    Solche   Bemühungen  haben  den 

■•   Ftänkel,  Arzneimittel-Synthese.    6.  Aufl.  1 


2  -        Einleitung. 

Gedanken  zur  natürlichen  Voraussetzung,  daß  die  physiologische  Wirkung  der 
Körper  außer  von  bestimmten  physikalischen  Verhältnissen  in  erster  Linie  von 
dem  chemischen  Aufbau  abhängt.  Hierbei  muß  man  auch  den  Umstand  be- 
rücksichtigen, daß  man  nicht  zu  einer  sklavischen  Nachahmung  der  Kor.stitu- 
tion  der  natürlichen  Arzneimittel  gezwungen  ist.  Sind  doch  die  in  der  Natur 
gefundenen  Substanzen  nicht  von  dem  teleologischen  Gesichtspunkte  auf- 
zufassen, als  ob  sie  in  der  Pflanze  zu  dem  Zwecke  entstünden,  damit  sie  der 
Mensch  als  Arzneimittel  erkenne  und  benütze,  sondern  unter  den  so  mannig- 
faltigen, in  der  Pflanzenwelt  vorkommenden  chemischen  Körpern  hat  die 
Jahrtausende  alte  Empirie  einige  wenige  zu  finden  vermocht,  welche  physio- 
logische Wirksamkeit  zeigten  und  unter  diesen  wenigen  einige  gefunden,  die 
als  Arzneimittel  verwertbar  sind.  Selbstredend  sind  nun  diese  in  der  Natur 
vorkommenden  Substanzen  in  der  Pflanze  und  beim  Tier  Produkte,  die  eine 
bestimmte  RoUe  in  der  Physiologie  und  Anatomie  dieser  Organismen  spielen. 

Wenn  wir  sie  aber  als  Arzneimittel  benützen,  so  tun  wir  es  in  dem  Be- 
wußtsein, daß  wir  bestimmte,  im  Molekül  dieser  Substanzen  vorkommende 
Gruppierungen  für  unsere  Zwecke  ausnützen,  und  daß  nicht  immer  das  gesamte 
Molekül  dieser  in  der  Natur  vorkommenden  chemischen  Individuen  an  der 
Wirkung  beteiligt  sein  muß,  weil  diese  Körper  nicht  nach  Gründen  der  Zweck- 
mäßigkeit als  Arzneimittel  von  der  Natur  aufgebaut  sind.  Bauen  wir  einen 
chemischen  Körper,  der  als  Arzneimittel  dienen  soll,  auf,  so  schaffen  wir  in 
demselben  nach  Möglichkeit  nur  wirksame  Gruppierungen,  oder  wir  lagern 
Gruppen  an,  um  die  zu  starke  Wirkung  der  Grundsubstanz  abzuschwächen. 
In  den  natürlich  vorkommenden  Arzneimitteln  hingegen,  welche  ja  nicht  nach 
dem  Plane  aufgebaut  sind,  als  solche  zu  dienen,  sondern  deren  durch  pflanzen- 
physiologische Ursachen  bestimmter  chemischer  Aufbau  zufällig  sich  auch 
in  der  Therapie  verwerten  läßt,  kann  wohl  das  ganze  Molekül  als  solches  an 
der  Wirkung  beteiligt  sein,  es  kann  aber,  und  das  wird  wohl  der  häufigere  Fall 
sein,  nur  von  einem  Teile  des  großen  Moleküls  der  pharmakologische  Effekt 
abhängen.  Anderseits  muß  die  vorhandene  wirksame  Gruppierung  m'cht 
die  bestmögliche  sein.  Wir  sind  also  daher  gar  nicht  darauf  angewiesen,  um 
jeden  Preis  auf  synthetischem  Wege  den  in  der  Natur  vorkommenden  Körper 
genau  aufzubauen,  sondern  es  genügt,  wenn  wir  Substanzen  erhalten,  die  in 
der  Wirkung  mit  den  natürlich  vorkommenden,  die  iins  als  Exemplum  tra- 
hens  dienen,  identisch  sind,  und  dies  kann  geschehen,  wenn  unsere  pharmako- 
logischen Studien  und  Spekulationen,  welche  sich  auf  die  physiologischen 
Effekte  der  Abbauprodukte  stützen,  uns  über  den  Bau  der  eigentlich  wirk- 
samen Gruppen  aufklären. 

Eine  große  Bereicherung  unserer  Erkenntnis  trat  mit  dem  ungeahnten 
Aufschwünge  der  synthetischen  organischen  Chemie  ein,  als  man  sich,  haupt- 
sächlich ausgehend  von  der  Erkenntnis  der  Wirkung  einfach  gebauter  Sub- 
stanzen, bemühte,  durch  physiologische  Untersuchung  ganzer  Körperklassen, 
die  auf  sjaithetischem  Wege  gewonnen  wurden,  in  diesen  Klassen  einzelne 
Individuen  zu  finden,  die  wegen  ihrer  Eigenschaften  als  Arzneimittel  ver- 
wertbar waren.  Je  mehr  nun  Kenntnisse  dieser  Art  sich  erweiterten,  je  eingehen- 
der unsere  Erfahrungen  über  die  Wirkung  einzelner  Gruppierungen  sich  ge- 
stalteten, desto  mehr  war  der  Weg  vorbereitet,  den  Chemiker  und  Pharmako- 
logen  der  neuesten  Zeit  mit  sichtlich  großem  Erfolge  betreten  haben,  der  Weg 
des  planmäßigen  Aufbauens  und  Findens  neuer  Körper  mit  pharmakologisch 
verwertbaren  Eigenschaften,  welche  als  Arzneimittel  therapeutische  Ver- 
wendung finden  sollten.    Es  zeigte  sich  nun  bald,  daß  hier  ein  bedeutender 


Einleitung.  g 

Unterschied  in  den  Resultaten  eintreten  mußte  zwischen  den  Forschungen, 
welche  die  erste  Hälfte  des  19.  Jahrhunderts  charakterisierten  und  die  sich 
darauf  bezogen,  aus  den  wirksamen  Drogen  den  wirksamen  Bestandteil,  das 
aktive  Prinzip,  zu  isolieren  und  der  neuen  Richtung,  welche  nicht  etwa  das  in 
der  Natur  Vorhandene  suchte  und  nachahmte,  sondern  Neues,  in  der  Natur 
nicht  Vorhandenes,  auf  Grund  von  Erfahrungen  und  Spekulationen  schuf. 
Diese  Richtung  mußte  nun  ganze  Körperklassen,  eine  Reihe  von  analog  gebau- 
ten Individuen  schaffen,  Körper,  die  in  ihrer  Grundwirkung  miteinander 
übereinstimmten  und  denen  durch  synthetische  Prozesse  eine  Reihe  von  Neben- 
wiikungen  benommen  wurden.  Das  Resultat  dieser  Richtung  war  eine  Unzahl 
von  physiologisch  wirksamen  Substanzen,  und  erst  die  therapeutische 
Erfahrung  konnte  aus  jeder  Klasse  wirksamer  Körper  dasjenige  Individuum 
heraussuchen,  welches  als  bester  Träger  der  charakteristischen  Wirkung  mit 
möglichst  wenig  schädhchen  Nebeneigenschaften,  als  eigentliches  Arznei- 
mittel Verwendung  finden  konnte.  War  man  bis  zu  diesem  Zeitpunkte 
darauf  angewiesen,  nur  mit  dem  von  der  Natur  Gebotenen  in  der  Arznei  therapie 
vorliebzunehmen,  so  zeigte  sich  nun  eine  fast  unendliche  Fülle  von  Möglich- 
keiten, über  die  Natur  hinausgehend  Neues  zu  schaffen. 

Wie  der  Künstler  als  sein  Ziel  nicht  etwa  die  sklavische  Nachahmung 
der  Natur,  welche  die  Kunst  zur  einfachen  Reproduktion  herabwürdigen 
würde,  ansieht,  sondern  seine  subjektive  Anschaumig  vom  Schönen  benützt, 
um  neues  Schöne,  welches  die  Natur  in  dieser  Form  nicht  gerade  bietet,  aus  sich 
heraus  zu  schaffen,  wohl  unter  der  Benützung  des  Natürlichen,  aber  in  einer 
neuen,  dem  Künstler  eigentümlichen  Art  der  Darstellung,  so  muß  auch  der 
synthetische  Chemiker  neue  Körperklassen  in  der  Weise  schaffen,  daß  er,  an- 
geregt durch  die  Wirkimgen  in  der  Natur  vorkommender  Körper  und  geleitet 
von  seiner  chemischen  und  pharmakodynami sehen  Erkenntnis  der  wirksamen 
Gruppierungen  in  solchen  Substanzen,  neue  Körperklassen  darstellt,  zum  Teil 
wohl  auf  Spekulation  basierend,  gleich  wie  der  Künstler  auf  der  Betrachtung 
des  ihm  subjektiv  schön  Erscheinenden. 

Doch  war  hier  für  den  Chemiker,  welcher  physiologisch  wirksame  Körper 
aufgebaut  hatte,  auf  Grundlage  von  wirklicher  Erkenntnis  oder  von  Speku- 
lation, ein  natürhches  Kriterium  in  der  therapeutischen  Erfahrung  am  Kran- 
kenbette gegeben,  eine  Erfahrung,  die  von  Tausenden  Ärzten  in  den  verschie- 
densten Ländern  und  unter  den  verschiedensten  Bedingungen  gesammelt, 
nur  dem  wirkb'ch  Guten  tmd  Brauchbaren  zum  endlichen  Siege  verhelfen  konnte. 

Wurde  nun  mit  steigender  Erkemitnis  eine  neue  wirksame  Körperklasse 
mit  wertvolleren  Eigenschaften  in  derselben  therapeutischen  Richtung  er- 
schlossen, als  es  die  bisher  verwendete  Substanz  war,  so  mußte  der  anfänglich 
gut  verwertbare  Körper  dem  besseren  gegenüber  im  Wettkampfe  unterliegen. 
Dieses  Ringen  und  Schaffen  förderte  diese  neue  Richtung  in  so  überraschender 
Weise,  daß  die  synthetisch  gewomienen,  physiologisch  wirksamen  Körper  mit 
therapeutisch  verwertbaren  Eigenschaften  schon  nach  Tausenden  zählen.  Aber 
wir  stecken  noch  immer  in  den  Kinderschuhen  der  Arzneimittelsynthese.  Wir 
suchen  in  der  Natur  vorhandene  Arzneikörper  synthetisch  darzustellen  oder 
ihnen  verwandte  Substanzen  mit  ähnlichen  oder  gleichen  Wirkungen.  Wir 
finden  beim  planmäßigen  Studium  neuer  chemischer  Körperklassen,  die  wir 
auf  bekannte  Wirkungen  prüfen,  neue  Individuen  mit  solchen  Wirkungen; 
aber  die  Therapie  mit  ihrer  ungeheiu-en  Mannigfaltigkeit  stellt  immer  neue 
Anforderungen  nach  neuen  Wirkungen  und  wiederholt  stetig  den  Wunsch 
nach   Befriedigung  ihres   Bedürfnisses  an   Substanzen,   denen  therapeutische 


4  Einleitung. 

Wirkungen  eigen  sind,  die  kein  von  der  Natur  uns  gebotenes  Mittel  besitzt. 
Von  der  synthetischen  Chemie  erhofft  man  nun,  daß  sie  von  dem  pharmako- 
logischen Studium  der  so  zahlreichen  dargestellten  Körperklassen  und  In- 
dividuen miterstützt  und  angeregt,  Substanzen  darsteUt  und  findet,  welchen 
neue,  von  der  Natur  nicht  gebotene  therapeutische  Eigenschaften  innewohnen. 

Das  planmäßige  Studium  der  chemischen  Vorgänge  im  Organismus,  ins- 
besondere das  Studium  der  chemischen  Reaktionen,  mit  welchen  sich  der 
tierische  Körper  vor  der  Einwirkung  bestimmter  Gifte,  sei  es  solcher,  die  nor- 
malerweise etwa  durch  die  Fäulnis  im  Darme  entstehen  oder  von  Giften,  die 
ihm  künstlich  zugeführt  werden,  der  Hauptsache  nach  aber  das  chemische 
Studium  und  die  Isolierung  der  Substanzen,  durch  welche  sich  der  Organismus 
vor  der  Einwirkung  der  Mikroorganismen  und  der  Produkte  ihrer  Lebens- 
tätigkeit schützt,  müssen  uns  die  Wege  zeigen,  wie  wir  durch  Zufuhr  bestimm- 
ter chemischer  Verbindungen  diesen  Selbstschutz  des  Organismus  miterstützen 
oder  hervorrufen  und  steigern  können.  Anderseits  können  uns  Spekulationen 
über  diese  Vergiftungsvorgänge  unter  normalen  und  pathologischen  Bedingun- 
gen, die  sich  ja  bei  verschiedenen  Individuen  luid  bei  verschiedenen  Tierklassen 
so  eigentümhch  different  abspielen,  zu  der  Erkenntnis  führen,  worauf  das  auf- 
fällige refraktäre  Verhalten  bestimmter  Tierklassen  gegen  bestimmte  Gifte 
und  gegen  bestimmte  Infektionen  beruht.  Wenn  wir  sehen,  daß  einzelne 
Tiere  Infektionen,  die  dem  Menschen  verderbhch  sind,  überhaupt  nicht  unter- 
hegen, wenn  wir  weiter  sehen,  wie  einzelne,  für  den  Menschen  äußerst  giftige 
Substanzen  bestimmte  Tierklassen  gar  nicht  tangieren,  so  müssen  wir  durch 
Spekulation  über  die  Wechselwirkung  zwischen  wirkender  Substanz  und 
Organismus,  dahin  geführt  werden,  anzunehmen,  daß  entweder  diese  giftige 
Substanz  so  rasch  in  dem  betreffenden  Organismus  zu  Zerfall  geht,  neutrah- 
siert  oder  abgebaut  wird,  daß  sie  wegen  ihrer  mangelhaften  Resistenz  der 
Einwirkung  dieses  speziellen  Organismus  gegenüber  eine  physiologische  Wir- 
kung auf  denselben  auszuüben  nicht  in  der  Lage  ist  oder  daß  die  Substanz 
in  einem  Organismus,  den  sie  nicht  zu  alterieren  vermag,  aus  dem  Grunde 
sich  so  refraktär  verhält,  weil  sie  für  diesen  Organismus  chemisch  so  resistent 
gebaut  ist,  daß  sie  mit  seinen  GSeweben  in  Wechselwirkung  zu  treten  nicht 
vermag,  was  wohl  auch  an  der  stereochemischen  Konfiguration  hegen  kann. 
Es  kami  auch  der  Fall  vorUegen,  daß  die  betreffenden  Erfolgszellen  diese  Sub- 
stanz physikalisch  nicht  aufnehmen. 

So  ist  Atropin,  welches  für  den  Menschen  ein  sehr  lieftiges  Gift  ist,  für 
Kaninchen  von  sehr  geringem  giftigem  Effekte.  Ja  es  ist  bekannt,  daß  sich 
Kaninchen  ohne  Schaden  von  Blättern  der  Belladomiapflanze  ernähren  können, 
■and  Dragendorff  1)  komite  im  Muskelfleische  von  Kaninchen,  die  mit  Atro- 
pin gefüttert  waren,  das  imveränderte  Atropin  quantitativ  bestimmen.  Ka- 
ninchen scheiden  15 — 20%  des  injizierten  Atropins  durch  den  Harn  wieder 
aus.  Aber  man  kami  den  Organismus  durch  Angewöhnung  dahin  bringen, 
daß  selbst  große  Dosen  in  24  Stmiden  aus  den  Organen  verschwinden.  Die 
Leber  und  das  Blut  haben  dann  eine  erhöhte  Zerstörungsfähigkeit  für  Atropin, 
und  die  Niere  scheidet  den  nicht  zerstörten  Teil  schneller  aus.  Die  angeborene 
Widerstandsfähigkeit  des  Kaninchens  beruht  in  erster  Linie  auf  der  Zerstö- 
rimgsfähigkeit  von  Blut  und  Leber  für  Atropin,  die  Empfindlichkeit  der  Katze 
auf  dem  Fehlen  dieser  Vorgänge  2).    Wenn  wir  mm  sehen,  daß  unser  Organis- 

')  Koppe,  Dissert.  Dorpat  (186G).  —  Dragendorff,  Pharm.  Zeitschr.  f.  Rußland 
5,  92.  —  A.  Heffter  konnte  hingegen  im  Kaninchenrauskel  kein  Atropin  finden.  B.  Z. 
«0,  36  (1912).  2)  jyi  cioetta,  AePP.  64,  427  (1911). 


Einleitung.  5 

mus  bei  der  normalen  Entgiftung  giftiger,  ihm  kontinuierlich  zugeführter 
Substanzen,  wie  der  Phenole,  die  bei  der  Fäulnis  im  Darme  entstehen,  in  der 
Weise  vorgeht,  daß  er  diese  Substanzen  in  saure  gepaarte  Verbindimgen  ver- 
wandelt, wie  die  Ätherschwefelsäuren  und  die  gepaarten  Glykuronsäuren,  die 
sich  im  Stoffwechsel  so  ungeheuer  resistent  verhalten,  daß  sie  weiter  keine 
physiologischen  Wirkimgen  besitzen  und  imverändert  ausgeschieden  werden, 
wenn  wir  femer  sehen,  daß  der  Organismus  Blausäurederivate  von  großer 
Giftigkeit  in  resistente,  ungiftige  Rhodanderivate  durch  Synthese  mit  einer 
Sulfhydrylgruppe  überführt,  so  muß  uns  eine  analoge  Spekulation  dahin  leiten, 
imseren  Organismus  gegen  die  Gifte  anderer  Art  in  der  Weise  zu  schützen, 
daß  wir  ihm  die  Fähigkeit  verleihen,  solche  Gifte  in  ihrer  Resistenz  dem  Or- 
ganismus gegenüber  zu  steigern  und  sie  auf  diese  Weise  für  den  Organismus 
wirkujigslos  zu  machen.  Die  andere  Möghchkeit  hingegen,  die  chemische 
Wechselwirkung  der  vergiftenden  Substanz  mit  dem  betroffenen  Organismus 
zu  beschleunigen  imd  durch  raschen  Abbau  des  Giftes  innerhalb  des  tierischen 
Körpers  dasselbe  imwirksam  zu  machen,  bietet  bei  dem  meist  an  imd  für  sich 
schon  resistenten  Baue  der  giftigen  Substanzen  eine  geringe  Wahrschein- 
lichkeit nach  dieser  Richtimg  hin.  Die  physiologische  Tätigkeit  des  Organis- 
mus durch  Zufuhr  von  wirksamen  Substanzen  zu  heben,  hegt  aber  immerhin 
nahe,  wenn  man  bedenkt,  daß  der  Organismus  auch  ohne  Unterstützimg  diesen 
Weg  einschlagen  kami. 

Es  bietet  sich  tatsächhch  eine  solche  Möglichkeit,  daß  der  Organismus 
sich  einer  sehr  giftigen  Substanz  in  der  Weise  entledigt,  daß  er  sie  gleichsam 
wie  ein  Nahrungsmittel  zum  Zerfall  und  zur  Verbrennmig  bringt.  E.  S.  Faust*) 
hat  nachweisen  können,  daß  die  Angewöhnvmg  an  Morphin  nur  auf  dem  Um- 
stände beruht,  daß  dieses  so  wirksame  Alkaloid  innerhalb  des  tierischen  Kör- 
pers zum  größten  Teile  eine  Zersetzxmg  wie  die  Nahrungsstoffe  erfährt,  eine 
Zersetzung,  die  nach  der  Ansicht  dieses  Forschers  zimächst  durch  eine  fermen- 
tative  Spaltung  und  weitere  Verwandlimg  der  Spaltungsprodukte  der  Ferment- 
einwirkvmg  durch  Oxydation  und  Synthese  in  die  Endprodukte  des  Stoffwechsels 
zu  erklären  ist.  Der  Organismus  bringt  bei  der  Angewöhnimg  keine  neuen 
Faktoren  in  Tätigkeit,  die  Morphin  zu  zersetzen  in  der  Lage  sind,  sondern  zer- 
stört es  wie  ein  Nahrimgsmittel,  während  dieses  giftige  Alkaloid  sonst  nur 
seine  typische  Wirkung  auslöst  imd  hierbei  wohl  nicht  völlig  zu  Zerfall  geht. 

Eine  andere  Möglichkeit  ist  die,  durch  Änderung  am  Molekül  die  Lös- 
lichkeitsverhältnisse  der  chemischen  Verbindungen  in  den  zirkuherenden  Medien 
und  ZeUteUen  in  der  Weise  zu  beeinflussen,  daß  die  Substanz  nicht  mehr  in 
die  betreffenden  Zellen  einzudringen  vermag,  sondern  abgelenkt  wird.  Ander- 
seits kann  man  die  synthetischen  Substanzen  so  konstruieren,  daß  sie  gerade 
in  diejenigen  Zellen  eindringen,  welche  der  Wirkung  imterHegen  sollen.  Paul 
Ehrlich  nennt  dieses  das  ,, chemische  Zielen". 

Das  Bestreben  der  modernen  chemotherapeutischen  Richtung  geht  nun 
dahin,  solche  chemische  Verbindungen  aufzubauen,  welche  Krankheitserreger 
und  Krebszellen  spezifisch  treffen,  sie  im  lebenden  Organismus  schwer  schä- 
digen oder  abtöten,  ohne  daß  die  Zellen  des  Wirtsorganismus  dabei  wesent- 
Uch  geschädigt  werden. 

Die  meisten  Bestrebungen  der  Pharmakodynamiker  waren  aber  bei  der 
großen  Schwierigkeit,  der  Krankheitsursache  selbst  beizukommen,  vielmehr 
darauf  gerichtet,  die  von  der  Krankheit  erzeugten,  zur  Erscheinimg  kommenden 
Symptome  zu  bekämpfen.    VomehmHch  konnte  man  die  subjektiv  empfim- 

1)  AePP.   44,  217  (1900). 


6  Einleitung. 

denen  Wirkungen  des  Ka-ankheitsprozesses  unterdrücken,  die  schlechter  arbei- 
tenden Organe  in  ihrer  Tätigkeit  durch  spezifisch  auf  diese  Gewebe  wirkende 
Mittel  steigern,  die  gereizten  aber  an  ihrer  krankhaften  Tätigkeit  entweder 
durch  Einwirkung  auf  die  entsprechenden  Nervenzentren  oder  die  betreffenden 
Erfolgsorgane  verhindern.  Die  Unterdrückung  des  Schmerzes  war  von  jeher  ein 
Hauptziel  und  auch  eine  Hauptaufgabe  der  Therapeuten. 

Waren  die  eben  besprochenen  Bahnen  nur  schwierig  zu  betreten  und  boten 
sie  dem  Forscher  und  Darsteller  auf  diesem  Glebiete  nur  wenige  Möglichkeiten 
des  Erfolges,  so  konnte  man  doch,  wenn  man  nach  langen  Bemühungen  oder 
durch  Zufall  einen  neuen  Stützpunkt  für  den  Fortschritt  in  Form  eines  neuen 
wirksamen  Grundkörpers  gewonnen  hatte,  von  diesem  aus  durch  chemische 
Abschwächungen  und  Verstärkungen  der  Grund-  und  Nebenwirkungen  eine 
theoretisch  unendlich  große  Möglichkeit  von  Variationen  schaffen,  von  Varia- 
tionen, die  aus  dem  Grunde  mit  wenigen  Ausnahmen  ähnliche  Wirkungen  zeig- 
ten, weil  der  wirksame  Grundkörper  das  Stetige  im  Wechsel,  die  alterierende 
Gruppe  das  Variable  war. 

Handelt  es  sich  für  den  Eingeweihten  nur  darum,  eine  Reihe  von  Sub- 
stanzen aufzubauen,  die  alle  gleichmäßig  nach  einer  Richtung  hin  wirksam 
waren,  und  aus  der  ganzen  Gruppe  bei  verschiedenen  Variationen  den  wirk- 
samsten Körper,  welcher  möglichst  frei  von  allen  schädhchen  Nebenwirkungen 
war,  also  den  therapeutisch  brauchbarsten  herauszusuchen  vmd  diesen 
zur  Anwendung  als  Arzneimittel  zu  empfehlen,  so  bot  sich  anderseits  durch 
dieselbe  physiologische  Erkemitnis,  durch  die  verschiedenartige  Variation 
der  abschwächenden  Gruppen,  ohne  sonst  den  Grundkörper  und  dessen  Wir- 
kungen irgendwie  zu  tangieren,  die  Mögüchkeit,  gleichwertige  Konkurrenz- 
präparate in  beliebiger  Anzahl  zu  schaffen.  So  wurde  der  Schein  erweckt,  daß 
die  moderne  synthetische  Chemie,  welche  sich  mit  Arzneimitteldarstellung 
beschäftigt,  eine  so  ungeheure  Anzahl  von  neuen  Arzneimittehi  geschaffen 
hat,  während  es  doch  klar  liegt,  wemi  man  die  ganze  Entwicklung  dieser  Rich- 
tung in  der  zweiten  Hälfte  des  19.  und  im  Anfang  imseres  Jahrhunderts  ver- 
folgt, daß  nur  wenige  wirksame  Grundsubstanzen  tatsächhch  gefunden  wur- 
den und  daher  nur  wenige  neue  Arzneimittel  in  Wirklichkeit  als  Gewinst 
für  die  Therapie  resultieren,  daß  aber  eine  Reihe  von  Variationen  gleichwertiger 
oder  minderwertiger  Art,  welche  von  diesen  Grundsubstanzen  ausgingen,  als 
Konkurrenzpräparate  auf  den  Markt  kamen,  als  Präparate,  die  sich  nur  in 
ihren  unwesentlichen  Bestandteilen  und  Gruppierungen  voneinander  unter- 
schieden. Nicht  neue  Wirkungen  konnten  diese  Variationen  bieten,  aber 
man  mußte  ilmen  den  Anschein  neuer  Wirkungen  geben,  um  sie  überhaupt 
marktfähig  zu  machen.  Doch  hat  die  Erfahrung  der  letzten  Jahre  gezeigt, 
daß  im  Wettkampfe  um  die  Eroberung  der  therapeutischen  Anwendung  dieser 
Substanzen  seitens  der  Ärzte  aus  jeder  Gruppe  von  Körpern  mit  identischem 
Bau  und  identischen  Wirkungen  nur  ein,  höchstens  zwei  Repräsentanten  sich 
behaupten  können  und  alle  Bemühungen  der  Erfinder  und  Fabrikanten,  solche 
gleichwertige  Variationen  durchzudrücken,  trotz  anfänglicher  Erfolge  dennoch 
immer  im  Wettbewerbe  scheitern.  Diese  gesunde  Wirkung  des  Wettbewerbes 
verschont  uns  vor  einer  noch  größeren  Überflutung  des  Arzneischatzes  mit 
gleichwertigen  und  gleichartig  wirkenden  Substanzen.  Aber  trotz  dieser  Lehre, 
die  sich  aus  der  Betrachtung  der  Vorgänge  dieser  Art  bei  der  Einführung  neuer 
Arzne'mittel  ergeben  muß,  fehlt  es  nicht  an  fortwährenden  Versuchen  der 
Erfinder  und  Fabrikanten,  solche  gleichwertige  Präparate  durch  Variation 
einer  an  der  Wirkung  nicht  beteihgten  Gruppe  darzusteUen  und  in  den  Arznei- 


Einleitung.  7 

schätz  einzuführen.  Es  mag  dies  wohl  zum  großen  Teil  damit  zusammenhängen, 
daß  sowohl  unter  den  Ärzten,  als  auch  unter  den  Chemikern  noch  eine  große 
Unklarheit  darüber  herrscht,  worauf  eigentlich  die  Wirksamkeit  bestimmter 
Körperklassen  beruht  und  daß  sie  nur  nach  Analogien,  die  aus  anderen  Körper- 
klassen herübergenommen  sind,  neue  Substanzen  schaffen  und  schließlich  sehr 
erfreut  sind,  wenn  sie  einen  physiologisch  wirksamen  Körper,  der  am  Kranken- 
bette therapeutische  Wirkungen  äußert,  erhalten  und  dabei  übersehen,  daß  sie 
nur  das  Unwesentliche  in  der  Konstitution  des  Körpers  variiert  haben,  das 
Wesentüche  aber  unverändert  bheb. 

Eine  zweite  Richtung  der  synthetischen  Arzneimittelchemie  war  noch 
rmgleich  einfacher  in  bezug  auf  das  gestellte  Problem,  sowie  auch  auf  die  Va- 
riationsmöglichkeiten der  Lösungen  dieses  Problems.  Eine  Reihe  von  in  der 
Natur  vorkommenden  xmd  als  Arzneimittel  verwendeten  Körpern,  sowie 
auch  neue,  synthetisch  dargestellte  Substanzen  zeigten  bei  ihrer  Anwendung 
in  der  Therapie  gewisse  unangenehme  Nebenwirkungen,  die  mit  der  Haupt- 
wirkung der  Substanz  nicht  immer  im  genetischen  Zusammenhang  standen. 
Diese  Nebenwirkungen  äußern  sich  darin,  daß  die  Arzneikörper  zu  rasch  oder 
zu  langsam  die  ihnen  eigentümliche  Wirkung  auslösen,  daß  sie  ätzend  wirken 
oder  bitteren  Gteschmack  haben.  Bei  einer  Reihe  anderer  Mittel  fällt  wieder 
der  Umstand  in  die  Wagschale,  daß  sie  ihre  Wirkung  schon  an  Orten  auslösen, 
an  welchen  diese  Wirkung  nicht  benötigt  wird,  wie  z.  B.  die  Darmantiseptica 
und  darmadstringierenden  Mittel,  deren  Wirkungen  unnötigerweise  schon 
im  Magen  beginnen.  Bei  vielen  Arzneimitteln  zeigt  sich  wiederum  der  Miß- 
stand, daß  sie  wegen  ihrer  Unlöslichkeit  nur  schwer  zur  Resorption  gelangen; 
hier  ist  das  Problem,  diese  Substanzen  ohne  Veränderung  ihrer  physiologischen 
Wirksamkeit  auf  chemischem  Wege  in  wasserlöshche  zu  verwandeln.  Auch 
das  umgekehrte  Problem,  leicht  lösliche  Substanzen  in  schwerlösliche  oder 
milöshche  zu  verwandeln,  um  sie  bestimmten  Zwecken  dienstbar  zu  machen, 
wurde  häufig  aufgestellt.  Während  in  der  Therapie  der  früheren  Zeit  sich 
häufig  die  Notwendigkeit  herausstellte,  um  gleichzeitig  verschiedene  Wir- 
kungen zu  erzielen,  Gremenge  verschiedener,  verschieden  oder  ähnlich  wir- 
kender Substanzen  zu  verabreichen,  war  auf  synthetischem  Wege  die  Mög- 
lichkeit geboten,  chemisch  solche  Substanzen  zu  kombinieren.  Es  ist  nun 
die  Frage  naheUegend,  ob  Synthesen  dieser  Art,  bei  denen  zwei  oder  mehrere 
wirksame  Körper  ohne  Rücksicht  auf  die  Wirkungsstärke  der  einzelnen  Kom- 
ponenten chemisch  verbunden  werden,  Vorteile  bieten  vor  einem  einfachen 
Mengen  der  wirksamen  Substanzen,  ob  nicht  der  ganze  synthetisch-chemische 
Prozeß  überflüssig  ist.  Diese  Frage  läßt  sich  nicht  strikte  beantworten.  Durch 
die  Verbindung  zweier  wirksamer  Substanzen  können  nämlich  unter  Umstän- 
den dem  neu  entstehenden  Körper  neue,  den  beiden  Grundsubstanzen  nicht 
zukommende  Wirkungen  verliehen  werden,  doch  erhält  man  in  der  Mehrzahl 
der  Fälle  meist  Wirkungen,  die  der  Wirkung  eines  Gemenges  der  beiden  Sub- 
stanzen entsprechen,  manchmal  auch  ganz  wirkungslose  Körper.  Es  ist  nun 
ersichtlich  und  klar,  daß  all  diese  Bemühungen  der  Synthetiker,  auf  dem  be- 
zeichneten Wege  Derivate  der  bekannten  Arzneikörper  zu  erhalten,  zur  Dar- 
stellung von  Substanzen  führen,  welche  keineswegs  als  neue  Arzneimittel  an- 
zusehen sind,  wie  es  Ärzte  und  Chemiker  häufig  tun,  sondern  als  Körper,  welche 
uns  als  synthetisch-chemischer  Ersatz  der  gegenwärtig  unmodernen  und  für 
manche  Ärzte  antiquierten  pharmazeutischen  Zubereitung  komplizierter  Art 
dienen.  Es  bieten  sich  nun  eine  Reihe  von  Möghchkeiten,  auf  synthetischem 
Wege  bestimmte  Eigenschaften  der  Arzneikörper  zu  korrigieren.   Die  verschie- 


8  Einleitung. 

den  artige  Lösung  dieses  einen  bestimmten  Problems  führt  aber  nicht  zu  neuen 
Arzneikörpem,  sie  hat  nur  die  Darstellung  verschiedener  chemischer  Sub- 
stanzen zur  Folge,  welche  in  der  Grundwirkung  mehr  oder  minder  identisch 
xmd  in  denen  der  wirksame  Kern  erhalten  sein  muß.  Es  gibt  num  eine  An- 
zahl von  Möglichkeiten,  die  Lösxmg  solcher  Probleme  zu  variieren,  von  Mög- 
lichkeiten, die  in  ihrer  Wirkung  häuüg  zu  ganz  identischen  Resultaten  fuhren. 
Diese  Variationsmöglichkeit  bereichert  oft  in  einer  ganz;  unnötigen  Weise  die 
Auswahl  der  vorhandenen  Arzneikörper,  ohne  daß  diese  Varianten  in  ihrer 
Wirkiuig  oder  in  ihren  sonstigen  Eigenschaften  differieren.  Andererseits  stellt 
sich  häufig  bei  Chemikern,  welche  die  theoretischen  Grundlagen  der  Wirkimgen 
chemischer  Substanzen  im  Organismus  nicht  kennen,  der  Fehler  ein,  daß  sie  die 
gestellten  Probleme,  wirksame  Arzneikörper  etwa  geschmacklos  oder  wasserlös- 
lich zu  machen,  in  einer  solchen  Weise  zu  lösen  versuchen,  daß  sie  durch  die  ge- 
setzten chemischen  Verändermigen  an  den  wirkenden  Grundsubstanzen  die  Wirk- 
samkeit derselben  überhaupt  vernichten.  Aus  diesem  Grmide  kamen  häufig  che- 
mische Substanzen  zur  therapeutischen  Verwendung,  die  dm-ch  Variationen  an 
einem  bekannten  wirksamen  Grundkörper  hergestellt  waren,  denen  aber  jede  Wir- 
kimg mangelte  oder  deren  Wirkung  umiötigerweise  wesentlich  abgeschwächt  war. 

Es  erschien  dem  Verfasser  als  eine  dankbare  Aufgabe,  den  gegenwärtigen 
Stand  unserer  Keimtnisse  imd  Erfahnmgen  über  die  Beziehung  zwischen 
Aufbau  und  Wirkung  der  chemischen  Verbindungen  zu  untersuchen  imd  jene 
allgemeinen  Regeln,  welche  sich  aus  diesen  Kenntnissen  ableiten  lassen,  fest- 
zustellen. Es  ergab  sich  nun,  daß  es  von  großem  Literesse  für  die  Erkenntnis 
dieser  Verhältnisse  sei,  wemi  man  in  das  Bereich  der  Untersuchungen  auch 
das  Verhalten  der  chemischen  Substanzen  und  insbesondere  der  Arzneimittel 
im  Organismus  einbezieht,  um  so  mehr,  als  der  Verfasser  sich  zu  der  Anschau- 
img berechtigt  fühlte,  daß  das  Erkennen  der  chemischen  Prozesse  bei  der 
Vergiftung  mid  bei  der  Entgiftung  im  Organismus,  sowie  das  Erkennen,  welche 
Körper  im  Organismus  völlig  abgebaut  werden,  welche  nur  partielle  Wand- 
lungen erleiden  und  welche  schließlich  den  Organismus  ganz  unverändert 
passieren,  ims  die  wertvollsten  Aufschlüsse  theoretischer  Natur  hefert,  sowie 
auch  eine  Reihe  von  Fingerzeigen  gibt,  welche  sich  für  die  Synthese  neuer 
wirksamer  Körper  verwerten  lassen.  Von  der  so  gewonnenen  Grmidlage  wurde 
der  Versuch  unternommen,  jene  Bahnen,  welche  die  synthetischen  Chemiker 
bei  der  Darstellung  neuer  Arzneimittel  imd  der  Derivate  von  wirksamen  Kör- 
pern eingeschlagen  haben,  aufzusuchen  und  kritisch  zu  beleuchten. 

Nur  wenige  Ideen  waren  es,  aus  denen  die  große  Anzahl,  die  Tausende 
von  neuen  Mitteln  entsprungen  sind,  und  nur  die  Variationsmöglichkeit  ver- 
schiedenster Art  war  die  Quelle  dieser  überaus  großen  Menge  neuer  Körper, 
die  leicht  noch  auf  das  Mehrfache  gesteigert  werden  könnte.  Aber  auch  manche 
überaus  wertvolle  Errungenschaft  verdankt  die  Therapie  der  synthetisch-che- 
mischen Richtung  in  der  Pharmakologie,  und  außer  diesen  Emmgenschaften 
von  praktischer  Bedeutung  hat  die  pharmakologische  Wissenschaft  auch  viele 
theoretische  Kenntnisse  durch  die  Darstellung  und  Prüfung  der  vielen  neuen 
Arzneimittel  gewonnen. 

Die  Hochflut  der  neuen  Substanzen,  welche  Erfinder  und  Fabrikanten 
praktisch  zu  verwerten  suchten,  mußte  es  dahin  bringen,  daß  die  Frage  auf- 
geworfen wurde,  wie  man  den  Einbruch  dieser  neuen  Mittel  in  die  Therapie 
vor  einer  eingehenden  Prüfung  verhüten  könnte.  Es  wurde  mehrfach  der 
Vorschlag  gemacht,  staatliche  Institute  zu  errichten,  deren  Aufgabe  darin 
bestehen  soU,  die  neuen  Arzneimittel  zu  prüfen  imd  zu  begutachten,  bevor  man 


Einleitung.  9 

deren  Einführung  in  die  Therapie  zuläßt.  So  wertvoll  eine  solche  Prüfung 
auch  sein  mag  und  so  sehr  vielleicht  diu-ch  eine  solche  Vorprüfung  die  An- 
wendimg von  durchaus  schädlichen  Substanzen  seitens  praktischer  Ärzte  ver- 
hindert werden  möchte,  so  kann  sich  leicht  ein  anderer  Nachteil  in  der  Richtung 
einstellen,  daß  ein  solches  staathches  Institut  die  ungeheuer  große  Möghch- 
keit  von  Variationen  an  bekannten,  wirksamen  Substanzen  als  neue,  gut 
wirksame  Körper  anerkennen  und  für  die  Praxis  zulassen  müßte.  Gterade 
diese  Variationen  machen  die  große  Anzahl  neuer  Arzneimittel  aus,  während 
das  Auffinden  neuer  wirksamer  Körperklassen  und  Grundkörper  ja  doch  weit- 
aus seltener  ist.  Wir  müssen  vielmehr  hoffen,  daß  den  unnützen  Variationen 
bekamiter  wirksamer  Grundverbindungen  seitens  der  Chemiker  ein  Damm 
gesetzt  wird  durch  Erweiterung  der  pharmakologischen  Kenntnisse  der  Arzte, 
und  daß  die  berufenen  Lehrkräfte  auf  die  Ärzte  aufklärend  wirken,  indem  sie 
dieselben  mit  den  Richtungen,  mit  den  Zielen  und  mit  den  Methoden  der  Chemi- 
ker vertraut  machen  und  sie  strenge  unterscheiden  lehren  zwischen  dem  Auf- 
treten neuer  wirksamer  Grundverbindmigen  und  den  Variationen  verschie- 
denster Art  an  alten  oder  neuen  wirksamen  Substanzen. 

Gegenwärtig  besteht  leider  eine  Schutzwehr  gegen  die  Überflutung  der 
Therapie  durch  überflüssige  neue  Mittel  nur  in  der  Resistenz  imd  dem  Konser- 
vativismus des  ärztlichen  Publikums,  ein  konservativer  Sinn,  welcher  ebenso 
dem  Neuen  und  Guten,  wie  dem  Neuen  und  Überflüssigen  entgegengesetzt  wird. 

Durch  die  kritische  Sichtung  der  Bestrebungen  der  Chemiker  und  die 
Beleuchtung  der  sie  treibenden  pharmakologischen  Ideen  hofft  der  Verfasser 
nach  beiden  Richtimgen  zu  wirken.  Der  Chemiker  soll  durch  die  Erkenntnis 
des  schon  tatsächlich  Geleisteten  davon  abgehalten  werden,  für  die  Therapie 
überflüssige  Stoffe  darzustellen,  imd  durch  das  Erkennen  der  pharmakologischen 
Gnmdwirkungen  soO  er  in  die  Lage  versetzt  werden,  auf  neuen  Wegen  vor- 
zuschreiten. Auch  die  Darstellung  des  Scheiterns  so  zahlreicher  pharmakolo- 
gischer Ideen  wird  sicherhch  lehrreich  wirken  und  den  Synthetiker  von  dem 
Betreten  einer  aussichtslosen  oder  falschen  Bahn  zurückhalten. 

Auf  die  medizinischen  Kreise  hofft  der  Verfasser  in  der  Weise  aiifklärend 
zu  wirken,  daß  er  sie  zum  Erkennen  imd  gruppenweisen  Betrachten  der 
neuen  Arzneimittel  nach  chemischen  und  pharmakodynamischen  Prinzipien 
aiuregt  imd  zeigt,  aus  welchen  Richtungen  und  auf  welche  Weise  eine  Überflutung 
mit  neuen  Arzneimitteln  droht,  welche  Richtungen  Vorteile  zu  bringen  ver- 
sprechen und  welche  schließlich  ganz  unwirksame  Körper  fördern  müssen. 

Welche  Erfolge  diese  neue  Betrachtungsweise  der  Arzneimittel  und  ihrer 
Wirkung  zeitigen  und  welche  Klärung  durch  die  Bestrebungen  des  Verfassers 
eintreten  wird,  soll  die  Zukunft  entscheiden. 

Für  Ärzte  und  insbesondere  für  Chemiker  muß  es  auch  von  Interesse 
sein,  jene  synthetisch-chemischen  Prozesse  kemienzulemen,  nach  welchen 
die  Darstelliuig  der  verschiedenen  Arzneimittel  durchgeführt  wird.  An  der 
Hand  der  Patentschriften  des  Deutschen  Reichs-Patentamtes  u.  a.  sind  alle 
hier  in  Betracht  kommenden  Verfahren  in  diesem  Werke  beschrieben. 

In  jüngster  Zeiu  hat  die  physikalisch-chemische  Richtung  in  der  Pharma- 
kologie ungemein  an  Bedeutung  gewonnen,  vorzüglich  der  Versuch,  die  Wir- 
kungen der  Substanzen  aus  ihrem  physikaUschen  Verhalten,  insbesondere  ihrer 
Verteilung  zu  erklären.  Wenn  auch  diese  Richtung  bis  mm  sich  nicht  als  heu- 
ristisches Prinzip  durchgesetzt,  so  hat  der  Verfasser  nicht  ermangelt,  ihre 
theoretischen  Gnmdlagen  in  diesem  Werke  auseinanderzusetzen. 


Allgemeiner  Teil. 

Erstes  Kapitel. 

Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 

Bei  den  Wirkungen  der  anorganischen  Körper  läßt  sich  eine  bestimmte 
Gesetzmäßigkeit  innerhalb  gewisser  Reihen  leicht  erkennen,  und  schon  im  Jahre 
1839*)  hat  James  Blake  darauf  hingewiesen,  daß  die  Wirkung  der  Lösungen 
verschiedener  Salze,  in  das  Blut  eingeführt,  nur  von  dem  elektro-positiven 
Grundstoffe  abhängt,  und  die  Säure  im  Salze  in  gar  keinem  oder  nur  sehr  gerin- 
gem Zusammenhange  zu  der  Wirkung  desselben  steht.  Später  konnte  er  zeigen, 
daß  bei  den  Metallen  die  Wirksamkeit  einer  und  derselben  isomorphen  Gruppe 
im  Verhältnisse  zum  Atomgewichte  steht^).  Je  größer  das  Atomgewicht  inner- 
halb der  isomorphen  Gruppe,  desto  intensiver  die  physiologische  Wirkung. 
Es  stimmen  die  einwertigen  Metalle  Li,  Na,  Rb,  Tl,  Cs,  Ag  qualitativ  genau 
in  ihrer  physiologischen  Wirkung  überein.  Die  zweiwertigen  Metalle  Mg,  Te, 
Mn,  Co,  Ni,  Cu,  Zn,  Cd  haben  untereinander  ebenfalls  eine  Übereinstimmung 
aufzuweisen,  dasselbe  zeigt  sich  in  der  Gruppe  Ca,  Sr,  Ba.  In  den  Salzen  der 
Magnesiumreihe  ist  die  analoge  physiologische  Wirkung  deutlich  ausgesprochen. 
Man  kann  leicht  ersehen,  daß  sich  ihre  Wirksamkeit  mit  der  Zunahme  des  Atom- 
gewichtes steigert,  ebenso  bei  den  Salzen  der  Caiciumgruppe  Die  vierwertigen 
Elemente  Thorium,  Palladium,  Platin,  Osmium  und  das  ein-  oder  dreiwertige 
Gold  zeigen  alle  übereinstimmend  eine  große  Litensität  der  physiologischen 
Wirkung.  Nach  den  Untersuchungen  von  Blake  stimmen  auch  die  drei  Halo- 
gene Chlor,  Brom  und  Jod  in  ihren  physiologischen  Wirkungen  überein.  Nach 
den  Angaben  von  Blake  machen  Phosphor  und  Antimon,  in  den  Kreislauf 
gebracht,  keine  sofort  wahrnehmbare  physiologische  Reaktion.  Auch  für 
Schwefel  und  Selen  gibt  es  Gesetze  der  Isomorphie,  denn  letzteres  wirkt  stärker. 
Die  einzige  Ausnahme  von  der  Blakeschen  Regel  der  analogen  Wirkungs- 
weise isomorpher  Substanzen  machen  die  Salze  des  Kalium  und  Ammonium, 
da  deren  Wirkung  von  der  Wirkung  der  anderen  Glieder  der  isomorphen  Gruppe 
stark  differiert.  Dieselben  Elemente  machen  aber  auch  eine  Ausnahme  in  dem 
von  Mitscherlich  aufgefundenen  Gesetze,  daß  den  Elementen  derselben  iso- 
morphen Gruppe  ähnliche  Spektren  zukommen.  Blake  nimmt  an,  daß  die 
physiologische  Wirkung  der  Elemente  auf  intramolekularen  Schwingungen  be- 
ruht, welche  sich  auch  im  Spektrum  äußern.  Zwei  isomorphe  Gruppen,  die  der 
Alkalimetalle  und  die  des  Phosphors,  haben  im  ganzen  außer  einer  verhältnis- 
mäßigen Einfachheit  des  Spektrums,  nach  Blake  auch  die  Eigenschaft  ge- 
mein, nur  periphere  Nervenzentren,  nicht  aber  cerebrospinale  zu  affizieren. 
Der  Stickstoff,  welcher  ein  kompliziertes  Spektrum  besitzt,  wirkt  dagegen 
sehr  entschieden  auf  die  cerebrospinalen  Nervenzentren. 


1)  C.  r.  Jg.   18j9.    Proceedings  London  Roy.  Soe.   1841,   BB.    14,  394  (1881). 

*)  Americ.  Journ.  of  Science  and  Arts  7.  März   1874. 


Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper.  U 

Die  Einwirkung  einwertiger  Elemente  auf  die  Lungencapillaren  (Kon- 
traktion derselben  beim  Durchspritzen)  ist  nach  Blake  so  spezifisch,  daß  diese 
Metalle  auch  beim  Einspritzen  in  die  Arterien  noch  durch  ihre  Wirkung  auf  die 
Gefäße  tödlich  sind.  Sie  zirkulieren  durch  die  Nervenzentren  in  einem  konzen- 
trierteren  Zustande  als  durch  die  Lunge,  und  passieren  die  Körpercapillaren, 
ohne  eine  deutliche  physiologische  Wirkung  auszuüben. 

Die  Salze  aller  zweiwertigen  Elemente  gehen  durch  die  Lungencapillaren 
durch,  ohne  eine  Kontraktion  derselben  zu  verursachen,  setzen  aber  der  Herz- 
tätigkeit alsbald  ein  Ende.  Li  kleineren  Mengen  eingespritzt  ist  die  physiolo- 
gische Wirkung  der  Salze  in  der  Mg-Gruppe  und  der  Ba-Gruppe  ganz  verschie- 
den. Die  ersteren  wirken  auf  das  Brechzentrum  direkt  oder  wahrscheinlich 
infolge  von  Reflexwirkung  auf  den  Splanchnicus,  während  Salze  der  Ba-Gruppe 
auf  das  Rückenmark  einwirken,  indem  sie  Zuckungen  der  willkürhchen  Mus- 
keln noch  mehrere  Minuten  nach  dem  Tode  verursachen. 

Die  Salze  der  drei-  und  vierwertigen  Metalle  wirken  hauptsächlich  auf  das 
Hemmungs-  und  vasomotorische  Zentrum  in  der  Medulla  oblongata. 

Die  erzeugten  Wirkungen  werden  durch  den  elektro-positiven  Bestand- 
teil des  Salzes  bestimmt,  ändern  sich  daher  nur  wenig  mit  der  Natur  des  damit 
verbundenen  Säureradikals.  Direkt  in  das  Blut  eingeführt,  übten  die  Sulfate, 
Nitrate,  Chloride,  Acetate,  Arseniate,  Phosphate  einer  und  derselben  Base 
sämtlich  die  gleiche  biologische  Wirkung  aus,  wie  Blake  behauptet,  was  aber 
nicht  ganz  richtig  ist. 

Die  biologischen  Wirkungen  der  anorganischen  Verbindungen  sind  durch 
ihre  isomorphen  Beziehungen  bestimmt,  indem  alle  Stoffe  derselben  isomor- 
phen Gruppe  analoge  Wirkungen  ausüben. 

Das  Atorngewicht  eines  Elementes  ist  ein  wichtiger  Faktor  bei  den  bio- 
logischen Wirkungen  und  beeinflußt  den  allgemeinen  Charakter  derselben, 
welcher  von  den  isomorphen  Beziehungen  der  Substanzen  abhängig  ist.  Bei 
Körpern  derselben  isomorphen  Gruppe  ist  die  Litensität  der  Wirkungen  dem 
Atomgewicht  proportional  oder  mit  anderen  Worten,  je  höher  das  Atomgewicht 
eines  Elementes  ist,  um  so  weniger  muß  vorhanden  sein,  um  die  der  betreffen- 
den isomorphen  Gruppe  eigentümliche  biologische  Wirkung  zu  zeigen.  Diese 
Regel  findet  jedoch  nur  für  die  elektropositiven  Elemente  Anwendung.  Bei 
den  Metalloiden  und  Halogenen  ist  zwar  die  biologische  Wirkung  durch  ihre 
isomorphen  Beziehungen  bestimmt,  doch  zeigt  sich  kein  Zusammenhang  zwi- 
schen dem  Atomgewicht  und  der  Litensität  der  Wirkung. 

Es  besteht  also  nach  Bla  kes  Untersuchungen  ein  Zusammenhang  zwischen 
der  molekularen  Konstitution  der  anorganischen  Substanzen  und  ihrer  Wir- 
kung, indem  die  Wertigkeit  eines  Elementes  ein  bestimmender  Faktor  der  bio- 
logischen Wirkung  ist.  Es  ist  nicht  der  allgemeine  Charakter  oder  die  Inten- 
sität der  biologischen  Wirkung,  sondern  sozusagen  die  Ausdehnung  derselben, 
worauf  die  Wertigkeit  des  Elementes  von  Einfluß  ist.  Mit  der  Zahl  der  Valenzen 
steigt  die  Zahl  der  Organe,  auf  welche  die  anorganischen  Verbindungen  ein- 
wirken.   Die   Wirkungen   im  differenzierten   Organismus  werden   allgemeiner. 

Die  Mg-Gruppe  wirkt  auf  die  Eingeweidenerven,  die  Ba-Gruppe  auf  die 
willkürlichen  Muskeln. 

Der  Einfluß  der  isomorphen  Beziehungen  eines  Elementes  zeigt  sich  als 
der  für  die  Wirkung  auf  belebte  Materie  bestimmende  gerade  bei  jenen  Ele- 
menten in  besonders  hervorragender  Weise,  welche  die  Übergangsglieder  zweier 
isomorpher  Gruppen  bilden.  Sie  erzeugen  biologische  Wirkungen,  welche  den 
von  den  Elementen  der  beiden  ihnen  nahestehenden  Gruppen  hervorgerufenen 


12  Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 

ganz  nahe  sind.  Kalium  imd  Ammonium  z.  B.,  welche  mit  den  einwertigen 
Metallen  und  ebenso  mit  der  Bariumgruppe  in  isomorpher  Beziehung  stehen, 
zeichnen  sich  durch  ihre  Wirkung  auf  die  Lungencapillaren  aus,  wie  es  die 
Salze  der  Na-Gruppe  tun,  während  sie  gleichzeitig  die  am  meisten  charakteri- 
stische Reaktion  der  Salze  der  Bariumgruppe  hervorbringen,  indem  sie  näm- 
Mch  die  Kontraktion  der  wiUkürhchen  Muskeln  noch  mehrere  Minuten  nach 
dem  Tode  verursachen.  Wemi  dasselbe  Element  Verbindungen  eingeht,  die 
zwei  isomorphen  Gruppen  angehören,  so  ist  die  Wirkung  der  Salze,  die  zu  den 
verschiedenen  Gruppen  gehören,  keineswegs  die  gleiche.  Der  Unterschied 
zwischen  den  biologischen  Wirkiuigen  der  Ferro-  oder  Ferrisalze  ist  sehr  deut- 
lich. Ferrosalze  affizieren  die  Lmigencapillaren  nicht,  Ferrisalze  verursachen 
ihre  Kontraktion.  Die  ersteren  heben  die  Herztätigkeit  auf,  die  letzteren  ver- 
mehren mid  verstärken  sie.  Auf  Nervenzentren  ist  die  Wirkmig  der  Ferrisalze 
sehr  bestimmt,  während  die  Ferrosalze  sie  kaum  affizieren;  die  Ferrosalze  ver- 
zögern oder  verhindern  die  Koagulation  des  Blutes,  während  die  Ferrisalze  sie 
begünstigen  und  dieselbe  Menge  eines  Ferrisalzes  ist  30  mal  giftiger  als  die 
eines  Ferrosalzes. 

Was  den  Einfluß  der  elektro-negativen  Bestandteile  eines  Salzes  auf 
seine  biologische  Wirkung  betrifft,  so  äußert  er  sich  nach  Blake  gleichsam 
als  Korrelat  zu  der  Regel,  daß  isomorphe  Substanzen  zu  ähnhchen  biologischen 
Wirkungen  Veranlassung  geben.  —  Die  meisten  Verbindungen  des  elektro- 
negativen  Elementes  haben  keine  deuthche  biologische  Wirkung.  Phosphor 
und  arsenige  Säure  können  in  die  Blutgefäße  in  viel  größeren  Mengen  ein- 
gespritzt werden,  als  eines  der  Metallsalze,  ohne  eine  direkte  Wirkung  auf 
die  Nervenzentren  hervorzurufen.  Die  Tatsache,  daß  die  pyrophosphorsauren 
Alkahen  viel  giftiger  sind  als  die  Orthophosphorsäuren,  ist  wahrscheinUch 
durch  Dissoziation  der  Salze  in  verdünnter  wässeriger  Lösung  veranlaßt,  indem 
die  un verbundenen  alkahschen  Basen  viel  stärker  wirken  als  Salze. 

Der  Einfluß  der  Wertigkeit  auf  die  biologische  Wirkung  der  anorgani- 
schen Verbindiuigen  ist  ähnlich  wie  beim  Molekulargewicht,  nur  sekundär. 
Er  scheint  niu-  die  Richtungen,  in  denen  er  sich  äußert,  zu  bestimmen.  Ele- 
mente derselben  Wertigkeit  finden  sich  in  verschiedenen  isomorphen  Gruppen 
und  können  gemäß  ihrer  isomorphen  Beziehmigen  sich  durch  sehr  verschiedene 
biologische  Wirkungen  unterscheiden,  aber  kein  einwertiges  Element  wirkt  auf 
so  viele  Nervenzentren  luid  Organe  wie  ein  zweiwertiges  imd  die  Wirkmig  jedes 
zweiwertigen  Elementes  ist  mehr  beschränkt  als  die  der  drei-  und  vierwertigen 
Elemente^). 

Nur  bei  den  elektropositiven  Elementen  ist  nach  Blake  Wertigkeit  und 
Atomgewicht  bestimmend  für  die  biologische  Wirkung. 

Eine  Analogie  hierfür  existiert  bei  den  organischen  Verbindungen. 
0.  Schmiedeberg  fand,  daß  die  biologische  Wirkimg  der  Ester  nicht  durch 
den  elektronegativen  Bestandteil  beeinflußt  wird-). 

Man  ist  zu  der  Annahme  berechtigt,  daß  in  derselben  Gruppe  von  Ele- 
menten die  Spektra  homolog  sind;  dasselbe  findet  man  bei  der  biologischen 
Wirkung. 

Wie  schon  oben  erwähnt,  zeigen  die  biologischen  Wirkungen  der  Elemente 
nur  in  zwei  Fäüen  (Kahum-  und  Stickstoff  Verbindungen)  eine  Ausnahme, 
da  dieses  biologische  Verhalten  mit  den  isomorphen  Beziehimgen  nicht  über- 
einstimmt^).   Dasselbe  Verhalten  zeigen  aber  auch  die  Spektra.    Bei  diesen 

1)  J.  Blake,  C.  r.   106,   1250.  «)  AePP.  30,  201. 

')  .J.  Blake,  C.  r.   104,   1544.  —  Joum.  of  physiol.  8,   13. 


Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper.  13 

Elementen  sind  die  Spektra  von  denen  der  anderen  Elemente  derselben  Gruppe 
verschieden.  Wir  kennen  die  Absorptionsspektra  der  Verbindungen  der  ein- 
wertigen Metalle  zu  wenig,  um  der  Ausnahmestellung  des  Kahums  viel  Ge- 
wicht beizulegen.  Die  Spektra  des  Stickstoffs  imd  seiner  Verbindungen  aber 
sind  durchaus  verschieden  von  den  Spektren  der  anderen  Elemente.  Nicht 
niu-  unterscheidet  sich  der  Stickstoff  in  seinen  spektralen  Beziehungen  gänz- 
hch  von  den  anderen  Elementen,  sondern  der  Einfluß  seiner  Verbindungen 
auf  die  Lichtabsorption  zeigt,  daß  er  optisch  ein  außerordenthch  aktives  Ele- 
ment ist ;  diese  optische  Aktivität  ist  nun  aber  von  einer  deuthch  ausgesproche- 
nen biologischen  Aktivität  begleitet. 

Diese  interessanten  Untersuchungen  Blake s  haben  eine  Reihe  von  For- 
schem angespornt,  dieses  Gebiet  weiter  auszubauen  und  auch  die  Blake- 
schen Versuche  und  Theorien  kritisch  zu  beleuchten.  Zuerst  haben  Bou- 
chardat  und  Stewart  Cooper^)  gezeigt,  daß  die  physiologische  Wirkung 
von  Chlor,  Brom  und  Jod,  in  engem  Zusammenhang  mit  ihrem  Atomgewicht 
steht,  und  das  Verhältnis  ein  solches  ist,  daß  mit  dem  Anwachsen  des  Atom- 
gewichtes die  Wirkung  sich  abschwächt.  Vergleicht  man  hingegen  die  Wir- 
kung der  Natriumsalze  der  Halogene,  so  ei^bt  sich  die  umgekehrte  Regel: 
Fluornatrium  ist  das  giftigste,  dann  Jodnatrium,  Bromnatrium  und  zum 
Schluß  das  ungiftige  Chlornatrium.  Rabuteau^)  komite  diese  Regel  für  die 
einwertigen  Metalloide  bestätigen.  Die  physiologische  Wirkmig  der  zwei- 
wertigen Metalloide  soll  sich  aber  im  allgemeinen  direkt  mit  der  Zunahme 
des  Atomgewichtes  steigern.  Selen  wirkt  stärker  als  Schwefel,  während  Fluor 
stärker  wirkt  als  Chlor.  Er  dehnte  dieses  Gesetz  auch  auf  die  Metalle  aus, 
mußte  aber  dann  seine  Behauptung  wesentlich  einschränken. 

Einige  interessante  Untersuchungen  sollen  hier  noch  erwähnt  werden. 
So  hat  Charles  Riebet-)  die  physiologische  Wirkung  der  Salze  von  Lithium, 
Kahum  und  Rubidium  untersucht  und  gefunden,  daß  sich  Lithium,  Kalium 
und  Rubidium  in  ihrer  Giftigkeit  verhalten,  wie  1.1  :  0.5  :  1.0;  während  sich 
die  Atomgewichte  verhalten  1  :  5.6  :  12.  Man  berechnet  die  tödliche  Dosis 
des  Alkalimetalles,  wemi  man  das  Atomgewicht  mit  0.0128  multiphziert.  Ri- 
ebet erklärt  das  Verhalten  der  Alkalimetalle  im  Organismus  damit,  daß  sie 
Atom  für  Atom  Natrium  in  den  Verbindungen  des  Organs  verdrängen  und  er- 
setzen. Binet^),  welcher  vergleichende  physiologische  Untersuchungen  der 
Alkalien  und  Erdalkalien  machte,  fand,  daß  die  allgemeinste  Wirkung  der 
Alkalien  und  Erdalkalien  die  ist,  daß  ein  Verlust  der  Erregbarkeit  des  Zen- 
tralnervensystems und  Störung  der  Muskelcontractilität  auftritt;  diesem 
letzteren  Stadium  gehen  Störungen  der  Respiration  und  Herztätigkeit  voraus, 
welche  bei  Warmblütern  schnell  zum  Tode  führen  können,  bevor  sich  noch 
die  erstgenannten  Wirkungen  auf  das  Nervensystem  entwickeln.  Bisweilen 
sind  auch  Störungen  im  Verdauungskanal  zu  beobachten,  namenthch  durch 
Barium  und  Lithium.  Neben  diesen  gemeinsamen  Wirkungen  treten  auch  be- 
sondere Erscheinungen  auf,  welche  für  die  chemischen  Gruppen  der  Metalle 
besonders  charakteristisch  sind.  Die  Alkalien  machen  Herzstillstand  in  der 
Diastole  und  motorische  Untätigkeit  durch  allgemeine  Muskelerschlaffung; 
Erdalkalien  machen  systolischen  Herzstillstand.  Barium  charakterisiert  sich 
durch  Kontraktion,  Calcium  durch  die  Wirkung  auf  das  Zentralnervensystem, 
durch  einen  Zustand  von  Torpor  mit  Erhaltung  der  Reflexerregbarkeit  und  der 
Sensibilität.    Magnesium  nähert  sich  der  ersten  Gruppe,  indem  es  ebenfalls 

1)  L.  Brunton,  Handb.  d.  Pharmakol.,  S.  31.    Leipzig   1893. 
«)  Richet,  C.  r.   101,  667,  707.  ')  C.  r.   115,  251. 


14  Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 

Herzstillstand  in  der  Diastole  bewirkt,  es  unterscheidet  sich  aber  durch  die 
frühzeitige  Lähmung  des  peripheren  Nervensystems.  Nach  der  toxischen 
Wirkung  am  Frosch  besteht  folgende  Reihe  sehr  giftiger  MetaUe:  Lithium, 
Kalium,  Barium,  dann  folgen  die  viel  unschädlicheren  Calcium,  Magnesium, 
Strontium,  letzteres  ist  sehr  wenig  giftig;  schließlich  Natrium,  dem  fast  gar 
keine  toxische  Wirkung  zukommt,  wahrscheinhch  infolge  der  Gewöhnung 
der  Vorfahren  unserer  heutigen  Tierwelt  an  salzige  Medien  *).  Aber  Chlor- 
natrium kann  ebenfalls  sehr  giftig  sein,  da  es  die  anderen  Metallbestandteile 
der  Zellen,  wie  Kahum,  Calcium  \md  Magnesium  verdrängen  kann,  wie  wir 
später  sehen  werden. 

Auf  die  völlige  Unschädlichkeit  der  löslichen  Strontiumsalze  wies  auch 
Laborde'')  hin,  welcher  ebenfalls  die  starke  Toxizität  der  ähnhchen  Barium- 
verbindungen und  die  schwächere  Toxizität  der  Kaliumsalze  betonte. 

Bei  Säugetieren  ist  für  Herz  und  Respiration  Barium  am  giftigsten.  Bi  net 
vermißt  aber  die  von  Rabuteau  aufgestellte  Beziehung  zwischen  Giftigkeit 
und  Atomgewicht  der  Metalle. 

Setzt  man  die  Giftigkeit  von  Sr  =  1,  so  ergeben  sich  aus  den  Binet- 
schen  Versuchen  folgende  Verhältnisse: 


Atomgewicht 

Giftigkeit 

Na 

23 

0 

Sr 

87.5 

1 

Mg 

24 

2.5 

Ca 

40 

3 

Ba 

137 

6 

K 

39 

7 

li 

7 

10 

Joseph  und  Meltzer^)  fanden,  daß 

pro  kg  Körpergewicht  letal  wirken:      MgClj  0.223 

CaCl,     0.444 
KCl       0.469 
Naa     3.7 
intravenös  oder  intraarterieU  injiziert. 

Ch.  Riebet^)  versetzte  Meerwa.sser,  in  dem  Fische  waren,  mit  Metallsalzen. 
Eine  Beziehung  zwischen  der  Giftigkeit  der  Metalle  und  ihren  Atomgewichten 
ließ  sich  aber  bei  dieser  Versuehsanordnung,  bei  der  die  Metallsalze  ausschließ- 
lich auf  die  Haut,  den  Kiemen-  und  Verdauungsapparat  wirkten,  im  Gegen- 
satze zu  den  vorher  angeführten  Versuchen,  bei  denen  die  Metallsalze  direkt 
in  den  Kreislauf  gebracht  wurden,  nicht  auffinden.  Nitrate  erwiesen  sich 
aber  giftiger  als  die  Chloride. 

Die  toxische  Grenze  ist  nun  nach  Ch.  Riebet^)  bei  Aufträufeln  auf  Frosch- 
herzen nicht  abhängig  vom  Atomgewicht,  und  die  Metallchloride  wirken  anders 
auf  das  Froschherz,  als  auf  die  Kiemen  der  Fische.  Auch  bei  den  Alkahmetallen 
steht  die  letale  Miiumaldosis  m  keinem  Verhältnis  zum  Atomgewicht. 

Ch.  Riebet  meint,  daß,  je  löslicher  ein  Körper  ist,  desto  weniger  giftig 
sei  er,  und  versucht  die  Erklärung,  daß  dies  durch  die  Unfähigkeit  einer  weniger 
löslichen  Verbindung,  durch  das  Protoplasma  zu  diffundieren,  verursacht  sei. 
Diese  Erklärung  kann  man  nur  für  Körper  von  ähnlicher  Zusammensetzung 
annehmen  mid  für  Lösungen  von  gleicher  Stärke.  Sehr  leicht  lösliche  Körper 
werden  viel  leichter  absorbiert  oder  resorbiert  und  unter  gewöhnhchen  Um- 


')  G.  Bunge,  Lehrb.  d.  physiol.  u.  pathol.  Chemie. 

')  Bull,  de  l'Acad.  de  Meii.  26,  104,  119  (1891).  ')  Zentralbl.  f   Physiol.  23,  244. 

*)  Ch.  Richet,  C.  r.  93,  049.  '■)  Ch.  Richet,  C.  r.  94,  742. 


Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 


15 


ständen  produzieren  sie  einen  größeren  Effekt,  weil  eine  größere  Menge  in  der 
Zeiteinheit  die  Gewebszellen  affiziert.  Blake*)  und  Rabuteau^)  kritisierten 
diese  von  Riebet  angewandten  Methoden  und  hielten  ihre  Angaben  über 
den  Zusammenhang  zwischen  Giftigkeit  luid  Atomgewicht  weiterhin  aufrecht. 

Nach  Blake  nimmt  die  Giftigkeit  nur  innerhalb  isomorpher  Gruppen  mit 
dem  Atomgewichte  zu,  nicht  aligemein,  wie  Rabuteau^)  mit  alleiniger  Aus- 
nahme von  Natrium  und  Rubidium  behauptet.  Blake  ordnet  die  Metalle  nach 
ihrer  Giftigkeit  folgendermaßen:  Gold,  Eisenoxyd,  Ceroxydul,  Aluminium, 
Didym,  Beryllium  (Glycinium),  Palladium,  Lanthan,  Silber,  Thorium,  Platin, 
Ceroxyd,  Barium,  Cadmium,  Blei,  Rubidium,  Kupfer,  Kobalt,  Nickel,  Zink, 
Eisenoxydul,  Strontium,  Calcium,  Magnesium,  Lithium. 

Wenn  man  die  Elemente  in  isomorphe  Reihen  und  nach  ihrem  Atom- 
gewichte und  ihrer  Giftigkeit  ordnet,  so  sieht  man,  wie  die  Giftigkeit  der  Metalle 
nicht  im  allgemeinen,  sondern  nur  innerhalb  isomorpher  Gruppen  mit  dem 
Atomgewicht  zunimmt  (Blake). 

Er  stellte  folgende  Gruppen  zusammen:  • 


Lithium 
Rubidium 

Atom- 
gewicht 
7 
85 

Tödl.  Dosis 

per  Kilo  iu  g 

1.2 

0.12 

Magnesiimi 
Eisen  (FeO) 

Atom- 
gewicht 

24 

56 

Tödl.  DobIb 

per  Kilo  ia  g 

0.97 

0.32 

Caoaium 

133 

0.12 

. 

Nickel 

58 

0.18 

Silber 

108 

0.028 

Kobalt 

58 

0.17 

Güld 

196 

0.003 

.  Kupfer 

63 

0.17 

Beryllium  (Glycinium)       9 
Aluminium                           27 
Eisen  (FejOj)                    56 

0.023 
0.007 
0.004 

Zink 
Cadmium 

65 
112 

0.18 
0.085 

Yttrium 
Cerium  (CejO,) 

(  Barium 

90 
140 

136 

0.004 
0.005 

0.08 

f  Calcium 
\  Strontium 

40 

87 

0.50 
0.38 

l  Cerium   (CeOj) 
l  Thorium 

140 
231 

0.062 
0.034 

i  Palladium 
\  Platin 

106 
195 

0.008 
0.027 

/  Lanthan 
\  Didym 

139 

0.025 

147 

0.017 

Blei 

200 

0.110 

Äquimolekulare  Lösungen  der  Chloride  des  Lanthans,  Praseodyms  und 
des  Neodyms  zeigen  zunehmende  Giftwirkung  mit  steigendem  Molekulargewicht 
[Dryfuß  und  Wolf«)]. 

Blei,  welches  sich  nicht  in  eine  der  obigen  Gruppen  einordnen  läßt,  wirkt 
relativ  weniger  giftig;  die  tödliche  Dose  beträgt  LH  g  pro  kg.  —  Bei  den  Verbin- 
dungen der  Metalloide  steigt  die  Giftigkeit  nicht  mit  dem  Atomgewicht,  wie 
nach  Blake  bei  den  Metallen  innerhalb  der  isomorphen  Gruppen.  Blake 
bestimmte  die  toxische  Dose  für  Phosphorsäure,  Arsensäure  und  Tartarus 
stibiatus  zu  0,7  g,  für  arsenige  Säure  zu  0.3  g  pro  kg.  —  Selensäure  fand  er  wirk- 
samer als  Schwefelsäure.  Bei  Vergleichung  der  Halogene  fand  er  die  Wasser- 
stoff- und  die  Sauerstoffsäuren  des  Chlors  am  giftigsten,  die  des  Jod  am  wenig- 
sten giftig^). 

Die  Desinfektionswirkung  der  Halogene  Chlor,  Brom  und  Jod  nimmt  mit 
steigendem  Atomgewicht  ab. 

Die  Botkinschen  Untersuchungen*)  über  die  Wirkungen  der  Alkalimetalle 
waren  darauf  gerichtet,  einen  Zusammenhang  zwischen  den  Wirkungen  und 


M  J.  Blake,  C.  r.  94,   1005.  —  C.  r.  s.  t 
»)  Rabuteau,  C.  r.  s   b.  1882,  37C. 
*)   Americ.  Journ.  of  physioloßy   16,   314. 
«)  Centralbl.  f.  med.  Wias.    1885,  Nr.  48. 


18M,  847. 

3)  Rabuteau,  Thdse  Paris  (1867). 
^)  Blake,  Journ.  of  physiol.  5,   35. 


16  Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 

dem  periodischen  System  von  Mendelejeff  zu  suchen.  Nach  Mendelejeff  ^) 
nehmen  wir  an,  daß  die  Eigenschaften  der  Elemente,  sowie  die  Form  und 
Eigenschaften  ihrer  Verbindungen  sich  als  periodische  Funktionen  der  Atom- 
gewichte darstellen.  Die  AlkaUmetalle,  welche  die  erste  Gruppe  bilden,  wer- 
den in  zwei  Untergruppen  geteilt;  zur  ersten  gehören  Lithium  (Mol. -Gew.  7), 
Kahum  (39),  Rubidium  (85)  und  Caesium  (133),  zur  zweiten:  Natrium  (23). 
Somit  ist  das  Natrium  trotz  seiner  Ähnlichkeit  mit  Kalium  in  eine  andere 
Untergruppe  eingereiht,  während  Lithium,  Rubidium,  Caesium  und  Kalium 
ein  und  derselben  Untergruppe  angehören.  Unsere  Kenntnisse  über  die  phy- 
siologische Wirkung  des  KaUums  und  Natriums  rechtfertigen  vollkommen 
eine  solche  Trennung.  Bekanntlich  erweist  sich  Natrium  sogar  in  größeren 
Quantitäten  ins  Blut  eingeführt,  fast  als  ganz  unschädlich,  während  Kalium  als 
ein  starkes  Herzgift  erscheint.  Lithiumsalze  üben  ihrerseits  eine  bestimmte 
Wirkung  auf  das  Herz  aus,  indem  sie  dasselbe  in  einen  diastolischen  Still- 
stand versetzen.  Zwar  ist  der  Einfluß  der  genannten  Salze  auf  Warmblüter 
ein  sehr  schwacher,  dagegen  erweist  sich  Lithium  in  bezug  auf  das  Frosch- 
herz  als  ein  starkes  Gift. 

Rubidium  und  Caesium  (letzteres  zwar  im  schwächeren  Grade)  üben 
gleich  dem  Kalium  eine  spezifische  Wirkung  auf  das  Herz  aus.  Vergleichen 
wir  miteinander  Kahum,  Rubidium  und  Caesium,  so  ersehen  wir,  daß  Kahum 
die  größte  toxische  Wirkung  besitzt,  Caesium  die  schwächste,  Rubidium  da- 
gegen steht  der  Wirkung  nach  in  der  Mitte  zwischen  beiden,  nähert  sich  darin 
übrigens  mehr  dem  Kalium;  die  toxische  Wirkimg  nimmt  mit  Abnahme  des 
Atomgewichtes  zu.  Lithium  wirkt  trotz  seines  sehr  geringen  Atomgewichtes 
schwächer  als  die  übrigen,  sogar  schwächer  als  Caesium,  scheint  somit  eine 
Ausnahme  zu  bilden.  Allein  diese  Ausnahme  ist  nur  eine  scheinbare,  denn  Li- 
thium, BeryUium,  Bor  und  andere  leichteste  Metalle,  die  als  Repräsentanten 
entsprechender  Gruppen,  der  I.,  II.,  III.  usw.,  erscheinen,  kömien  nach  Men- 
delejeff ,, typische"  genamit  werden,  indem  dieselben  nur  in  den  Hauptzügen 
die  Eigenschaften,  welche  der  ganzen  Gruppe  zukommen,  besitzen,  im  übrigen 
sich  jedoch  oft  wesentlich  unterscheiden.  Es  muß  also  nicht  wmidernehmen, 
daß  auch  die  physiologische  Wirkung  des  Lithiums  im  Vergleich  zu  Kalium, 
Rubidium  und  Caesium  einen  Unterschied  aufweist,  obgleich  eine  gewisse  Ähn- 
lichkeit dennoch  unverkennbar  vorhanden  ist. 

Das  periodiische  System  von  Mendelejeff,  nach  welchem  Natrium  in  eine 
besondere  Untergruppe  ausgeschieden  wird  2),  und  ferner  den  leichtesten  Re- 
präsentanten entsprechender  Gruppen,  z.  B.  dem  Lithium  besondere  Eigen- 
schaften zukommen,  läßt  also  in  der  physiologischen  Wirkung  der  Alkah- 
metalle  der  ersten  Gruppe  eine  gewisse  Gesetzmäßigkeit  erblicken. 

Die  Chloride  der  Caesium-  und  Rubidiumverbindungen  erhöhen,  in  das 
Blut  injiziert,  den  Blutdruck,  indem  sie  den  Herzschlag  verlangsamen.  Der 
Einfluß  auf  die  Herztätigkeit  ist  nach  Botkin  beim  Rubidium  ein  unter- 
geordneter; noch  unbedeutender  ist  er  beim  Caesium.  Im  allgemeinen  stehen 
die  Caesium-  und  Rubidiumsalze  den  Alkalien  in  physiologischer  Beziehung 
sehr  nahe^).  Nach  Laufenauer*)  besteht  eine  merkwürdige  Beziehung  zwi- 
schen dem  Atomgewicht  und  der  Positivität  der  Metallbromide  und  deren 
antiepileptischen  Wirkungen;  dieselbe  wächst  mit  höherem  Atomgewicht 
und  größerer  Positivität,  die  mit  höherem  Atomgewicht  ausgestatteten  Caesium- 

1)  Mendelejeff,  Grundlagen  d  Chemie,  Leipzig  (1892),  S.  684. 

2)  Mendelejeff,  Grundlagen  d.  Chemie   S.  684  (Tafel). 

3)  Lander  Brunton  und  Cash,  Philos.  Transact.  1884, 1.  297.       «)  Ther.  Mon.  1889. 


Theorie  der  Wirkungen  anorgamischer  Körper. 


17 


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Fränkel,  Arzneimittel-Synthese.    5.  Aufl. 


18  Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 

lind  Rubidiumbromide  wirken  daher  stärker  antiepileptisch,  als  die  Kalium- 
imd  Natriumbromide  mit  niederem  Atomgewicht. 

Bei  Nickel  und  Kobalt  steht  die  physiologische  Wirkung  in  Beziehungen 
zu  ihren  physikalischen  Eigenschaften,  wenn  auch  keine  direkte  Proportionali- 
tät zwischen  Wirkung  und  Atomgewicht  besteht. 

Die  Cadmiumsalze  sind  fast  doppelt  so  giftig  als  die  Zinksalze,  sie  ver- 
lingem  die  Herzfrequenz  und  die  systolische  Kraft  und  verlängern  die  Herz- 
pausen bis  zu  12  Sekunden  Dauer.  Beim  Warmblüter  sinkt  der  Druck,  es  tritt 
Benommenheit  und  Verlangsamung  der  Atembewegungen  ein.  Cadmium  wirkt 
auf  höhere  Tiere  nach  dem  absolutem  Gewicht  schwächer  als  Zink,  nach  dem 
Atomgewicht  aber  besitzt  es  eine  stärkere  Giftigkeit'). 

Gallium,  welches  nach  seinen  chemischen  Eigenschaften  zwischen  Zink 
und  Aluminium  steht,  hat  bei  einem  Atomgewicht  von  69,82  in  seinen  Salzen 
toxische  Wirkungen,  welche  besonders  die  Muskeln  betreffen  und  etwas  stärker 
sind  als  die  des  Zinks  (Atomgewicht  65.02)  entsprechend  der  Differenz  der 
Atomgewichte  [Rabuteau'^)]. 

Die  Salze  der  seltenen  Erden  wie  Lanthan,  Yttrium,  Cerium,  Erbium  und 
Praseodymium  stimmen  in  bezug  auf  ihre  Wirkung  auf  das  Froschherz  über- 
ein. Ebenso  wirken  Neodjrmium,  Samarium  und  Thulium,  ferner  Dysprosium, 
Neoerbium  und  Gadolinium.  Diese  elf  trivalenten  seltenen  Erden  haben  den- 
selben Grad  der  Aktivität  auf  das  Froschherz.  Scandium  wirkt  weniger  als  die 
anderen  seltenen  Erden.  Scandium  ist  auch  weniger  basisch  und  seine 
Lösungen  sind  stark  hydrolysiert  und  reagieren  sauer  und  erinnern  nach  dieser 
Richtung  mehr  an  Aluminium  als  an  die  seltenen  Erden,  mit  denen  es  in  eine 
Gruppe  zusammengefaßt  ist. 

Ceroxalat,  ebenso  Lanthan-  und  Didjrmoxalat  wirken  in  gleicher  Weise 
bei  Vomitus  gravidarum.  Didymsalicylat  (Dymol)  soll  als  Streupulver  für 
Wunden,  Ceroleat  als  Ersatzmittel  für  Liquor  aluminii  acetici  dienen. 

Mangan,  Eisen,  Nickel  und  Kobalt  haben  identische  Wirkungen.  Sie  er- 
zeugen eine  Capillarhyperämie  des  Magendarmtraktus.  Die  Vergiftungs- 
erscheinungen sind  fast  identisch  mit  den  durch  Arsen  hervorgerufenen^). 

Nach  den  Untersuchungen  R.  Koberts*)  ist  Uran  ein  eminent  giftiges 
allgemeines  Metallgift,  es  macht  Gastroenteritis,  Nephritis  und  sch'werste 
Lähmungserscheinungen.  Außerdem  macht  es  schwere  Ekchymosen  in  den 
Organen  und  alteriert  die  Gefäßwand  erheblich.  Die  Sauerstoffzehrung  ist 
retardiert,  es  kommt  zu  intensiven  Emährungsstönmgen.  Es  ist  sicher,  daß 
Uran  bei  subcutaner  oder  intravenöser  Injektion  seiner  indifferentesten  Salze 
aUe  übrigen  Elemente  an  Giftigkeit  übertrifft,  während  Gold  und  Wolfram, 
welche  ihm  dem  Atomgewicht  nach  sehr  nahe  stehen,  bedeutend  weniger 
wirksam  sind.  Wolfram  ist  giftig,  aber  seine  Resorbierbarkeit  durch  unverletzte 
Schleimhäute  fast  mimöglich.  Die  Wolframvergiftungserscheinungen  sind  die 
gleichen  wie  bei  den  Schwermetallen. 

Wenn  auch  die  Untersuchungen  von  Blake  und  seiner  Kritiker  noch  keines- 
wegs geeignet  sind,  eine  völlig  klare  Beziehung  zwischen  den  physikaUschen 
Funktionen  der  Elemente  und  dem  Verhalten  im  Tierkörper  aufzustellen,  so 
müssen  sie  durch  den  umfassenden  Ausblick,  den  sie  gestatten,  sowie  die  ein- 
zelnen höchst  wertvollen  Resultate,  die  sie  gezeitigt,  sowie  die  merkwürdigen, 
und  man  wäre  versucht  zu  sagen,  unerwarteten  Beziehungen  [wir  erwähnen  nur 

»)  Athanasiu  und  Langlois,  C.  r.  s.  b.   4T,  391,  496.  ")  C.  r.  b.  b.  I88S,  310. 

=<)  Friedrich  Wohlwill,  AePP.   56,  403  (1907). 
*>  Koberts  Arb.  5,   1—40  (1890)  (WoroschilsUy). 


Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper.  19 

die  BeziehuBg  zwischen  physiologischer  Wirkung  und  optischem  Verhalten, 
auf  die  zuerst  Papillen  hinwies  in  Kenntnis  der  Versuche  Rabuteaus^)], 
die  sie  aufgedeckt,  als  sehr  -wertvolle  Emuigenschaften  bezeichnet  werden. 
Es  war  dies  die  erste  Brücke  zwischen  der  physikalischen  Chemie  und  der 
Pharmakologie.  Daß  wir  noch  nicht  alle  ,,Ungesetzmäßigkeiten"  heute  ver- 
stehen, mag  wohl  zum  Teile  daran  liegen,  daß  wr  auch  chemisch  die  Beziehun- 
gen der  einzelnen  Elemente  zueinander  noch  nicht  völlig  erfaßt  haben  und  an- 
dererseits die  Prüfungsart  durchaus  nicht  alle  Beziehungen  aufdecken  konnte. 

Daß  die  Stellung  und  Gruppierung  wie  bei  den  organischen,  so  auch 
bei  den  anorganischen  Verbindungen  eine  große  Rolle  spielt,  daß  in  einem 
Falle  ein  analog  zusammengesetzter  Körper  giftig,  im  anderen  Falle  migiftig, 
darauf  haben  Larmuth,  Gamgee  und  Priestley-)  aufmerksam  gemacht. 

Die  giftige  Wirkung  derselben  Quantität  Vanadium  ist  verschieden  stark, 
je  nachdem  dieselbe  Menge  ortho-,  meta-  oder  pjTovanadinsaure  Verbindxmg 
in  den  Körper  eingeführt  wird,  und  zwar  sind  die  pjTovanadinsauren  Ver- 
bindungen die  giftigsten,  die  orthovanadinsauren  die  am  wenigsten  wirk- 
samen. In  ähnücher  Weise  verhalten  sich  die  entsprechenden  Phosphorsäuren. 
Orthophosphorsäure  Salze  sind  bekanntlich  ohne  toxische  Wirkung,  dagegen 
haben  meta-  und  pyrophosphorsaure  Salze,  besonders  letztere,  subcutan  oder 
intravenös  eingeführt,  ausgesprochen  giftige  Eigenschaften,  ähnlich  denjenigen 
der  entsprechenden  Vanadiumverbindungen.  Die  Giftwirkung  der  Pyro-  und 
Metaphosphorsäure  stimmt  mit  der  Giftwirkung  von  Oxalsäure  übereln,  so 
daß  es  sich  wahrscheinlich  bei  der  Schädigung  um  Kalkentziehung  aus  den 
Zellen  handelt^).  Pyrophosphorsam-es  Natron  wirkt  nicht  vom  Magen  aus, 
wahrscheinlich  wegen  schneller  Elimination  des  Salzes.  Die  Annahme  eines 
Überganges  in  orthophosphorsaures  Salz  kann  dieses  Verhalten  nicht  erklären, 
derm  weder  die  Fermente  des  Speichels,  noch  die  des  Magensaftes  oder  des 
Pankreas  sind  imstande,  diesen  Übergang  zu  bewirken*). 

Auch  die  Stellung  eines  Metalls  in  einer  organischen  Verbindung  ist  von 
großer  Bedeutvmg  dafür,  ob  die  betreffende  Verbindung  die  Metallwirkung  be- 
sitzt oder  nicht,  d.  h.  ob  das  Metall  in  Lösung  ionisiert  oder  ob  ein  komplexes 
Ion  in  der  Lösung  vorhanden. 

Wie  schon  Wöhler  beobachtet  hat,  wird  Ferrocyannatrium  größten- 
teils ULtiverändert  ausgeschieden,  es  wirkt  nicht  wie  ein  Eisensalz.  Auch  das 
Platincyannatrium  ist  fast  ohne  giftige  Wirkung,  abweichend  von  dem  Ver- 
halten der  äußerst  giftigen  Platinsalze,  imd  wird  im  Harn  unverändert  aus- 
geschieden; eben  weil  der  Organismus  nicht  die  Fähigkeit  besitzt,  aus  diesen 
Metallverbindmigen  das  Metall  abzuspalten  und  als  Ion  zur  Wirkung  zu  brin- 
gen, haben  diese  Verbindungen  keine  physiologische  Wirkung  als  Metallgifte, 
aber  wegen  ihrer  Resistenz  auch  keine  Blausäurewirkimg  und  verlassen  un- 
angegriffen den  Organismus. 

Bleitriäthyl,  aus  welchem  kein  Blei  abdissoziiert,  macht  ähnhche  Sym- 
ptome wie  die  Anaesthetica  und  erst  nach  einiger  Zeit  tritt  Bleivergiftung  auf  ^). 

Die  Stibonium-  und  Arsoniumverbindungen  zeigen  die  Wirkungen  der 
übrigen  Antimon-  imd  Arsen  Verbindungen  nicht,  ebenso  verhalten  sich  die 
Phosphoniumverbindungen,    welche    keine    Phosphorwirkung    besitzen.     Die 


^)  L.  Brunton,  Pharmakologie  (deutsche  Ausgabe),  S.  30 
*)  Philos.  Transact.  of  Roy.  Soc.   166.  —  Joum.  Anat.  and  Phys.   U. 
')  O.  Loew,  Arch.  f.  Hyg.  89,   139  (1919). 

*)  Larmuth,  Gamgee,  Priestlev,  Journ.  of  Anat.  Phys.  11.  —  Hugo  Schulz, 
AePP.   18,  179.  5)  E.  Harnack,  AePP.  9,   152  (1878). 

2* 


20  Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 

Wirkungen  des  Methyltriäthylstiboniumjodids,  des  Tetraäthylarsoniumjodids 
und  des  Tetraäthylphosphoniumjodids ')  sind  vielmehr  die  gleichen  wie  die 
der  substituierten  Ammoniumsalze  und  des  Curare  (Lähmung  der  motorischen 
Nervenendplatten  [s.  Kapitel:  Alkaloide]).  Hier  kommt  also  nicht  die  eigen- 
tümliche Wirkung  dieser  Metalloidgifte  selbst  zur  Geltung,  sondern  sie  spielen 
in  diesen  Verbindungen  die  Rolle  des  an  und  für  sich  indifferenten  Stickstoffs. 

Wie  die  anorganischen  Verbindungen  ihre  Wirkungen  im  Organismus 
entfalten,  dafür  existiert  wohl  keine  allgemeingültige  Anschauung.  Es  lassen 
sich  wohl  auch  hier  nur  gruppenweise  Betrachtungen  anstellen. 

So  zeigten  C.  Binz  und  H.  Schulz-),  daß  die  Verbindungen  von  N,  P, 
As,  Sb,  Bi,  Va  sämtlich  durch  eine  energische  Steigerung  des  Sauerstoffura- 
satzes  auf  die  Zellen  wirken,  wobei  sie  gleichzeitig  selbst  mit  Ausnahme  der 
dreibasischen  Phosphorsäure,  abwechselnd  höhere  und  niedere  Oxydations- 
stufen eingehen.  Nach  Schulz  werden  die  lebenden  Zellen  von  solchen  Gif- 
ten stärker  beeinflußt,  die  reduzierend  wirken,  und  zwar  so,  daß  sie  den  ato- 
mistischen  Sauerstoff  aufnehmen.  Daher  ist  z.  B.  arsenige  Säure  in  ihrer 
Wirkung  giftiger  als  die  Arsensäure.  Die  die  Hauptrolle  spielende  Reduktion 
wird  aber  unterstützt  durch  die  Oxydation  und  das  chemische  Verhalten 
des  Oxydationsproduktes.  Salpetrige  und  arsenige  Säure  sind  alle  stark  giftig, 
wenn  sie  in  den  Organismus  eingeführt  werden.  (Die  phosphorige  Säure  ist 
ganz  ungiftig^).)  Sie  nehmen  atomistischen  Sauerstoff  auf,  wirken  während 
dieses  Vorganges  als  intensive  Gifte  und  verwandeln  sich  in  die  völlig  oxy- 
dierten Säuren.  Die  arsenige  Säure  wirkt  also  auf  die  Gewebe  heftig  reduzierend 
und  oxydiert  sich  hierbei  zur  Arsensäure,  welche  wieder  durch  die  reduzieren- 
den Einflüsse  der  Gewebe  zu  arseniger  Säure  rückgebildet  wird.  Die  Giftig- 
keit der  arsenigen  Säure  und  auch  des  Phosphors  beruht  also  auf  der  Sauerstoff- 
entziehung aus  den  Geweben,  bei  der  arsenigen  Säure  noch  dadiu-ch  fortwir- 
kend, daß  das  Oxydationsprodukt  durch  Reduktion  wieder  in  die  ursprüng- 
liche giftige  Substanz  rückverwandelt  wird. 

Bei  der  Prüfung  verschiedener  anorganischer  und  organischer  Antimon- 
präparate zeigte  es  sich,  daß  alle  stark  wirkende  Präparate  dreiwertiges,  alle 
schwach  wirkenden  fünf  wertiges  Antimon  enthalten^).  Das  gleiche  gilt  von 
den  Arsenverbindungen. 

Bei  der  Betrachtung  der  Wirkungen  von  Salzen  muß  zweierlei  unter- 
schieden werden :  Die  Salzwirkung  selbst  und  die  Wirkung  der  Ionen.  Unsere 
Ansichten  über  die  Art  der  Wirkung  der  Salze  haben  sich  aber  bedeutend 
geändert  und  die  Resultate  der  Forschungen  eine  andere  Deutung  und  Er- 
klärung gefunden,  seitdem  man  die  Arrheniussche  Theorie  der  elektrolyti- 
schen Dis.soziation  und  der  lonenwirkungen  in  der  Physiologie  angewendet; 
ferner  seitdem  wir  die  Änderungen  im  Gicichgewichtsztistande  der  Ionen  in 
den  verschiedenen  Zellen  durch  Zufuhr  einer  neuen  lonengattung  oder  Er- 
höhung einer  schon  vorhandenen  lonenmenge  kennen. 

Insbesonders  die  Forschungen  von  J.  Loeb  haben  nach  dieser  Richtung 
hin  grundlegend  gewirkt. 

Die  toxischen  Wirkungen  der  Ionen  sind  nach  Loeb  spezifisch  und  ver- 
schieden für  verschiedene  Vorgänge,  Gewebe  und  Tiere.  Kaliumionen  sind 
spezifisch  toxisch  für  Muskelkontraktionen,  während  für  die  Anfänge  der 
Zellteilung  bei  Fischeiern  Natriumionen  giftiger  sind  als  Kaliumionen.  An- 
derseits  wirken   manche  Ionen  schon   in   kleijisten  Mengen  antitoxisch  spezi- 

»)  Arrli.  de  physiol.  norm,  et  pathol.  I.  472.         ^)  AePP.  II.  131;   13,  256;  N,  345. 
»)  AePP.  23,   150.         «)  O.  Brunner,  AePP.  68,   186  (1912). 


Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper.  21 

fischen  lonenwirkungen  gegenüber.  Spuren  von  Calcium  genügen,  um  die 
G  ftwirkungen  erheblicher  Mengen  von  Natrium  zu  beseitigen.  Eine  reine 
Chlornatriumlösung  von  der  Konzentration  des  Seewassers  wirkt  auf  die 
Eier  eines  Seetieres  merk'WTirdigerweise  giftig,  während  eine  kleine  Spur  so 
ausgesprochener  Gifte,  wie  Zink-  und  Bleiionen,  die  Giftwirkungen  der  Koch- 
salzlösung aufhebt.  Sublimat  und  essigsaures  Kupfer  versagten.  Eine  kleine 
Menge  zweiwertiger  oder  eine  noch  kleinere  Menge  dreiwertiger  Kationen  ver- 
mag die  giftige  Wirkung  einer  großen  Menge  einwertiger  Kationen  aufzuheben. 
Es  ist  möglich,  daß  die  entgiftende  Wirkung  der  zweiwertigen  Metalle  auf  der 
Bildung  einer  unlöslichen  Verbindung  zwischen  dem  Metall  und  einem  Be- 
standteil der  Zelle  oder  ihrer  Oberfläche  beruht.  Dieser  Ums^tand  erklärt  viel- 
leicht, daß  die  entgiftende  Wirkung  eines  zweiwertigen  Metalles  so  viel  höher 
ist  als  die  eines  einwertigen.  Das  dreiwertige  Fe-Ion  ist  ungleich  giftiger  als 
das  zweiwertige  Fe-Ion;  zweiwertige  Kationen  sind  im  allgemeinen  giftiger 
als  die  einwertigen.  Die  Giftigkeit  einwertiger  Kationen  kann  durch  ein- 
wertige Kationen  nicht  aufgehoben  werden.  Hingegen  können  die  giftigen 
Wirkungen  zweiwertiger  Kationen  durch  eine  kleine  Menge  eines  anderen 
zweiwertigen  Kations  oder  durch  eine  relativ  große  Meng''  eines  einwertigen 
Kations  aufgehoben  werden i).  Lösungen  von  Nichtelektrolyten  haben  keine 
antitoxischen  Wirkungen  auf  die  Lösung  eines  Elektrolyten  2).  Auf  Muskel- 
zuckungen des  Froschmuskels  wirken  einwertige  Kationen,  z.  B.  Kalium  hem- 
mend und  zweiwertige  Kationen  wie  Barium,  Zink,  Cadmium,  Blei  u.  a.  erregend. 

Unter  den  Anionen  wirken  gerade  diejenigen  besonders  erregend,  welche 
die  Konzentrationen  der  Calciumionen  in  den  Geweben  verringern.  Die 
Empfindlichkeit  aller  vegetativen  Nervenendigungen,  insbesondere  aber  der 
sympathischen  Fasern,  wird  durch  Calciumentziehung  gesteigert. 

Die  erregende  Wirkung  der  Ionen  ist  nicht  eine  Funktion  ihrer  elektrischen 
Ladung,  sondern  es  scheinen  die  polaren  Wirkungen  des  Stromes  aus  den  Ver- 
änderungen im  Verhältnis  der  Ionen  und  aus  den  dadurch  bedingten  chemi- 
schen und  physikalischen  Änderungen  an  den  Polen  sich  ableiten  zu  lassen^). 

Chlorkalium  ist  spezifisch  giftig  für  Organismen  mit  Nerven  und  Mus- 
keln. In  den  ersten  Entwicklungstagen  ist  ChlorkaHum  beim  Fundulusembryo 
kaum  giftiger  als  Chlornatrium,  es  wird  aber  giftiger,  sobald  die  Herztätigkeit 
und  die  Zirkulation  im  Embr3'o  eintreten. 

Im  Serum  enthaltenes  Kalium  und  Calcium  dient  nur  zur  Entgiftung  des 
Chlornatriums,  das  in  höheren  Konzentrationen  giftig  ist  (J.  Loeb  1899).  Der 
Entgiftungskoeffizient  von  Chlorkalium  durch  Natriumsalze  ist  kon.«tant. 
Natrium,  Kalium  und  Calcium  scheinen  mit  demselben  Bestandteil,  wahrschein- 
lich einem  Eiweißkörper,  eine  Verbindung  einzugehen,  aus  der  sie  sich  gegen- 
seitig nach  dem  Massenwirkungsgesetz  verdrängen  kömien.  Der  Ablauf  des 
Lebens  in  der  Zelle  ist  nach  J.  Loeb  nur  daim  möglich,  wenn  die  drei  Metalle 
sich  mit  dem  gemeinsamen,  vermuthch  kolloidalen  Anion  des  lebenden  Orga- 
nismus in  dem  Verhältnis  verbinden,  wie  es  das  Massenwirkungsgesetz  und 
die  relative  Konzentration  der  drei  Ionen  im  Serum  z.  B.  bedingen. 

Die  einwertigen  Kationen  Natrium  und  Kalium  sind  vielleicht  die  Träger 
der  temperatursteigemden,  das  zweiwertige  Kation  Calcium  der  Träger  der 
temperaturherabsetzenden  Funktion^). 

Die  Erregbarkeit  der  Muskeln  wird  durch  Entziehung  von  Natriumionen 
völL'g  zum  Erlöschen  gebracht,  durch  Entziehung  von  Calciumionen  enorm 

')  J.  Loeb,  Pflügers  Arch.  88,  68.         ')  J.  Loeb  und  Gies,  Pflügers  Arch.  93,  246. 
ä)  J.  Loeb,  Pflügers  Arch.  91,  248.         *)  E.  Schloss,  BZ.   18,  14  (1909). 


22  Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 

gesteigert  (J.  Loeb).  Die  Magnesiumionen  berauben  im  Überschüsse  alle  Teile 
des  Nervensystems  ihrer  Erregbarkeit .  Die  Calciumionen  wirken  den  Magnesium- 
ionen gegenüber  antagonistisch. 

A.  P.  Mathews  und  W.  Koch^)  nehmen  dagegen  an,  daß  der  Antagonis- 
mus immer  zwischen  den  entgegengesetzt  geladenen  Ionen  besteht,  daß  also, 
wenn  Natrium  das  entgiftende,  Chlor  das  giftige  Ion  ist.  Nach  der  Hardy- 
W he tha m  -  Regel  ist  die  Wirkung  eines  Ions  eine  exponentieUe  Fimktion 
seiner  Wertigkeit. 

Der  Antagonismus  findet  aber  nach  J.  Loeb  nicht  zwischen  den  Ionen 
mit  entgegengesetzter  Ladung,  sondern  zwischen  denen  mit  gleicher  Ladung 
statt,  denn  er  zeigte,  daß  die  entgiftende  Wirkimg  von  Glaubersalz  genau  zwei- 
mal so  groß  ist,  wie  die  einer  äquimolekularen  Chlomatriumlösung,  so  daß  es 
lediglich  auf  das  Kation  und  nicht  auf  das  Anion  ankommt. 

Entgiftungskoeffizient  ist  das  Verhältnis  der  Konzentration  des  giftigen 
zu  derjenigen  des  antagonistischen  Salzes,  die  eben  zur  Entgiftung  der  Lösimg 
ausreicht. 

H.  Dreser^)  fand,  daß  je  größer  die  Konzentration  freier  Quecksilber- 
ionen in  einer  Lösung  eines  Quecksilbersalzes,  die  Lösung  um  so  giftiger  für 
HefezeUen  ist.    Analoge  Resultate  erhielten  Scheurlen  und  Spiro^). 

Die  Giftwirkung  gelöster  Quecksilbersalze  ist  nicht  etwa  von  der  Menge 
gelösten  Quecksilbers,  sondern  von  dem  Dissoziationsgrade  der  Lösung  abhängig. 
Cyanquecksilber  mid  Rhodanquecksilber  wirken  viel  schwächer  als  Subhmat. 
Kahumquecksilberthiosulfat  wirkt  in  Lösimgen  überhaupt  nicht  antisep- 
tisch, da  es  ein  komplexes  Salz  ist  und  keine  wirksamen  Quecksilberionen  ab- 
spaltet, sondern  in  die  Ionen  Kalium  und  Hg(S203)  dissoziiert. 

Die  Quecksilberwirkungen  hängen  nicht  nur  bei  den  Mikroorganismen, 
sondern  auch  bei  den  höheren  Tieren  vom  ionisierten  Quecksilber  ab,  und 
zwar  von  einer  bestimmten  Konzentration  seiner  Ionen.  So  kann  man  die 
Giftigkeit  intravenös  injizierten  Sublimats  abschwächen  und  die  minimalste 
tägUche  Dosis  bedeutend  vergrößern,  wenn  man  bewirkt,  daß  die  elektrolytische 
Dissoziation  des  zirkulierenden  Quecksilbers  eine  geringe  bleibt.  Je  kleiner 
die  Konzentration  der  Ionen,  desto  mehr  nimmt  die  Giftigkeit  ab.  Wenn  man 
in  die  Venen  der  Tiere  vorerst  Kochsalz  injiziert,  das  bei  der  Gleichheit  des 
Anions  mit  dem  Quecksilberchlorid  seine  Dissoziation  zurückdrängt,  so  werden 
die  Tiere  gegen  intravenöse  Injektionen  von  Sublimat  widerstandsfähiger. 
Injiziert  man  vorher  Natriumbromid,  so  wird  die  Toleranz  noch  viel  größer, 
weil  das  im  Organismus  sich  bildende  Quecksilberbromid  weniger  dissoziiert 
ist  als  die  Chlorverbindung.  Injiziert  man  vorher  Jodnatrium,  so  wächst  die 
Widerstandsfähigkeit  der  Tiere  gegen  SubUmat  noch  mehr,  weil  die  Tendenz 
vorhanden  ist,  JodquecksUber  zu  bilden,  nach  dessen  Entstehmig  das  Queck- 
silbersalz noch  weniger  dissoziiert  ist.  Nach  vorhergegangener  Injektion  von 
Natriumthiosulfat  wird  die  Toleranz  der  Tiere  sehr  groß,  weil  das  Quecksilber 
die  Tendenz  hat,  als  Doppelsalz  ein  Gesamtion  zu  bUden :  QuecksUberthiosulfat- 
natriumchlorid^). 

Die  Wirkung  der  Ionen  läßt  sich  sehr  gut  demonstrieren  an  der  Einwir- 
kung von  Lösungen  der  Substanzen  auf  Bakterien  (desinfizierende  Kraft). 
Untersuchungen  solcher  Art  verdanken  wir  insbesondere  Krönig  und  Paul"). 

1)  W.  Koch,  HS.  63,  432  (1909).  -)  AePP.  32,  456  (1893). 

^)  Münchener  med.  Wochenschr.   1897,  Nr.  4. 

*)  L.  Sabbatani,  BZ.   11,  294  (1908). 

*)  Zeitschr.  f.  physik.  Chemie  31,  414.  —  Zeitschr.  f.  Hygiene  23,   1. 


Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper.  23 

Bei  diesen  Untersuchungen  hat  es  sich  gezeigt,  daß  die  Metallsalze,  insbe- 
sondere die  Quecksilbersalze  nach  Maßgabe  ihres  Dissoziationsgrades  wirken; 
Lösungen  von  Metallsalzen  aber,  in  denen  das  Metall  Bestandteil  eines  kom- 
plexen Ions  und  demnach  die  Konzentration  der  MetaUionen  sehr  gering  ist, 
desinfizieren  außerordentlich  wenig. 

Wenn  man  Metallsalze  in  organischen  Solvenzien  (Alkohol,  Äther  usw.) 
löst,  so  dissoziieren  sie  in  diesen  sehr  wenig,  und  infolgedessen  ist  ihre  Wirkung 
auf  Bakterien  nur  gering.  Die  Desinfektionswirkung  der  Metallsalze  hängt 
aber  nicht  nur  von  der  Konzentration  der  in  Lösung  befindlichen  Metalles 
ab,  sondern  ist  besonders  abhängig  von  den  spezifischen  Eigenschaften  der 
Salze  und  des  Lösimgsmittels.  Sie  hängt  nicht  nur  vom  Metallion  ab,  sondern 
auch  vom  Anion  und  von  dem  nichtdissoziierten  Anteil.  Für  die  Säuren  wurde 
gefunden,  daß  sie  im  aügemeinen  im  Verhältnis  ihres  Dissoziationsgrades,  d.  h. 
entsprechend  der  Konzentration  der  in  der  Lösung  enthaltenen  Wasserstoffionen 
desinfizierend  wirken.  Den  Anionen  bzw.  den  nicht  dissoziierten  Molekülen 
der  Flußsäure,  Salpetersäure  und  Trichloressigsäure  kommt  eine  spezifische 
Giftwirkung  zu.  Diese  spezifische  Wirkung  tritt  mit  steigender  Verdünnung 
gegenüber  der  Giftwirkung  der  Wasserstoffionen  zurück.  Für  die  Basen  zeigt 
es  sich,  daß  die  Hydroxyde  des  Kahum,  Natrium,  Lithium,  Ammonium  im  Ver- 
hältnis ihres  Dissoziationsgrades  desinfizieren,  d.  h.  entsprechend  der  Kon- 
zentration der  in  der  Lösung  enthaltenen  Hydroxylionen.  Es  zeigte  sich,  daß 
die  Wasserstoff ionen  ein  stärkeres  Gift  sind  als  die  HydroxyUonen. 

Die  Salzwirkung  auf  die  Eiweißkörper  setzt  sich  zusammen  in  ihrem 
Hauptanteüe  aus  der  algebraischen  Summe  der  einzelnen  lonenwLrkungen. 
Dabei  wirken  nun  Anionen  und  Kationen  antagonistisch,  und  zwar  die  Kat- 
ionen fällend,  die  Anionen  fällungswidrig  [W.  Pauli i)]. 

Doch  muß  man  in  Betracht  ziehen,  in  welcher  Form  die  Metalle  zur  Unter- 
suchung kommen,  ob  als  krystaULnische  Verbindung  oder  als  kolloidale,  demi 
die  Toxizität  der  kolloidalen  Bariumsalze  ist  dreimal  so  gering  wie  die  der 
gewöhnhchen  Bariumsalze 2). 

Spuren  kolloidaler  Metalle  erzeugen  bei  einzeiligen  Organismen  Plasmolyse 
(Nägeli). 

Viele  kolloidale  Metallverbindungen,  aber  nicht  alle,  haben  direkt  oxy- 
dierende Wirkungen.  Die  respiratorische  Kraft  der  Gewebe  wird  durch  sie 
nicht  gesteigert.  Airf  Mikroorganismen  wirken  sie  auch  innerhalb  des  Organis- 
mus zerstörend,  ebenso  zerstören  sie  Toxine  durch  Oxydation^). 

Kolloidale  Metalle,  z.  B.  das  Kollargol,  vermögen  im  Organismus  Silber- 
verbindungen zu  bUden;  infolge  ihres  physikochemischen  Zustandes  haben 
die  kolloidalen  Metalle  die  Eigenschaft,  in  den  Kreislauf  gebracht,  eine  Hyper- 
leukocytose  zu  erzeugen  und  Absorptionserscheinungen  auszulösen,  die  sich 
darin  äußern,  daß  manche  Alkaloidgifte,  wie  z.  B.  Curarin  und  Strychnin 
weniger  schnell  und  mtensiv  wirken,  wenn  sie  gemischt  mit  den  Lösungen 
kolloidaler  Metalle  eingespritzt  werden.  Außerdem  wurde  bei  allen  kolloidalen 
Metallen  nach  ihrer  intravenösen  Injektion  beobachtet,  daß  sie  Temperatur- 
steigerungen erzeugen*). 

Goldhydrosole  haben  auf  Schimmelpilze  usf.  keine  wesentliche  Giftwirkung 

^)  W.  Pauli,  Münchener  med.  Wochenschr.   1903,  Nr.  4. 
»)  C.  Neuberg  und  Neimann,  BZ.   1,   166. 
*)  C.  Foä  und  A.  Aggazzotti,  BZ.   19,   1  (1909). 

*)  Portig,  Diss.  Leipzig  (1909).  —  Oskar  Groß  und  James  M.  O'Connor,  AePP. 
fi<t,  456  (1911). 


2^  Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper. 

außer  einer  Herauszögerung  der  Fruktifikation.  Hingegen  wirken  kolloidale 
Silber-  und  Kupferlösungen  auf  Schimmelpilze  stark  hemmend,  und  zwar  hat 
die  chemisch  hergestellte  Silberlösung  die  geringste  Hemmungswirkung,  Elektr- 
argol  die  größte,  Fulmargin  steht  etwa  in  der  Mitte  von  beiden.  Nur  das  positive 
Wasserstoffion  und  die  elektrisch  hergestellte  kolloidale  Quecksilberlösung 
übertreffen  Fulmargin  an  absoluter  Desinfektionskraft'). 

Die  Metallteilchen  durchdringen  die  Plasmahaut  der  Zellen  nicht,  gelangen 
also  nicht  in  das  Innere  der  Zellen  und  können  infolgedessen  ihren  Tod  nicht 
verursachen.  Das  entladene  metaUische  Silberteilchen  scheint  überhaupt  keine 
Giftwirkung  zu  besitzen  2). 

In  das  Blut  injiziertes  kolloidales  Silber  verschwindet  aus  ihm  in  ganz 
kurzer  Zeit  [7  Minuten  ^j]  und  lagert  sich  in  Endothelien  z.  B.  der  Leber  ab. 
Wahrscheinlich  ist  die  Wirkung  dieser  Silberlösung  zurückzuführen  auf  die  Bil- 
dung von  Silberionen ^). 

Die  Fixierung  kolloidaler  Metalle  von  Zellen  ist  abhängig  von  dem  Gehalt 
an  organischen  Kolloiden  in  den  Hydrosolen;  die  Hemmungswirkung  der  Hydro- 
sole  ist  abhängig  von  der  Art  des  kolloidalen  Metalls.  Ist  kein  organisches 
Schutzkolloid  vorhanden,  so  wird  das  Metall  von  der  Membranen  des  Organismus 
fixiert.  Ist  aber  viel  organisches  Kolloid  vorhanden,  so  findet  keine  Fixierung 
statt.  Die  Fixierung  findet  in  metallischer  Form  statt.  Organismen,  die  durch 
ihre  Lebensfunktionen  im  Substrat  saure  Reaktionen  hervorrufen,  speichern  die 
Metalle  in  hervorragender  Weise.  Bei  alkalischer  Reaktion  speichern  sie  nicht. 
Die  Widerstandsfähigkeit  der  Organismen  ist  sehr  verschieden'). 

Außer  den  komplexen  Verbindungen,  welche  in  wässeriger  Lösung  nicht 
das  Metallion,  sondern  ein  Zusammengesetzes  metallhaltiges  Ion  abdissoziieren, 
unterscheiden  Franz  Müller,  Walter  Schöller  und  Walter  Schrauth^) 
noch  sogenannte  halbkomplexe  Verbindungen.  Die  letzteren  verhalten  sich 
einzelnen  Reagenzien  gegenüber  wie  komplexe,  stärkeren  gegenüber  aber  so 
wie  die  Verbindung  mit  Metallion,  da  sie  sofort  mit  den  stärkeren  Reagenzien 
die  lonenreaktionen  des  Metalls  geben.  So  haben  z.  B.  die  weinsauren  Metall- 
verbindungen,  wie  etwa  weinsaures  Quecksilberoxydulnatrium')  sowie  die 
Quecksilberverbindungen  von  Glykokoll,  Asparagin,  Alanin  und  Succinimid 
eine  Metallbindung  am  Sauerstoff  oder  Stickstoff,  welche  weniger  stabil  ist 
als  die  Kohlenstoffbindung.  Diese  Salze  sind  als  halbkomplex  anzusehen,  da 
ihre  Wirkung  sich  von  der  einfacher  Metallsalze  nicht  unterscheidet,  sie  aber 
weder  Eiweiß  fällen,  noch  ätzend  wirken.  Gegenüber  der  Anschauung,  daß  die 
spezifische  Metallwirkung  nur  von  den  freien  oder  an  Sauerstoff  gebundenen 
Metallionen  hervorgebracht  wird,  glauben  diese  Forscher,  daß  Metallionen 
im  Organismus  nicht  existenzfähig  sind,  da  sie  sich  mit  den  Eiweißkörpem 
zu  halbkomplexen  Metalleiweißverbindungen  umsetzen  würden. 

Luteokobaltchlorid  (Co(NH3),)Cl3  enthält  das  trivalente  positive  Radikal 
(COfNHg)^).  Dieses  wirkt  ungemein  viel  weniger  auf  das  Herz  als  die  seltenen 
Erden.  Ebenso  wirken  komplexe  Salze  von  Kobalt  und  Chrom,  welche  Werner 
dai^estellt  hat  und  die  in  ihrer  Lösung  ein  dreiwertiges  Ion  abgeben,  sehr 
■wenig.    Die  einfachen  trivalenten   Kationen  machen  in   großer  Verdünnung 


»)  Hans  Friedenthal,  BZ.  94,  47  (1919). 

')  Zsigmondy,   Kolloidchemie,  II.  Aufl.,  S.   190. 

')   Engelen,  Arztl.  Rundschau   1914,    Nr.  20. 

*)  Friedenthal,  Therap.  d.  Gepenw.  1918. 

')  Olga  Plotho,  BZ.  110,   133  (1920).  •)  BZ.  33,  381  (1911). 

')  H.  H.  Meyer  und  Williams,  AePP.  13,70(1880).  —  B.  Gottlieb,  AePP.  26,  139. 


Theorie  der  Wirkungen  anorganischer  Körper.  25 

diastolischen  Herzstillstand  beim  Frosch,  ■während  komplexe  trivalente  Kat- 
ionen in  100  mal  so  konzentrierter  Lösung  kaum  das  Herz  affizieren  und  erst 
in  viel  höherer  Konzentration  diastohschen  Stillstand  machen. 

F.  Hofmeister')  hat  bereits  vor  langer  Zeit  erkannt,  daß  die  purgierende 
Wirkung  der  Salze  im  Zusammenhange  steht  mit  ihrem  Eiweißfällungsver- 
mögen. Nun  ist  das  Eiweißfällungsvermögen  eine  Eigentümlichkeit  der  Kat- 
ionen und  so  muß  man  die  purgierende  Wirkung,  insbesondere  der  Alkalien, 
auf  die  Kationen  beziehen.  Und  in  Wirklichkeit  sind  die  Schwermetallionen, 
welche  selbst  in  großen  Verdümiungen  eiweißkoaguherend  wirken,  sehr  energisch 
wirkende  Purgiermittel,  die  hierbei  schwere  Verätzung  und  Entzündung  des 
Magendarmkanals  hervorrufen.  Aber  auch  die  Anionen,  insbesondere  die 
Ionen  der  Salpetersäure,  Brom-  und  Jodionen  haben  starke  pharmakodyna- 
mische  Wirkungen,  vorzüglich  setzen  sie  den  Blutdruck  herab.  So  wirken 
auch  die  Rhodanate,  die  sich  ähnlich  wie  die  Bromide  und  Jodide  in  bezug  auf 
ihre  eiweißfällende  Wirkung  verhalten,  ähnhch  wie  die  genannten  Substanzen. 

Gruppiert  man  die  Metallionen  nach  dem  Grade  ihrer  eiweißfällenden 
Wirkung,  so  erhält  man  eine  Steigerung  in  der  Reihe  Ammonium,  Kalium, 
Natrium,  Lithium.  Der  eiweißlösende  Effekt  der  Anionen  steigt  vom  Sulfat 
zum  Tartrat,  Acetat,  Chlorid,  Nitrat,  Bromid,  Jodid,  Rhodanid.  Die  drei 
letzten  Glieder  der  Reihe  sind  wirksam.  Während  die  Metallionen  dieser  Reihe 
erregende  Wirkung  haben,  kommen  die  Säureionen  sedative  und  blutdruck- 
herabsetzende Wirkungen  zu  (W.  Pauli). 

Die  Anwendung  physikaUsch-chemischer  Methoden  und  Anschauungen 
auf  allgemein  pharmakologische  Probleme^)  scheint  eine  grundlegend  neue 
Auffassung  schon  bekannter  Tatsachen  anzubahnen. 

C.  Neuberg  3)  hat  einen  neuen  Gesichtspunkt  für  die  biologische  Wirkung 
der  anorganischen  Verbindungen,  insbesondere  der  Schwermetallsalze  auf- 
gedeckt; er  zeigte,  daß  bereits  sehr  kleine  Mengen  derselben  fast  alle  physio- 
logisch wichtigen  organischen  Bausteine  der  Organismen  photosensibel  macheu 
und  im  Licht  weitgehend  verändern.  Nach  Neubergs  Befunden  sind  Metall- 
salzwirkungen von  Photokatalysen  in  praxi  untrennbar. 

1)  AePP.  Z4,  247. 

")  W.  Pauli,  Münchener  med.  Wochenschr.  1903,  Nr.  4.  —  H.  B.  ä,  1  (1902);  3,  225 
(1903);  5,  27  (1904);  6,  233  (1905). 

3)  C.  Neuberg,  BZ.  13,  305(1908);  IT,  270(1909);  2T,  271(1910);  29,  279  (191u). — 
Zeitschr.  f.  Balneologie  3,  Nr.  19  (1911). 


Zweites  Kapitel. 

Theorie  der  Wirkungen  organischer  Verbindungen. 

a)  Beziehungen  zwischen  chemischer  Konstitution  und  Wirkungen. 

Wir  haben  bei  den  anorganischen  Substanzen  gesehen,  daß  sich  bestimmte 
Beziehungen  zwischen  iiirem  Molekulargewicht,  ihrer  Wertigkeit,  elektrischen 
Ladung,  ihrem  spektral-analytischen  Verhalten  innerhalb  bestimmter  Reihen 
und  zwischen  ihrer  physiologischen  Wirkung  feststellen  lassen.  Insbesondere 
sieht  man  deutlich,  daß  Körper,  welche  isomorphe  Verbindungen  geben,  ein- 
ander auch  in  der  Wirkung  sehr  ähnlich  sind.  Es  war  wahrscheinlich,  wenn  man 
die  Wirkung  ähnlich  gebauter  organischer  Verbindungen  miteinander  vergUch 
und  dieselben  sehr  ähnlich  fand,  daß  zwischen  der  physiologischen  Wirkung 
und  der  chemischen  Struktur  Beziehungen  gefunden  würden. 

Man  hat  es  in  letzter  Zeit  vorgezogen,  die  Spezifizität  der  Giftstoffe  in  ihren 
j)hysikalischen  Eigenschaften  und  nicht  in  ihren  chemischen  zu  suchen  und 
insbesondere  ihre  Löslichkeit  in  der  ZeUwand,  ihre  Oberflächenenergie  in 
gelöstem  Zustande  als  die  Ursache  der  Spezifizität  anzusehen;  diese  Eigen- 
schaften beherrschen  die  Verteilung  durch  Auswahl.  Man  vergißt  hierbei  nur, 
daß  damit  in  erster  Linie  nur  die  Selektion  und  nicht  die  Wirkung  erklärt  wird 
und  daß  ferner  die  chemischen  imd  physikalischen  Eigenschaften  der  Ver 
bindungen  doch  untrennbar  sind.  Jedenfalls  hat  diese  neue  Richtung  den 
großen  Vorteil  gezeitigt,  daß  man  nicht  nur  die  chemische  Konstitution,  sondern 
auch  die  Struktur,  sowie  die  aus  diesen  resultierenden  physikalischen  Eigen 
Schäften  und  insbesondere  Lösungsverhältnisse  und  Verteilungsverhältnisse 
mehr  in  Betracht  zieht;  die  vorläufige  Kampfstellung  der  physikaHschen  und 
chemischen  Richtung  zeitigt  wie  jede  wissenschaftliche  Kontroverse  für  den 
Beobachter  neue  Resultate,  welche  die  neugefundene  Tatsache  besser  erklären, 
als  eine  der  beiden  Theorien. 

Die  physikaUsche  Voraussetzung,  daß  die  Wirkung  der  Elemente  ihren 
Bewegungs-  und  Schwingungszuständen  entsprechen,  sind  von  Curci"^)  auf 
die  organischen  Verbindungen  in  der  Weise  ausgedehnt  worden,  daß  er  die  Be- 
hauptung aufstellte,  die  Wirkungen  eines  organischen  Moleküls  beruhen  und 
resultieren  aus  der  Wirkung  der  einzelnen  Komponenten  desselben,  und  zwar 
hat  der  Kohlenstoff  eine  lähmende,  der  Wasserstoff  eine  erregende  und  der  Sauer- 
stoff eine  indifferente  Wirkung.  Die  Kohlenwasserstoffe  der  fetten  und  aroma 
tischen  Reihe  sind  lähmende  Verbindungen,  weil  der  Kohlenstoff  den  Wasser 
stoff,  welcher  antagonistisch  wirkt,  in  der  Wirkung  überwindet.  Es  ist  daher 
die  lähmende  Wirkung  um  so  größer,  je  mehr  Kohlenstoff  und  je  weniger  Wasser- 
stoff vorhanden,  und  umgekehrt  um  so  kleiner,  je  weniger  Kohlenstoff  und  je 
mehr  Wasserstoff  im  Molekül  enthalten  ist.  In  den  Wasserstoff  und  Stick- 
stoff enthaltenden  Gruppen  überwiegt  die  aufregende  Wirkung  des  Wasserstoffes 
die  schwach  lähmende  Wirkung  des  Stickstoffes.    In  den  Hydroxylgruppen 

1)  Terapia  modema   1891,  Gonnajo,  S.  33. 


Beziohungen  zwischen  chemischer  Konstitution  und  Wirkungen.  27 

hat  der  Wasserstoff  eine  beträchtlich  erregende  Wirkung,  weil  der  Sauer- 
stoff indifferent  ist :  es  folgt  nun  daraus,  daß  die  hydroxylierten  Kohlenwasser- 
stoffe eine  doppelte  Wirkung  haben  müssen.  Einerseits  eine  erregende  durch 
das  Hydroxyl,  andererseits  eine  lähmende  durch  den  Kohlenwasserstoff.  Doch 
kommt  den  Hydro xylen  nach  Curcis  Auffassung  besondere  Wirkung  zu,  je 
nachdem  ihre  Stellung  ist. 

Diese  durchaus  anders  erklärbaren  Resultate  Curcis  sind  gleichsam  der 
roheste  Versuch,  einen  Zusammenhang  der  chemischen  Konstitution  und  der 
biologischen  Wirkrmg  zu  finden.  So  einfach  hegen  aber  diese  Beziehungen 
durchaus  nicht. 

Für  die  ahphatischen  Körper  verdanken  wir  vor  allem  O.  Schmiedebergi) 
eine  Reihe  von  Erklärungsversuchen.  Die  Wirksamkeit  der  Substanzen,  ins- 
besondere der  ahphatischen  Reihe,  hängt  vor  allen  Dingen  von  physikahschen 
und  von  biologischen  Verhältnissen  ab.  So  spielt  die  Resorbierbarkeit  einer 
Substanz  eine  große  Rolle.  Eine  nicht  resorbierbare  Substanz  kann  selbst- 
verständhch  innerhalb  des  Organismus  (jenseits  des  Darmkanals)  nicht  zur  Wir- 
kung gelangen.  Femer  ist  die  große  Löshchkeit  in  Wasser  und  die  große  Flüchtig- 
keit bei  gewöhnUcher  Temperatur  für  die  Wirkung  maßgebend.  So  zeigen  z.  B. 
die  flüchtigen  Kohlenwasserstoffe  des  Petroleums  in  vollem  Umfange  die  nar- 
kotische Gruppenwirkung  der  Kohlenwasserstoffe,  während  die  flüssigen,  in 
Wasser  ganz  unlöshchen,  der  Verdunstung  unfähigen  Paraffinöle  und  vollends 
die  festen  Paraffine  gänzüch  unwirksam  sind.  Die  Wirksamkeit  im  Sinne 
der  Alkoholgruppen,  d.  h.  narkotische  Wirkung,  wird  im  wesent- 
lichen durch  die  Anzahl  der  im  Molekül  enthaltenen  Sauerstoff- 
atome bedingt.  Alle  Verbindungen  dieser  Gruppe,  welche  zwei  oder  mehi' 
Sauerstoffatome  in  einer  Kohlenwasserstoffgruppe  enthalten,  büßen  dadurch 
die  Wirksamkeit  ein  oder  werden  gänzhch  wirkungslos.  Die  Glykole  CnHgn  (OHjj 
stehen  schon  an  der  Grenze  der  Wirksamkeit.  Ist  aber  eine  Verbindung  aus 
mehreren  selbständigen  Kohlenwasserstoffgruppen  zusammengesetzt,  so  ist 
sie  wirksam,  wenn  wenigstens  die  eine  von  den  letzteren  kein  oder  nicht  mehr 
als  ein  Atom  Sauerstoff  enthält.  So  z.  B.  kann  der  schlafmachende  Paraldehyd 
{CH3  •  CH0)3  als  eine  Verbindung  angesehen  werden,  deren  Moleküle  gleich- 
sam aus  drei  gleichartigen,  je  ein  Atom  Sauerstoff  enthaltenden  Teilen  locker 
zusammengefügt  sind,  von  denen  jeder  eine  selbständige  Rolle  bei  der  Wirkung 
spielt.  0.  Schmiedeberg  stellte  folgende  Gesetzmäßigkeiten  für  die  Wirkimg 
substituierter  Körper  auf: 

,,1.  Sehr  giftige  Atomgruppen  verheren  bei  der  Substitution  mit  den 
Kohlenwasserstoffen  der  Fettreihe  die  Intensität  und  den  ursprünghchen  Cha- 
rakter ihrer  Wirkung.  Dieses  Verhalten  zeigen  die  Nitrile  R  •  C  J  N  und  Iso- 
nitrile  R  •  N  ;  C  oder  R  •  N:  C,  von  denen  die  letzteren  als  direkte  Substitu- 
tionsprodukte der  Blausäure  zu  betrachten  sind.  Nur  wenn  die  Blausäure  sich 
durch  Abspaltung  im  Organismus  bildet,  tritt  die  entsprechende  Wirkung  ein. 

Beispiele :  Kakodyloxyd  (0113)2  •  As  O  •  As(CH3)2  kann  aus  dem  Arsenig- 
säureanhydrid  AS0O3  durch  Substitution  von  je  1  Atom  O  durch  (03.3)2  ent- 
standen gedacht  werden  und  bringt  keine  Arsenikwirkung  hervor.  Diese  tritt 
erst  nach  Zersetzung  der  Verbindung  im  Organismus  ein.  Ebenso  verhalten 
sich  das  Blei-^)  und  Zinntriäthyl  und  wohl  alle  anderen  analogen  Ver- 
bindungen. 

1)  AePP.  20,  201. 

^)  Dieses  macht  nach  E.  Harnack,  AePP.  9,  152,  Lähmung  des  Zentralnerven- 
systems, wie  Chioral  und  Chloroform. 


28  Theorie  der  Wirkungen  organischer  Verbindungen. 

2.  Es  kann  auch  umgekehrt  die  Wirksamkeit  der  Kohlenwasserstoffgruppe 
durch  die  Verbindung  mit  anderen  Atomen  und  Atomkomplexen  abgeschwächt 
oder  ganz  aufgehoben  werden.  Hierher  gehören  die  Ammoniakbasen  der  Fett- 
reihe. Die  Wirkung  derselben,  z.  B.  des  Methylamins  CH3  •  NHj,  Di-  (0113)2  •  NH 
und  Trimethylamins  (0113)3  •  N  hat  den  gleichen  Grundcharakter,  wie  die  des 
Ammoniaks.    Eine  Narkose  verursachen  sie  nicht. 

3.  Wenn  die  Verbindung,  wie  in  den  Äthern  und  Estern,  aus  zwei  Atom- 
gruppen durch  Vermittlung  von  Sauerstoff  zusammengesetzt  ist,  so  hängt,  so- 
weit es  sich  übersehen  läßt,  die  Wirkung  des  ganzen  Moleküls  derselben  von 
der  Natur  und  Beschaffenheit  der  beiden  Komponenten  ab,  indem  jede  der 
letzteren  dabei  eine  selbständige  Rolle  spielt.  Bestehen  diese  beiden  Teile 
aus  gleichartigen  oder  gleichwertigen  Kohlenwasserstoffen,  wie  es  in  den  ein- 
fachen und  zusammengesetzten  Äthern  der  Fall  ist,  so  ist  die  Wirkung  der 
ganzen  Verbindung  eine  einheitliche  und  die  letztere  gehört  pharmakologisch 
zu  den  typischen  Gliedern  der  Alkoholgruppe.  Ihnen  schließen  sich  solche  Ester 
an,  in  denen  die  Säuren  an  sich,  d.  h.  im  neutralisierten  Zustande,  besonders 
als  Natriumsalze,  keinerlei  spezifische  Wirkungen  haben.  Die  Essigsäureester 
und  ihre  Homologen  sind  daher  ebenfalls  zur  Alkoholgruppe  zu  rechnen. 

Wenn  dagegen  in  derartigen  Verbindungen  die  Säure  an  sich  giftig  ist 
oder  in  irgendeiner  Weise  ein  besonderes  Verhalten  im  Organismus  aufweist, 
so  treten  diese  Eigenschaften  auch  bei  den  betreffenden  Estern  zutage  und 
bedingen  eine  wesentliche  Abweichung  ihrer  Wirkung  von  dem  Gnmdcharakter 
der  Alkoholgruppe.    Beispiel  Salpetrigsäureamylester." 

Ein  stringenter  Beweis  dafür,"  daß  zwischen  der  chemischen  Konstitution 
der  Körper  und  ihrer  physiologischen  Wirkung  ein  inniger  Zusammenhang  be- 
steht, oder  noch  deutlicher  ausgedrückt,  daß  die  physiologische  Wirkung 
einer  Substanz  durch  ihre  chemische  Konstitution  und  Konfiguration')  bedingt 
ist,  kann  durch  die  Tatsache  unumstößlich  geliefert  werden,  daß  bestimmte 
Änderungen  in  der  Konstitution  bestimmte  Änderungen  in  der  Wirkung  bei 
ähnlichen  Körpern  hervorbringen,  und  daß  ferner  die  Anlagerung  bestimmter 
Molekularkomplexe  an  verschieden  wirkende  Substanzen  dieselben  in  physio- 
logisch ähnlich  wirkende  oder  auch  in  gleichmäßig  unwirksame  verwandeln 
kann.  Es  gelingt  leicht,  aus  ganz  besonders  wirksamen  Substanzen  durch 
Anlagerung  bestimmter  Gruppen  gleichmäßig  unwirksame  zu  erhalten  und 
nach  Abspaltung  dieser  Gruppen  wieder  die  wirksamen  Substanzen  zu  regene- 
rieren. Als  Beispiel  wollen  wir  vorläufig  nur  einiges  erwähnen:  a)  Durch 
die  Anlagerung  identischer  Gruppen  in  identischer  Weise  werden 
gleichmäßig  wirkende  Körper  erhalten.  Nach  den  Untersuchungen 
von  Cr  um  Brown  und  Fräser  2)  und  anderen  gelingt  es  durch  Methylierung 
der  Alkaloide,  welche  ja  verschiedene  physiologische  Wirkung  haben,  Körper 
zu  erhalten,  welche  alle  die  motorischen  Nervenendigungen  lähmen,  also  dem 
Curare  ähnliche  Wirkungen  haben.  Es  ist  hierbei  im  allgemeinen  gleichgültig, 
ob  diese  Alkaloide  als  solche  Krämpfe  auslösen,  wie  Strychnin,  Brucin  und 
Thebain,  oder  ob  sie  es  nicht  tun,  wie  Morphin,  Nicotin,  Atropin.  Aus  diesen 
Versuchen  läßt  sich  sogar  die  allgemeine  Regel  ableiten,  daß  die  zusammen- 
gesetzten   Radikale,    bei    welchen   Methyl   am    quaternären   Stickstoff   steht, 

^)  Inwiefern  die  Wirkung  von  der  Konfiguration  abhängig  ist,  siehe  am  Schlüsse 
dieses  Kapitels.  Siehe  ferner  Sigmund  Franke!:  Stereocliemische  Konfiguration  und 
physiologische  Wirkung  in:  Asher  und  Spiro's,  Ergebnisse  d.  Physiologie  III.  Biochemie 
S.  290. 

2)  Transact.  Roy.  Soc.  Edinborough  25,  707  (I8C8)  und  Proc.  Roy.  Soc.  Edinborough 
1869,  560. 


Beziehungen  zwischen  chemischer  Konstitution  und  Wirkungen.  29 

in  derselben  Weise  lähmend  wirken.  Es  können  daher  aus  allen  tertiären 
Basen  durch  Methylierung  Ammoniumbasen  erzeugt  werden,  welche  manchmal 
unverhältnismäßig  giftiger,  häufig  aber  viel  weniger  giftig  sind,  als  die  Aus- 
gangssubstanzen. So  fand  R.  Böhm'),  daß  im  Curare  zwei  Basen  nebenein- 
ander vorkommen,  das  Curarin  und  das  Ciuin.  Curarin  ist  eine  Ammonium- 
base, Curin  eine  tertiäre  Base,  die  nur  wenig  giftig  ist.  Als  R.  Böhm  aber  die 
tertiäre  Base  Curin  durch  Methylierung  in  eine  Ammoniumbase  überführte, 
so  entstand  Curarin,  welches  sich  als  226 mal  so  giftig  erwies,  als  die  Aus- 
gangssubstanz, b)  Daß  durch  die  Anlagerung  identischer  Gruppen 
die  Wirkung  bestimmter  Körper  abgeschwächt  oder  ganz  ver- 
nichtet wird,  beweisen  folgende  Tatsachen:  Wenn  man  hydroxylhaltige  Sub- 
stanzen, wie  Phenole,  Alkohole  usw.  in  ihre  gepaarten  Verbindungen  mit 
Schwefelsäure,  das  ist  in  saure  Ester,  überführt,  so  verlieren  sie  ihre  Giftigkeit  fast 
vollständig.  Während  Phenol  C^B.^  •  OH  eine  beträchtliche  Giftwirkung  bei 
interner  Applikation  zeigt,  ist  die  Phenolätherschwefelsäure  CrHs  •  0  •  SO3H 
als  Natriumsalz  intern  eingegeben  selbst  in  Dosen  von  30  g  ganz  ungiftig. 
Das  so  wirkungsvolle  Morphin  Ci7H„N0  •  (0H)2  verliert  durch  Überführung 
in  Morphinätherschwefelsäure  Ci7H,7NO  •  (OH)  •  SO3H  völlig  seine  hyp- 
notische Wirkung  und  kann  selbst  in  Dosen  von  5  g  ohne  irgendwelchen  Schaden 
genommen  werden.  Das  giftige  Ammoniak  geht  durch  Ersatz  eines  Wasser- 
stoffes durch  Essigsäure  in  das  ga  iz  ungiftige  Glykokoll  (Aminoessigsäure) 
NH2  •  CH2  •  COOH  über.  Es  können,  um  ein  weiteres  Beispiel  anzuführen, 
durch  Einführung  von  Säureradikalen  in  basische  Reste  die  Wirkungen  der 
letzteren  bedeutend  abgeschwächt,  wenn  nicht  ganz  aufgehoben  werden.  So 
ist  Acetamid  CH3  •  CO  •  NHg  völlig  wirkungslos-),  während  Ammoniak  ein 
heftiges  Gift  ist.  Acetanilid  CHj  •  CO  •  NH  •  C^Hj  (Antifebrin)  ist  weit  weniger 
giftig,  als  Anilin  NHg  •  CBH5.  Ebenso  wird  im  Phenetidin  NHg  •  C^H^  •  OCjHj 
durch  Anlagerung  von  Acetyl-  oder  Lactylradikalen  die  Wirkung  abgeschwächt, 
indem  die  Base  schwieriger  angreifbar  wird. 

Gleichmäßig  wird  in  allen  Fällen  durch  Einführung  vonWasser- 
stoff  in  die  cyclischen  Basen  die  physiologische  Wirkung  ver- 
stärkt bzw.  die  Giftigkeit  gesteigert  (Regel  von  Kendrick  -  Dewar- 
Königs). 

So  viel  als  Beweis  und  Beispiel,  daß  gleichmäßige  Veränderungen  an 
ungleich  wirkenden  Substanzen  ähiüiche  oder  gleiche  Veränderungen  in  der 
Wirkung  setzen. 

Daß  bestimmte  Gruppen  von  Substanzen  ihre  Wirkung  durch  einfache 
Änderungen  im  Molekül,  etwa  die  Verwandlung  des  Charakters  der  Verbindung 
von  einer  Base  in  eine  Säure,  verlieren,  läßt  sich  physiologisch  dadurch  erklären, 
daß  der  Angriffspunkt  der  Substanz  verschoben  bzw.  aufgehoben  ist,  oder 
daß  die  Verteilung  im  Organismus  völlig  alteriert  wird.  Wir  können  uns  näm- 
lich das  Zustandekommen  der  Wirkung  der  Substanzen  auf  bestimmte  Zell- 
gruppen, d.  i.  die  selektive  Wirkung  der  Substanz  nur  so  deuten,  daß  gewisse 
endständige  Gruppen  im  Molekül  in  chemische  Beziehung  zu  Zellsubstanzen 
treten  und  von  denen  festgehalten  werden.  Dieses  kann  durch  rein  chemische 
Bindung  oder  durch  physikalisch-chemische  Verhältni.«se,  wie  Lösung,  Absorp- 
tion und  ähnliche  erfolgen.  Erst  dann  kann  der  ganze  Molekularkomplex,  ein- 
mal im  bestimmten  Gewebe  physikalisch  oder  chemisch  festgehalten  (ver- 
ankert), zur  Wirkung  gelangen.  Ändern  wir  nun  den  Charakter  der  endstän- 
djgen  Gruppen  oder  der  ganzen  Verbindung,  so  waltet  die  chemische  und  physi- 

1)  Arch.  d.  Pharm.  335,   660.  ^)  Zeitschr.  f.  Biol.   8,    124. 


30  Theorie  der  Wirkungen  organischer  Verbindungen. 

kaiische  Beziehung  zwischen  der  eingeführten  chemischen  Substanz  und  dem 
bestimmten  Zellkomplexe  nicht  mehr  ob.  Die  Substanz  wird  von  der  betreffen- 
den Zellgruppe  nicht  mehr  aufgenommen  oder  festgehalten,  und  kann  daher 
auch  nicht  mehr  zur  Wirkung  gelangen,  wenn  auch  die  eigentlich  wirkende 
Gruppe  völlig  intakt  geblieben  ist.  Paul  Ehrlich i)  hat  als  Bild  für  eine  ähn- 
hche  Vorstellung  den  Vergleich  mit  den  Farbstoffen  angewendet.  In  allen 
Farbstoffen  kommt  nach  0.  Witt  eine  chromophore,  farbgebende  Gruppe 
vor,  welche  sich  durch  dichtere  Bindung  auszeichnet  (z.  B.  die  Azogruppe 
R  .  N  =  N  •  Rj).  Alle  Farbstoffe  werden  entfärbt,  wemi  man  sie  mit  reduzieren- 
den Mitteln  behandelt  und  so  durch  Einführung  von  Wasserstoff  die  dichtere 
Bindung  der  chromophoren  Gruppe  aufhebt.  So  bekommt  man  aus  Indigblau 
Indigweiß  usw.  Aber  diese  chromophoren  Gruppen  allein  sind  nicht  ausreichend, 
um  Farbstoffe  zu  erzeugen,  sie  haben  nur  den  chromogenen  Charakter.  Es  müssen 
an  sie  noch  saure  oder  basische  Gruppen  herantreten,  z.  B.  Hydroxyl-  oder 
Aminogruppen,  die  man  als  auxochrome  Gruppen  bezeichnet,  Radikale,  welche 
erst  die  Farbstoffnatur  der  Verbindungen  entwickeln.  Wenn  in  das  Azobenzol 
CgHj  •  N  =  N  •  CgHg  Hydroxylgruppen  eintreten,  dann  erst  entsteht  das 
braune  Oxyazobenzol  CgHg  •  N  =  N  •  CgH4  •  OH  und  wenn  die  Aminogruppe 
eintritt,  das  schöne  gelbe  Aminoazobenzol  CgHg  •  N  =  N  •  CgH^  •  NH,  (Anilin- 
gelb). Es  sind  also  zum  Zustandekommen  des  Farbstoffes  zwei  Komponenten 
erforderhch,  die  chromophore  und  die  auxochrome  Gruppe.  Die  Farbe  aber 
selbst  ist  wieder  abhängig  von  der  Zahl  der  auxochromen  Gruppen.  Das  Mon- 
aminoazobenzol  C5H5  •  N  =  N  •  C^'R^  ■  NH2  ist  gelb  (Anüingelb),  das  m-Di- 
aminoazobenzol  CgHs  •  N  =  N  •  CgHj  •  (NH2)2  ist  orange  (Chrysoidin),  das 
Triaminoazobenzol  NHj  •  CgH4  •  N  =  N  •  CgHg  •  (NH2)2  ist  braiui. 

Wie  wir  gesehen  haben,  werden  viele  Gifte  durch  einfache  Einwirkung, 
z.  B.  ELnführmig  von  Säuren,  in  ungiftige  Substanzen  umgewandelt.  M.  Ne  nc  ki 
suchte  diese  Verschiedenheiten  auf  chemischem  Wege  durch  Unterschiede  in 
der  Oxydationsfähigkeit  zu  erklären,  aber  Paul  Ehrlich  hielt  einen  solchen 
Erklärungsversuch  für  durchaus  nicht  ausreichend  und  glaubte  auf  experimen- 
tellem Wege  zum  Verständnis  dieser  Tatsachen  gelangt  zu  sein.  So  gibt  es  z.  B.  • 
eine  Reihe  von  Farbstoffen,  welche  bei  Tieren  das  Gehirn  färben ;  fügt  man  aber 
in  diese  Farbstoffkörper  Schwefelsäure  ein,  indem  man  die  entsprechende 
Sulfosäure  darstellt,  so  verheren  sie  vollkommen  ihre  gehirnfärbende  Eigen- 
schaft. Durch  die  Substitution  ist  also  die  Wirkung  der  Substanz  verändert. 
Sie  hat  ihre  neurotrope  Funktion  eingebüßt,  d.  h.  sie  geht  nicht  mehr  an  die 
Elemente  des  Gehirnes  heran.  Man  ist  nun  gezwungen,  wenn  man  von  Be- 
ziehungen zwischen  Konstitution  und  Wirkung  spricht,  als  Mittel  noch  einen 
dritten  Begriff  aufzustellen,  nämlich  den  der  Verteilung.  Wie  soll  man  sich 
die  selektive  Fähigkeit  der  Gewebe  vorstellen?  Es  handelt  sich  da  nicht  um 
nahehegende  chemische  Beziehungen,  sondern  oft  nur  um  physikahsche  Verhält- 
nisse, so  häuft  sich  das  Chloroform  meist  in  den  roten  Blutkörperchen  an 
(0.  Schmiedeberg  1867).  Nach  den  J.  Pohlschen  Erklärungen^)  wird  es  von 
den  Phosphatiden  derselben  angezogen,  mit  denen  es  sich  leicht  mischt.  Ähn- 
lich dürften  sich  die  Kohlenwasserstoffe,  Äther,  Ketone  und  Sulfonverbin- 
dungen  verhalten.  Schwieriger  hegen  die  Verhältnisse  bei  anderen  chemischen 
Gruppen,  wie  bei  Säuren,  Basen,  Alkoholen  und  Phenolen,  da  diese  ja  leicht 
chemische  Verbindungen  mit  bestimmten  Gruppen  des  Protoplasmas  eingehen 
könnten.    Bei  einer  chemischen  Verbindung  wäre  die  Substanz  durch  Alkohol 

')  Deutsche  med.  Wochenschr.   1898,   1052.    Siehe  auch  Festschrift  f.  Leyden  1,  645 
Internationale  Beiträge  zur  inneren  Medizin,  Berlin  1902.  ')  AePP.  38,  239. 


Beziehungen  zwischen  chemischer  Konstitution  und  Wirkungen.  31 

aus  den  Organen  nicht  exfcrahierbar.  Das  Experiment  belehrte  aber  P.  Ehr- 
lich, daß  z.  B.  bei  Phenacetin,  Kairin,  Thaliin  die  Alkoholextraktion  gehngt, 
also  keine  chemische  Bindung  zwischen  der  eingeführten  basischen  Substanz 
und  dem  Protoplasma  vorhegt  So  läßt  sich  auch  aus  einer  Fuchsinniere  durch 
Alkohol  Fuchsin  extrahieren.  Die  einzige  Substanz  unter  vielen,  die  eine  solche 
Festlegung  annehmen  läßt,  ist,  nach  P.  Ehrlich,  vielleicht  das  Anihn. 

Wie  erfolgt  nun  die  Anlagerung  dieser  Substanzen  ?  Der  Vorgang  der 
Färbvmg  ist  nach  Ehrlich  derselbe,  wie  er  bei  Injektion  von  Giften  im  Orga- 
nismus statthat:  die  Wollfaser,  in  Pikrinsäurelösung  getaucht,  nimmt  aus 
der  noch  so  schwachen  Lösung,  aus  der  größten  Verdiinnung,  die  Farbe  auf, 
ebenso  wie  gewisse  G!ewebe  das  Gift  aus  der  zLrkuUerenden  Körperflüssigkeit.  — 
Hinsichtlich  der  Färbung  nun  bestehen  zwei  Theorien :  die  der  Salzbildung  und 
die  der  starren  Lösung  nach  van  t'Hoff  (Wittsche  Theorie).  O.  Witt  nimmt 
an,  daß  der  Farbstoff  nicht  in  festem  Zustande  in  der  Faser  ist,  sondern  als 
Lösung.  Es  gibt  Farbstoffe,  welche  in  festem  Zustande  rot  sind,  in  Lösungen 
aber  fluorescieren :  die  damit  gefärbte  Seide  fluoresciert  gleichfalls.  Es  ist 
kein  Einwand  hiergegen,  daß  derselbe  Körper  verschiedene  Fasern  verschieden 
färbt:  auch  Jod  in  verschiedenen  Flüssigkeiten  gelöst  —  in  Jodkahumlösung, 
in  Chloroform  usw.  —  ergibt  verschiedene  Färbung  der  Lösung.  —  Die  Ge- 
websfaser  schüttelt  die  Farbstoffe  quantitativ  aus  der  wässerigen  Lösmig  aus 
und  färbt  sich  so;  ist  die  Löshchkeit  der  Substanz  in  Alkohol  wieder  besser, 
so  ist  die  Faser  durch  ihn  wieder  entfärbbar. 

Das  Verhalten  der  Substanzen  im  Organismus  ist  nmi  wohl  nach  der 
Ansicht  von  Ehrlich  ein  ganz  ähnliches.  AUe  Himfarbstoffe  verHeren  ihre 
himfärbende  Eigenschaft,  wenn  eine  Sulfosäuregruppe  in  sie  eintritt.  Die 
Mehrzahl  der  Stoffe,  welche  ins  Gtehim  gehen,  gehen  auch  aus  Wasser  in  Äther 
über,  als  Sulfosäuren  jedoch  nicht.  Es  sind  also  im  Gehirn  Stoffe,  welche 
ebenso  wirken  wie  Äther  im  Reagensglase.  Die  starke  Wirkung  gewisser  Gifte 
auf  das  Hirn  beruht  auf  einer  Ausschüttelung  durch  dasselbe,  wie  durch  Äther. 
—  Die  Lokalisation  der  verschiedenen  Substanzen  in  den  Körpergeweben 
beruht  also  nach  Ehrlich  auf  einer  Ausschüttelung  durch  dieselben.  In  den 
Zellen  verschiedener  Organe  sind  verschiedene  chemische  Gruppen  enthalten, 
und  einzelne  Körper,  wie  Myosin  z.  B.,  haben  wieder  in  alkalischer  oder  neutraler 
oder  saurer  Lösung  ganz  verschiedene  Fähigkeiten,  so  daß  sich  die  verschie- 
densten Möglichkeiten  einer  Endwirkung  ergeben.  Einzelne  Substanzen  werden 
wohl  nicht  vom  lebenden  Protoplasma  aufgenommen,  sondern  von  anderen 
zwischenhegenden  Körpern  —  so  gewisse  Farbstoffe  von  den  Nervenscheiden.  — 
Ein  Beispiel  für  eine  starre  Lösung  gibt  die  Jodstärke,  welche  man  früher  für 
eine  chemische  Verbindung  hielt,  während  sie  nach  Mylius  auch  eine  starre 
Lösung  darstellt,  indem  die  Stärke  von  Jod  durchtränkt  ist.  Dieselbe  Blau- 
färbung nun  bei  der  Lösung  von  Jod  zeigen  gewisse  Derivate  der  Cellulose, 
die  amyloide  Substanz  und  die  Cholalsäure.  In  diesen  Körpern  sind  gewisse 
Strukturkomponenten  gleich.  Die  Fähigkeit,  eine  starre  Lösung  zu  erzeugen, 
setzt  also  gewisse  chemische  Eigenschaften  voraus,  und  zwar  gehören  solche 
Konfigurationen  immer  einer  ganzen  Klasse  an. 

Der  Ehrlichsche  Vergleich  mit  der  chromophoren  Gruppe  läßt  sich  in 
der  Gruppe  der  Cocaine  schön  durchführen.  Alle  Cocaine  im  chemischen 
Sinne  (Ekgoninverbindungen)  machen  bei  der  Maus  dieselben  pathologischen 
Veränderungen  der  Leber,  aber  anästhesierend  wirkt  nur  das  Cocain  mit  der 
Benzoylgruppe,  während  die  Methylgruppe  des  Cocains  das  Ekgonin  nur  an  das 
Nervensystem  heranbringt.    Die  Benzoylgruppe  wäre  nun  die  anästhesiophore. 


32  Theorie  der  Wirkungen  organischer  Verbindungen. 

die  Methylgruppe  die  anästhesiogene  Gruppe.  Ehrlich  wollte  diese  seine  An- 
schauung als  einen  neuen  Weg  zur  Synthese  neuer  Arzneimittel  betrachtet 
■wissen.  Zuerst  hat  man  eine  Gruppe  von  Substanzen  zu  wählen,  welche  an 
gewisse  Organe  herantreten  und  in  diese  Substanzen,  welche  nun  myotrop, 
neurotrop  usw.  sind,  könnte  man  verschiedene  Gruppen  einführen,  welche 
einen  toxischen  bzw.  therapeutischen  Einfluß  ausüben. 

Die  EhrlichscheTheorie  war  vielleicht  der  erste  Versuch,  die  Verteilung 
und  zum  Teil  auch  die  Wirkung  physikalisch-chemisch  zu  erklären  und  den  Ver- 
teilungssatz von  Berthelot  -  Jungfleisch,  wie  die  Theorie  der  starren 
Lösung  van't  Hoff  auf  die  Pharmakologie  anzuwenden. 

Während  nach  der  Ehrlich  sehen  Auffassung  im  Protoplasma  des  Organis- 
mus sowie  im  Parasiten  bestimmte  Atomkomplexe,  sogenannte  Chemoccptoren, 
eine  besondere  Affinität  zu  bestimmten  Gruppen  des  Arzneikörpers,  den  so- 
genannten haptophoren  Gruppen,  bieten,  kommen  z.B.Baudisch')undUnna^), 
ebenso  Karrer^)  zu  Vorstellungen,  nach  denen  chemische  Verbindungen,  die 
nach  der  Werner  -  Pfeif  ferschen  Theorie  Komplexsalze  zu  bilden  vermögen, 
der  komplexsalzbildenden  Gruppe  haptophore  Eigenschaften  zukommen,  mit 
der  sie  sich  mit  bestimmten  Gewebsteilen  bzw.  Teilen  der  Zelle  des  Parasiten 
verbinden. 

So  sind  zur  Bildung  innerer  Komplexsalze  befähigt:  Salvarsan,  Hexa- 
aminoarsenobenzol,  Salicylsäure,  Atophan,  Oxyanthranole.  Aber  die  komplex- 
salzbildende  Gruppe  kann  den  Ausschlag  nicht  geben,  wie  sich  an  den  drei 
Isomeren  des  Salvarsans  zeigen  läßt,  die  sämtlich  o-Aminogruppen,  wenn  auch 
an  anderen  Stellen  des  Moleküls,  enthalten.  Viele  therapeutisch  sehr  wirksame 
Verbindungen  enthalten  überhaupt  keine  komplexsalzbildenden  Gruppen. 

Seit  dem  Ehrlichschen  Versuche  haben  insbesondere  durch  die  Theorien 
und  Experimente  von  Hans  H.  Meyer,  Overton  und  W.  Straub  Anschau- 
ungen, nach  denen  sich  die  pharmakodynamischen  Wirkungen  nach  dem 
Verteilungssatze  rein  physikalisch  erklären  lassen,  stark  an  Boden  gewonnen. 

Die  physikalischen  Gesetzmäßigkeiten  für  die  Aufnahme  von  Substanzen 
aus  ihren  wässerigen  Lösungen  sind  zum  Teil  bekannt.  Die  Aufnahme  er- 
folgt selektiv  in  der  Weise,  daß  einzelne  Stoffe  gar  nicht  aufgenommen  werden, 
andere  hingegen  in  sehr  reicher  Weise.  Stoffe,  die  nicht  aufgenommen  werden, 
können  aber  trotzdem  auf  die  Zellmembran  reizend  wirken.  Bei  der  Aufnahme 
geben  die  Substanzen  mit  dem  Kolloid  eine  sogenannte  feste  Lösung  und  es 
wird  so  viel  von  der  Substanz  aufgenommen  und  in  dem  Kolloid  aufgespeichert, 
bis  sich  ein  Gleichgewichtszustand  zwischen  der  Lösung  und  dem  Kolloid, 
in  unserem  Falle  zwischen  den  zirkulierenden  Medien  und  den  Geweben,  ent- 
wickelt hat.  Der  Vorgang  ist  aber  reversibel  und  aus  der  festen  Lösung  kann  die 
Substanz  wieder  nach  dem  Verteilung.sgesetz  in  das  Lösungsmittel  übergehen. 
Nach  dem  Verteilungssatz  von  Berthelot  und  Jungfleisch  verteilt  sich  eine 
Substanz  zwischen  zwei  Lösungsmitteln,  die  einander  nur  wenig  lösen,  analog 
dem  Henryschen  Gesetz,  und  zwar  in  konstantem  Verhältnis.  Bei  gleicher 
räumlicher  Konzentration  ist  der  osmotische  Druck  in  beiden  Lösungen  gleich 
groß.  In  seiner  allgemeinsten  Form  lautet  der  Verteilungssatz:  bei  einer  be- 
stimmten Temperatur  besteht  für  jede  Molekelart  ein  bestimmtes  Verteilungs- 
verhältnis zwischen  zwei  Phasen  eines  Systemes,  das  unabhäng  g  von  der  Gegen- 
wart anderer  Molekel  ist  und  für  das  es  gleichgültig  bleibt,  ob  letzteres  sich  mit 
jener  in  Umsetzung  befindet  oder  nicht. 

»)  B.   B.   49,    117  (inifi).  2)  Dermatol.  Wochenachr.  68,   116. 

')  Naturwissenschaften  1916,  II.    37. 


Beziehungen  zwischen  chemischer  Konstitution  und  Wirkungen.  33 

In  der  Xer  nstschcn  Fonnulieruiig  lauten  clie  Gesetzmäßigkeiten  folgender- 
maßen: Wenn  wir  miter  Teilungskoeffizienten  eines  Stoffes  zwischen  zwei 
Lösungsmitteln  das  Verhältnis  der  räumlichen  Konzentration  verstehen,  mit 
welchem  er  in  diesen  beiden  Lösmigsmitteln  nach  Eintritt  des  Gleichgewichts- 
zustandes vorhanden  ist,  so  ist  der  Teilungskoeffizient  bei  gegebener  Tem- 
peratur konstaiit.  wenn  der  gelöste  Stoff  in  beiden  Lösungsmitteln  das  gleiche 
Molekulai^ewicht  besitzt.  Bei  Gegenwart  mehrerer  gelöster  Stoffe  verteilt 
sich  jede  einzelne  Molektilgattung  so.  als  ob  die  anderen  nicht  zugegen  wären. 
Befindet  sich  aber  der  gelöste  Stoff  nicht  in  einem  einheitlichen  Molekular- 
zustande, sondern  ist  er  in  der  Dissoziation  begriffen,  so  gilt  der  ausgesprochene 
Satz,  daß  der  Teilungskoeffizient  bei  gegebener  Temperatur  konstant  ist.  wenn 
der  gelöste  Stoff  in  beiilen  Lösungsmitteln  das  gleiche  Molekulargewcht  be- 
sitzt, für  jede  der  bei  der  Dissoziation  entstandenen  Molekülgattimgen.  Aber 
die  Verteilung  ist  auch  noch  abhängig  und  variabel  mit  der  Temperatur.  Wenn 
der  gelöste  Stoff  in  beiden  Lösungsmittehi  ein  verschiedenes  Molekulargewicht 
zeigt,  so  verteilt  er  sich  so,  daß  in  den  Lösungsmitteln  die  gleiche  Anzahl  von 
Molekülen  vorhanden  ist.  in  dem  einen  einfache,  in  dem  anderen  doppelte 
oder  mehrfache  Äloleküle. 

Xun  ist  es  gleichgültig,  ob  die  Verteilung  zwischen  zwei  Flüssigkeiten 
oder  einer  Flüssigkeit  luid  einem  amorphen  festen  Köi-per  stattfindet,  da  wir 
den  festen,  amorphen  Köi-per  als  eine  Flüssigkeit  mit  hoher  innerer  Reibung 
ansehen  können.  Aber  bei  der  Verteilmig  zwischen  einem  Kolloifl  und  einer 
Flüssigkeit  kann  man  den  Verteilungssatz  nicht  direkt  erweisen,  da  es  sich 
wahr.scheiuhch  in  der  Hauptsache  um  eüie  Obciflächenwirkung  des  Kolloids 
handelt.  Die  kolloidalen  Membranen  nun  köimen  Substanzen  aus  ihren 
Lösungen  nach  dem  Verteilungssatz  aufnehmen,  sobald  diese  in  dem  Kolloid 
der  Membran  löslich  sind  imd  diese  aufgenonnnenen  Substanzen  nach  der 
anderen  Richtung  abgeben.  Für  die  Resorption  überhaupt  gilt  aber  der 
thermodynamische  Satz  von  Willard  Gibbs,  daß  Stoffe,  die  eine  Ober- 
flächenspannung erniedrigen,  das  Bestreben  haben,  ihre  Konzentration  an 
der  Obci'f lache  zu  erhöhen.  Sie  werden  also  absorbiert.  Stoffe  aber,  welche 
die  Oberflächenspannung  erhölien,  haben  das  Bestreben,  ihre  Konzentration 
an  der  Oberfläche  zu  verringern.  Daher  werden  zum  Beispiel  im  Darm  die 
lipoidlöshchen  Stoffe  \-iel  leichter  und  schneller  resor]:)iert  als  die  lijjoid- 
imlöslichen,  und  die  Raschheit  der  Resorption  steht  im  geraden  Verhältnisse 
zur  Lipoidlöslichkeit. 

Diese  Gesetzmäßigkeiten  sind  aber  der  Hauptsache  nach  für  eine  Theorie 
der  Selektion  verwertbar.  Es  muß  erst  be^^■iesen  werden,  daß  das  bloße  Hin- 
einlösen einer  Substanz  in  das  Protoplasma  bestimmter  Art.  gleichbedeutend 
ist  mit  pharmakodynamischer  Wü-kung  und  daß  eine  chemische  LTmsetzung 
zwischen  beiden  nicht  stattfindet. 

Die  ältere  mehr  chemische  Theorie  von  ().  Loew^jging  hingegen  dahin,  daß 
alle  diejenigen  Stoffe,  welche  noch  bei  großer  Verdünnung  in  Aldehyd-  oder  in 
Anünognippen  eingreifen.  Gifte  für  alles  Lebende  sein  müssen,  indem  hierbei 
Substitutionen  eintreten.  Daher  nennt  er  diese  Gruppe  von  Giften  substituierend 
^\•i^kende.  Je  reaktionsfähiger  nun  ein  Köi'per  in  dem  Sinne  ist,  daß  er  mit 
einer  Aldehj'd-  und  Aminogruppe  leicht  reagieren  kann,  desto  größer  ist  seine 
Wirksamkeit  bzw.  seine  Giftigkeit.  So  sind  die  für  Aldehyd-  inid  Ketongruppen 
besonders  reaktionsfähigen  Basen  Hj-drox3-lamin  HO  •  XH,  und  Diamid  (Hy- 
drazin)  XHj  ■  XH,  sehr  stark  wirkende  Gifte  für  Pflanzen  und  tierische  Or- 

^)  Natürliches  Sy.'item  der  Giftwirkimg,  München   1893. 

F  tä  n  kel ,  Araieimitlel-SsTitheäe.    5.  Aull.  ,T 


34  Tlieorie  der  AVirlamgen  organischer  Verbindungen. 

ganismen,  ja  noch  Derivate  des  Hydroxylamins,  -wie  das  Beiizeiij'lammoxim 

CeHj— Ci^jjQ^i).     Hingegen    sind   andere   Ketoxime,   da  sie  in  diesem   Falle 

nicht  mehr  reaktionsfähig  sind,  für  höhere  Tiere  nur  ausnahmsweise  giftiger 
als  die  Ketone,  aus  denen  sie  entstanden  sind.  Das  für-  Aldehyd-  und  Keton- 
gruppen  so  ungemein  reaktionsfähige  Phenylhydrazin  C^Hj  •  NH  •  NH,  ist  aus 
diesem  Grunde  ein  sehr  heftiges  Blutgift.  Anilin  CVHj  •  XH,  hingegen,  welches 
sch\vieriger  mit  Aldehyden  reagiert,  ist  ein  seil  wacheres  Gift  als  Phenylhydrazin, 
ebenso  wie  freies  Ammoniak  ein  sch\\ächeres  Gift  ist  als  Diamid.  Der  am 
Wasserstoff  haftende  Stickstoff  kann  unter  Umständen  äußerst  leicht,  unter 
anderen  wieder  äußerst  schwer  in  die  Aldehydgruppen  des  Protoplasmas  ein- 
greifen. Benachbarte  Gruppen  bedingen  dessen  Labilitätsgrad,  die  Reaktions- 
fähigkeit. 

Körper  mit  tertiär  gebundenem  Stickstoff,  \\elche  geruige  oder  keine  Gift- 
\\irkung  besitzen,  können  durch  Reduktion  und  Bildung  der  Imidprrnppe  zu 
starken  Giften  werden. 

Pyridin                        CoHidin                    Piperidin  Coniin 

H                               9^3                           Hj  H, 

CG                                 C  C" 

HCfAcH                HC|/""^CH                HjCf-^iCH,  HoC/'NCHa 

Hcl^CH        CHj  •  cl^C  •  CHj         H„cl,^CH,  H/'l^JcH  ■  CHj  •  CHj  •  CHj 

N                              N                           "     N        "  N 

H  H 

So   InI    Pipi'riiliii    i'iii    weit   stärkeres   Gift  als   Pviidin,    ('oniiii    intensiver 

CH„ 

wiikciicl    als  Coliidin.   Tetrahvdrochinolin         |     L_-  enei-aischer    wirkend    als 
H   H  "  \/\/^^' 


C     C 


NH 


Chiiiolin         i     ||     j  selli.'^t.    Daher  ist  auch  Pyrrol     „J     L„    weit  giftiger 

HC'^N  NH 

als  PjTidin.  Diese  Tatsachen  lassen  sich  nach  Locw  leicht  durch  die  Zu- 
nahme der  Reaktion.sfähigkeit  gegenüber  den  labilen  Aldehyd gruppen  des 
Protoplasmas  erkläi'en.  Sie  werden  noch  gestützt  diu-ch  Beobaehtungeji. 
■welche  zeigen,  daß  Körper  mit  labilen  Aminogruppen  in  ihrer  Giftwirkiuig 
zunehmen,  weim  noch  eine  zweite  Aminogruppe  in  solche  Substanzen  ein- 
geführt wird,  die  Giftigkeit  aber  abnimmt,  wenn  die  Aminogruppe  in  die 
[minogrnppe  übergeht:  So  sind  die  Phcnylendiamine  CgH4(NH2)2  giftiger 
als  Toluidine  OH3  •  C^H^  •  NH,  .  Wenn  im  Anilin  ein  AVasserstoff  der  Amino- 
gnippe  durcli  Alkyl  ersetzt  wii-d,  die  Aminogruppe  also  in  eine  Iminogruppe 
iil)ergeht,  so  nimmt  die  Giftwrkung  ab,  da  dieses  substitxüerte  Anilin  mit  Al- 
dehyden schwierig  reagiert.  Diese  Körper  haben  dann  keine  krampfen-egende 
AVirkung  mehi\  Wenn  aber  Alkyl  nicht  in  die  Seitenkette  eintritt,  sondern 
einen  Kern  Wasserstoff  ersetzt,  also  die  Aminogruppe  intakt  bleibt,  so  bleibt 
auch  die  krampferregende  Wirkung  erhalten.  Dieselbe  Tatsache  läßt  sich  noch 
viel  besser  an  der  Abschwächung  der  Wirkung  durch  den  Eintritt  von  sauren 
Resten  in  die  Aminogruppen  demonstrieren.    So  ist  Acetanihd  GH3  •  CO  •  NH 

•  CfiH,  weit  ungiftiger,  aber  auch  chemisch  mit  Aldehyd  weniger  leaktions- 
fähig  als  Anilin.     Eljcnso  i.st  das  symmetrische  Acetylpheuylhydrazin   CgHj 

•  NH  ■  NH  •  CO  •  CHg  (Pyrodin)  weit  weniger  giftig,  aber  auch  chemisch  mit 
Aldehyd  weniger  reaktionsfähig  als  Phenylhydrazin.   Eine  solche  Abschwächung 

1)  BB.    18,   1054   (1885). 


Beziehungen  zwischen  chemischer  Konstitution  und  Wirkungen.  35 

der  Giftigkeit  dm'ch  Abschwächuiig  der  chemischen  Reaktionsfähigkeit  gegen- 
über Aldehj-dgruppen  läßt  sich  noch  an  vielen  anderen  Beispielen  beweisen. 
Die  Giftigkeit  der  Phenole  erklärt  0.  Loew  durch  ihre  leichte  Reagierbar- 
keit  mit  labilen  Atomgmppen,  besonders  Aldehyden.  Diese  Reagierbarkeit 
nimmt  ab,  wenn  negative  Gruppen,  Carboxyl-  oder  Sulfosäuregruppen  in  das 
Molekül  eintreten.    Daher  ist  Salicj'lsäure 


JoH      weniger  giftig  als  Phenol 
COOK  OH 

Saccharin    (o-Benzoesäuresulfinid)    t5Hi<gQ  >NH  ist  ganz  ungiftig,  da  durch 

das  gleichzeitige  Vorhandensein  der  Reste  der  Carboxj'l-  iind  Sulfosäuregnippe 
die  Imidgruppo  nur  sehr  wenig  reaktionsfällig  ist. 

Diese  Anschauung  Loews  läßt  sich  aber  nicht  iii  allen  fJruppen  mit  gleich 
viel  Glück  als  einziger  Erklärungsversuch  durchfüliren.  Besonders  bei  der 
Wirkung  der  Blausäure  und  ihrer  Derivate  läßt  sich  diese  Theorie  nur  gezwiui- 
gen  anwenden. 

Die  Loewschen  Ausfüliruiigen  gipfeln  in  folgenden  Schlußfolgerungen: 

,,I.  Jede  Substanz,  welche  noch  bei  großer  Verdünniuig  reagiert,  ist  ein 
Gift.    Beispiele  Hydroxylamin,  Phenylhydrazin. 

II.  Basen  mit  jirimär  gebundenem  Stickstoff  sind  ceteris  paribus  schäd- 
licher als  solche  mit  .sekundär  gebundenem  und  die.sc  \viedcr  schädhcher  als 
solche  mit  tertiär  gebundenem  Stickstoff.  Xantliiii  mit  drei  NH-Gruppen 
ist  nach  Filehne  giftiger  als  Thcobromin  mit  einem  NH  imd  dieses  wieder 
giftiger  als  Coffein.  Amarin  ist  giftig,  das  isomere  Hydrobenzamid  nicht.  Pi- 
peridin  und  Pyrrol  sind  giftiger  als  Pyridin.  Pj-ridin  imd  Hyclrobenzamid 
haben  tertiär,  Amarin,  Piperidin  mid  Pyrrol  sekundär  gebundenen  Stickstoff. 


Amarin 

H> 

'drobenzamid 

CÄ-C 

II 

CeHä  ■  C 

■NH 

)CH. 
NH 

C^Hs 

CH :  N, 

>ch   C.H, 

Piperidin 

Pyrrol 

Pyridin 

H, 

h 

H/^Hj 

H^|H 

Hr^H 

NH 

hO'h- 

N 

hUh 

N 

Die  am  Stickstoff  methylierten  (Annnouium-)  Basen  aus  Strychnin,  Bru- 
ciu.  Codein,  Morjjhin  und  Nicotin  sind  weit  -neniger  giftig  als  die  ursprimg- 
lichen  Alkaloide  und  zum  Teil  von  anderer  Wirkiuig.  Ausnahmen  von  Satz  II 
infolge  spezieller  Verhältnisse  kann  es  allerdings  gelien,  werden  aber  selten 
sein.  So  scheint  z.  B.  für  gews.se  Arten  von  Spaltpilzen  Chinolin  schädlicher 
zu  sem  als  Tetrahydrochinolin.  (Letzteres  mit  sekimdär,  er.steres  mit  tertiär 
gebundenem  Stickstoff.) 

Methylanilin,  Äthylaiiilin  C^Hj  •  NH  •  CjHj  und  Amylaiulin  wirken  anders 
(und  schwächer)  als  Anilin. 

Daß  es  bei  dem  Eintritt  von  Radikalen  in  die  irrsprüngUche  Base  hinsicht- 
lich der  GiftTOrkung  besonders  darauf  ankommt,  ob  der  am  Stickstoff  befind- 
liche Wasserstoff  ersetzt  wird  oder  der  an  Kohlenstoff-  oder  Sauerstoffatomen 
befindhche,  versteht  sich  für  jeden  Chemiker  von  selbst.  Nur  wenn  die  Sub- 
stituierimg  am  Stickstoff  erfolgt,  läßt  die  Aldehydnatur  des  aktiven  Eiweißes 
auch  die  Abschwächving  des  Giftcharakters  voraussehen. 

3* 


36  Tlieorie  der  AVirkungen  organischer  Verbindungen. 

Erfolgt  die  Substituiening  am  Sauerstoff,  so  kann  der  Giftcharakter  sogar 
ziiiiehnien:  so  ist  z.B.  nach  Stolnikowi)  Dimethj'Lresorcin 
O  .  CH3  OH 

_    _„      ein  stärkeres  Gift  als  Resorcin     1     ;__. 

III.  Wird  in  einem  Gifte  durch  Einführung  gewisser  Gruppen  oder  Ände- 
lung  der  Atomlagerung  der  chemische  Charakter  labiler,  so  nimmt  der  Gift- 
charakter zu,  im  entgegengesetzten  Falle  aber  ab. 

Bcis])iele:  Die  Einführung  von  Hydroxylgruppen  in  den  Benzolkeni  stei- 
gert die  Reaktionsfähigkeit.  80  findet  man  auch,  daß  Trioxybenzole.  wie  Phloro- 
glucin-),  Pyrrogallol  schädlicher  sind,  als  Dioxybenzole  (Resorcin  z.  B.)  und 
diese  schädlicher  als  Monoxybcnzol  (Phenol).  Werden  die  Hycbroxylgruppen 
durch  elektronegative  und  sonst  unschädhche  Gruppen  in  einem  Gift  ersetzt, 
so  nimmt  zugleich  mit  der  Labilität  die  Giftigkeit  ab.  Morphinätherschwefel- 
säiire  A\-irkt  weit  schwächer  und  anders  als  Morphin  [Stolnikow*)].  Der 
am  Stickstoff  haftende  Wasserstoff  im  Phenylhydrazin  hat  eine  weit  labilere 
Stellung  als  der  im  Aniün,  welches  sich  vom  Phenylhydrazin  nur  durch  em 
Minus  einer  Imidgruppe  (-XH)  unterscheidet:  Phenylhydrazm  erweist  sich 
denn  auch  weit  giftiger  als  letzteres.  Sulfocyansaures  Amnion  CX'S(NH^) 
tötet  allmählich  die  Pflanzen,  das  isomere  Thiocarbamid  XH,  •  CS  •  XH,  aber 
nicht.  Binitronajjhtholnatrium  ist  ziemlich  stark  giftig,  die  Sulfoverhindung 
des  Binitronaphthols  aber  nicht  merklich.  Körper  mit  doppelt  gebundenem 
Kohlenstoff  (Allylsenföl  CHj  :  CH  •  CH,  •  XCS  ,  Akrolein  CH^  :  CH  •  CHO)  sind 
meist    reaktionsfähiger    imd    giftiger    als    nahestehende    Verbindungen  mit 

CH  •  PH 

einfacher  Bmdung.  Xeurin  (CH3)3X<qjj'  -  ist  giftiger  als  Cholin 
(CH3)3N<g^'=-^=f2-OH 

IV.  Von  demselben  Gifte  wird  dasjenige  Protoplasma  am  schnellsten 
getötet,  welches  die  größte  Lcistimgsfähigkeit  entwickelt. 

Beim  Tetrahydrochinolin  geht  die  Spaltpilzentwicklung  viel  langsamer 
vor  sich,  als  bei  dem  am  Stickstoff  methylierten  Tetrahydrochinolin.  Pyrrol 
ist  \-iel  giftiger  als  Pyridin.'" 

Interessante  Resultate,  welclie  für  die  Theorie  der  \Mrkung  verwertbar 
sind ,  ergaben  sich  ferner  aus  den  Untersuchungen  von  0 .  L  o  e  w  und  B  o  k  o  r  n  y  ^) 
\\hev  die  Einmrkung  von  Substanzen  auf  die  Wachstumsbeeinflussimg  der  Algen. 

Mit  der  Zunahme  der  Alkalität.  beziehungsweise  durch  den  Eintritt  stick- 
stoffhaltiger Ciruppen.   wächst    die   schädliche   Wirkung   der  Substanzen  auf 

Algen.   Urethan  XH,  •  COO  •  C2H5  schadet  also  nichts,  bei  Harnstoff  CO<^2 

kränkeln  sie  nach  einigen  Tagen,   bei  Guanidin  HX  ;  C<:^tt2  sterben  sie  nach 

einigen  Stunden  ab;  treten  in  das  Molekül  des  Harnstoffes  oder  Guanidins  Säiirc- 
gnippen  em,  die  den  alkahschen  Charakter  abschwächen,  so  verschwindet  auch 
wieder  die  schädliche  Wirkung,  wie  Versuche  mit  Hydantoin  (Glykolylham.stoff) 

,NH— CH, 
OC<  ! 

IfH— CO 

und  ICi-eatin   (Methylguanidinessigsäure)     HN  :  C<^.    2,jj  .  ^oOH    ^rg^'^^''^"- 

1)  HS.  8,  237  (1884).  '^^^ 

-)  Diese  Angabe  ist  nicht  richtig;  es  ist  weniger  schädlich  als  Phenol. 

')  Joum.   f.   prakt.  Chemie  36,   272. 


Hoziehimgeii   zwischoii  chemischer   Konslitution  iiiul   Wirkungen.  37 

Wir  sehen  aus  diesen  wenigen  Versnehcn  einer  Theorie  der  VN'ickungeu, 
chiß,  wenngleich  eine  Beziehung  zwischen  Konstitution  und  Wh'kung  nicht 
wegzuleugnen  ist,  uns  dennoch  eine  Theorie  mangelt,  welche  alle  Tatsachen, 
die  sich  auf  die  Wirkung  der  anorganischen  und  organischen  Stoffe  auf  die 
Organismen  verschiedenster  Art  beziehen,  für  alle  Organismen  luid  Organe  er- 
klären kann.  Diese  Schwierigkeiten  liegen  wohl  hauptsächlich  in  der  mangel- 
haften Kenntnis  des  selektiven  Kraft  der  Organe,  die  wir  zum  Teil  aus  den 
histologischen  Färbungen,  zum  Teil  aus  den  toxikologischen  Experimenten 
kennen.  Die  phj'sikalischen  oder  chemischen  Ursachen  dieser  selektiven  Kraft 
köimen  wir  aber  etwa  beim  Alkohol,  Chloroform  und  den  Selüafmitteln  in  den 
Organlipoiden  vermuten.  Bei  den  meisten  Substanzen  fehlt  mis  für  die  Ver- 
mutung die  Basis.  Die  Loewsehe  Ansicht,  die  ebenso  geistreich  wie  einfach  ist, 
kaim  auch  niu"  für  bestimmte  Gruppen  von  Verbindungen,  welche  mit  Aldehyd- 
oder  Amüiogruj)pen  zu  reagieren  imstande  sind,  eine  teilweise  befriedigende  Er- 
klärung geben.  Sie  kaim  aber  nicht  erldären,  weshalb  besondere  Zellgruijpen, 
besondere  Oi'gane,  besonders  mid  nur  gerade  diese,  von  den  Substanzen  zur 
Wirkungsstätte  erwählt  werden.  Denn  die  Loewsehe  Theorie  spricht  von 
Protoplasma  überhauj)t.  Jedes  Protoplasma  in  jedem  Organe  und  Gewebe 
besitzt  aber  noch  Loew  labile  Aldehyd-  und  Aminogruppen,  welche  zum  Z\\- 
standekommen  der  Wirkung,  der  chemischen  Reaktion  imierhalb  des  Organis- 
mus nach  der  Loewschen  .Anschauung  notwendig  sind.  Für  die  selektive  Funk- 
tion der  Mittel  entbehren  wir  eines  Erklärungsversuches.  Es  ist  aber  anzimeh- 
men,  daß  tatsächUch  solche  Erklärungsversuche  bei  dem  gegenwärtigen  Stande 
des  Wissens  schon  möglich  sind,  und  die  Ehrlichschen  Anschauungen  sind  wohl 
der  erste  Schritt  zu  einer  solchen  Erklärung. 

Die  selektive  Kraft  der  Zellen  und  der  Zellbestandteile  für  gewisse  Farb- 
stoffe, so  für  saures  und  basisches  Fuchsin,  gibt  wohl  nur  ein  Bild  von  der 
Selektion  für  gewisse  Mittel,  ist  aber  au  und  für  sich  noch  keine  Erklärung. 
Wir  sehen  z.  B.  bei  Strychnin,  daß  das  Rückenmark  eine  besondere  Selektions- 
kraft füi-  dieses  Alkaloid  besitzt,  eine  Selektionskraft,  welche  der  des  Queck- 
silbers für  den  Goldstaub  im  gepulverten  Quarz  zu  vergleichen  ist  (L.  Brun- 
ton).  Wären  wir  nun  imstande,  die  Ursachen  dieser  Selektionskraft  der  Ge- 
webe zu  erforschen,  bzw.  wären  wir  imstande,  diejenigen  chemischen  Gruppen 
in  den  Nervenelementen  des  Rückenmarks  zu  erkennen,  welche  das  im  Kreis- 
laufe befindliche  Strychnin  festhalten  und  zur  Wirkung  bringen,  oder  wären 
wir  in  der  Lage,  diejenigen  Gruppen  im  Strychnin,  welche  das  Festhalten  an 
den  Rüekenmarkselementen  bedingen,  zu  bestimmen,  so  würden  wir  die  Mög- 
lichkeit besitzen,  eine  Reihe  von  Verbindungen  zu  konstruieren,  welche  nur  im 
Rückenmark  haften  und  dort  zur  Wirkung  gelangen,  «obei  wir  die  Wirkung 
durch  Synthesen  mit  bestimmten  mrkungsvollen  Gruppen  beliebig  hervorrufen 
könnten. 

Wir  besitzen  bereits  ein  recht  reiches  empirisches  Material,  welches  ge- 
stattet, auf  Grund  der  verschiedenartigsten  Versuche  mit  wii-kenden  mid  nicht - 
wirkenden  Substanzen  uns  ein  Bild  davon  zu  machen,  wie  bestimmte  Atom- 
gruppierungen in  bestimmten  Stellungen  entweder  selbst  wrken  oder  durch 
Anlagerung  an  einen  anderen  Atomkomplex  dessen  Wirkungen  auslösen.  Wir 
wissen  auch,  wie  bestimmte  Atomgruppierungen  durch  Anlagerung  an  bestimmte 
jAysiologisch  wirksame  Substanzen,  deren  Wirkung  durch  ihren  Eintritt  ent- 
weder gätrzlich  aufheben  oder  wesentlich  abschwächen  oder  tlcr  Wirkung  eine 
andere  Richtung  geben,  das  heißt  einen  anderen  als  den  der  Grundsubstanz 
eigentümlichen  j)hysiologischen  Effekt  auslösen. 


38  Theorie  der  Wirkungen  organischer  Verbindungen. 

Es  kami  dieselbe  Substanz  sich  übrigens,  abgesehen  von  der  Dosis,  unter 
physiologischen  und  pathologischen  Verhältnissen  im  Oi'ganismus  sehr  ver- 
schieden verhalten. 

So  setzt  z.  B.  Chinin  bei  Fieber  die  Temperatur  um  3 — 4°  herunter, 
während  im  gesunden  Organismus  die  Temperatur  nur  sehr  wenig  herali- 
gesetzt  wird^). 

Ähnlich  verhält  sich  die  Salicylsäure,  welche  beim  akuten  Gelenkrheuma- 
tismus das  Fieber  prompt  herabsetzt,  bei  anderen  fieberhaften  Erkrankungen 
schwach  oder  gar  nicht  wirkt  und  im  gesunden  Organismus  gar  keine  temperatur- 
herabsetzende Wirkung  äußert.  Die  erkrankten  Gtelenke  nehmen  die  Saücyl- 
säm'e  reichlich  auf,  die  gesiuiden  nicht.  Ebenso  verhält  sich  Jod  (Martin 
Jacoby). 

Zum  Zustandekommen  der  Wirkmig  einer  chemischen  Verbindung  sind 
mehi'ere  Faktoren  notwendig :  Eine  wirksame  Gruppe,  welche  aber  an  sich  noch 
keine  Wii-kuug  zu  entfalten  braucht,  aber  sie  schon  an  und  für  sich  entfalten 
kann.  Diese  wirksame  Substanz  muß  durch  eine  wirksame  oder  eine  andere 
für  das  Gewebe  reaktionsfähige  Gruppe  mit  dem  bestimmten  Organ  oder  mit 
verschiedenen  Organen  oder  Geweben  in  Kontakt  kommen,  wo  sie  die  Haupt- 
gruppierung zur  Wirkung  bringt.  Dabei  ist  nicht  ausgeschlossen,  daß  die 
Atomgruppe,  welche  die  ehemische  Beziehmig  zwischen  dem  Gewebe  und 
dem  wirksamen  Körper  zustande  brmgt,  also  die  Verankerung  im  Gewebe 
bewerksteUigt,  selbst  an  der  Wirkung  beteihgt  ist.  Anderei'seits  kann  die 
Gnmdsubstanz  auch  bloß  der  Träger  der  -närksamen  Gruppen  in  der  Weise 
sein,  daß  sie  den  wrkenden  Gruppen  jene  stereochemische  Konfiguration  ver- 
schafft, welche  es  erst  ermöglicht,  daß  sie  mit  einer  bestimmten  Atomgruppierimg 
eines  Gewebes  chemisch  reagiert  bzw.  abgebaut  oder  aufgespalten  wird.  Grimd- 
bedingung  für  das  Zustandekommen  der  Wirkung  ist  jedoch  das  Hinzutreten 
der  kreisenden  Verbindung  zu  den  ZeOen  bzw.  die  Aufnahme  in  die  Zellen, 
welche  von  den  physikaUsch- chemischen  Eigenschaften  der  Verbindung  (z.B. 
Lipoidlöshchkeit,  sam'er  oder  alkalischer  Charakter  usf.)  abhängig  ist. 

Der  Weg  zm*  steigenden  Erkenntnis  aller  dieser  Beziehungen  ist  die  Bc- 
obachtimg  der  verschiedenen  Mirk.samen  Körperreihen,  der  Mögüchkeiten, 
luiter  welchen  sie  ihre  Wirkung  ganz  oder  teilweise  einbüßen,  so^vie  insbesondere 
das  physiologische  und  chemische  Studium  derjem'gen  Substanzen,  welche 
schon  in  kleinsten  Dosen  sehr  starke  Wirkmigen  imd  meist  sehr  selektiv  in 
einem  bestimmten  Organe  oder  Gewebe  entfalten,  wie  z.  B.  die  Pflanzen- 
alkaloide. 

Die  oben  angedeutete  Anschauung,  daß  die  wirksame  Substanz  vielfach 
eine  endständige  Gruppe  trägt,  wemi  sie  nicht  schon  als  solche  reaktionsfähig, 
welche  mit  dem  bestimmten  Gewebe  vermöge  ihres  Baues  oder  ihrer  sterischen 
Anordnmig  chemische  Bezieh imgen  herstellt,  läßt  sich  an  vielen  Beispielen 
demonstrieren.  Es  kann  ferner  gezeigt  werden,  daß  selten  der  die  Verbindung 
herstellende  Teil,  sondern  meist  die  wii'kende  Hauptsvibstanz  oder  eine  andere 
wirkende  Seitenkette  tatsächlich  die  physiologische  AVirkung  auslöst.  Es 
müssen  daher  zweierlei  Grupj^ierungen  in  jeder  wirksamen  Sub.stanz  imter- 
schieden  werden.  Erstens  die  Seitenkette  oder  der  Rest,  welcher  die  chemi- 
schen Beziehiuigen  zwischen  der  chemischen  Verbindung  und  dem  Gewebe 
hei-stellt  und  das  gesamte  Molekül  des  wirkenden  Körpers  in  dem  betreffenden 
Gewebe  verankert.  (Verankernde  Grupi^e.)  Zweitens  die  wirkende 
Gruppe,  die  nach  der  erfolgten  Verankerung  im  Gewebe  zur  Reaktion  mit 

')  Jiirgensen,  Körperwärme,  Leipzig   1873,   S.  40. 


Bezieluiiigen  zwisohuii  clieiiiisclier  Konstitution   und   Wirkungen.  3n 

dem  Gewebe  gelangt,  wobei  die  Wirkung  ziu-  Geltung  kommt.  Es  können 
aber  auch  diese  beiden,  die  verankernde  und  die  wirkende  Gruppe  der  Substanz, 
eine  UTid  dieselbe  Atomgruppe  sein.  \'\'ird  die  verankernde  Gruppe  verändert 
oder  geschlossen,  so  kann  eine  andere  als  die  ursprüngUche  physiologische 
Wirkung  zustande  kommen,  weiui  noch  eine  andere  verankernde  Grup])e 
vorhanden  ist,  die  miumehr  ziu-  stärkeren  Geltung  gelangt.  Da  diese  andere 
Gruppe  aber  nun  Beziehungen  zu  einem  anderen  Gewebe  oder  Organe  herstellt, 
so  kann  eine  differente  phj'siologische  Wirkmig  ausgelöst  oder  eine  dem  Gesamt  - 
molekül  eigentümliche  physiologische  Wirkung  stärker  betont  bzw.  aUein  zur 
Geltung  gebracht  werden.  Dieser  Fall  tritt  ein,  wenn  im  Molekül  mehren- 
Verankerungspimkte  und  mehrere  verschieden  wirkende  Gruppen  vorhanden 
sind.  Die  chemisch  reaktionsfähigste  verankernde  Gruppe  beherrscht  in  erster 
Linie  die  Situation. 

Es  kaim  auch  der  Fall  eintreten,  daß  sich  der  Organismus  den  Verankerungs- 
punkt diu'ch  eine  meist  oxydative  Veränderung  der  chemischen  Substanz 
erst  schafft. 

Hierfür  einige  Beispiele: 

Morphin  hat  bekanntlich  starke  hj^inotische  Effekte.  Im  Morphin  müssen 
wir  das  eine  von  den  beiden  vorhandenen  Hj'di-oxyleii,  luid  zwar  das  Phenol- 
hydroxyl  als  den  Verankerungspunkt  für  die  hypnotische  Wirkung  ansehen. 
Wird  dieser  durch  Einfühinuig  einer  Schwefelsäm'egruj)pe  geschlossen,  so  kann 
das  sonst  unveränderte  Moij)hin  nicht  mit  dem  Gehirngewebe  in  Kontakt  treten 
(von  demselben  festgehalten  werden),  und  es  wird  in  dem  Falle  überhaupt 
keine  Wirkung  ausgelöst,  weil  ja  die  Einführung  negativer  Säuregruppen  die 
Reaktionsfähigkeit  der  Substanzen  mit  den  Geweben  ganz  aufhebt.  Wird 
aber  das  Hydroxyl  niu'  durch  Einfülii'ung  eines  organischen  Radikals  durch  Ver- 
ätherung  oder  Veresterung  verschlossen,  wird  Aeetvlmorphui  Cj7HjjN0(0H) 
(O-OC-CHg),  Methyl-  Ci7Hi,NO(OH){OCH3)  (Coclein)  oder  Äthyimorphiu 
CijHi,N0(0H)(0C2Hg)  (Dionin)  darge.steUt,  so  vnid  der  hypnotische  Effekt 
stark  in  den  Hintergrund  gedrängt,  während  die  strychninähnhche  Wirkung 
auf  die  Zentren  im  Rückenmarke  und  auf  das  Respirationszentrum,  welche 
ja  auch  dem  Morphin  eigen  ist,  aber  bei  diesem  nur  wenig  ziu*  Geltiuig  kommt, 
in  den  Vordergrund  tritt  und  das  Bild  der  physiologischen  Wirkung  dieser 
Verbindvmgen  (der  Codeine)  völlig  beherrscht. 

Die  Existenz  von  sauren  Eigenschaften  oder  die  Einführung  saurer  Gru])- 
pcn  können,  wie  wir  gesehen  haben,  die  Wirkiuig  eines  Körpers  völlig  auf- 
heben, oder  es  kann  ein  solcher  natürUch  so  gebildeter  Köqjer  von  Haus  aus 
ohne  jede  Wirkung  sein,  da  die  endständige  Säui'egruppe  die  chemische  Re- 
aktionsfälligkeit (Verankerung)  einer  jeden  anderen  Seitengrufipe  durch  ihre 
Pi'ävalenz  herabsetzt  oder  ganz  aufhebt.  Wir  sehen  beim  Morphin,  daß  infolge 
des  Eintritts  der  Schwefelsäure,  trotz  Existenz  einer  zweiten  angreifenden 
verankernden  Gruppe,  die  durch  die  Wirkung  der  Codeine  bewiesen  erscheint, 
das  Molekül  nicht  zur  Wirkimg  gelangen  kami,  luid  nvu-  in  sehr  großen  Dosen 
zeigt  sich  auch  bei  der  Moi-phinätherschwefelsäure  eine  strychninähnHche, 
codeinartige  Wirkung,  während  die  hypnotische  wegen  Verdeckimg  des  Hydr- 
oxyls  völhg  verschwunden  ist. 

Daß  nicht  etwa  beim  Morphin  der  Eintritt  der  Alkylgruppe  bei  der  Bildimg 
der  Codeine  die  neue  Wirkung  schafft,  indem  dm'ch  die  Methoxylgruppe  innigere 
Beziehimgen  zum  Rückenmark  geschaffen  werden,  .sondern  daß  tatsächlich 
eine  schon  vorhandene  angreifende  Gruppe  nunmehr  zur  vollen  Geltung  kommt, 
beweist  folgendes : 


40  Tlieorie  der   Wirliungeii  organischer  Verbindungen. 

Der  Eüitritt  der  Methylgruppe  beiliiigt  keineswegs  eine  erleichterte 
lleaktioDsfähigkeit  mit  dem  Rückenmarke.  Es  kann  sogar  das  Gegenteil  der 
Fall  sein. 

Strychniii  und  Brucin  sind  in  ihren  physiologischen  VVirkmigen  ganz 
gleich,  sie  wirken  Iieide  auf  die  Vordcrhörner  des  Rückenmarks  und  disponieren 
diese  zur  Auslösung  der  charakteristischen  Strycluiinkrämpfc  auf  den  kleinsten 
Reiz  hin.  Der  Unterschied  besteht  nur  darin,  daß  Strychiün  40 mal  stärker 
wirkt  als  die  gleiche  Dosis  Brucin.  Chemisch  unterscheiden  sich  diese  beiden 
Alkaloide  dadurch,  daß  Brucin  als  ein  Strychnin  aufzufassen  ist,  in  dem  zwei 
Wasserstoffe  der  Phenylgruppe  durch  zwei  Methoxylgruppeu  ersetzt  sind, 

Strychnin  Brucin 

C,5H,,y,0,  •  CeH,  C,,U,,yifi,  ■  CeH^COCHj). . 

Also  die  Einfütrung  von  Methoxylgruppeu  schafft  nicht  etwa  intimere 
Bcziehmigen  zum  Rückenmark,  sondern  schwächt  sie  in  diesem  Falle  be- 
deutend ab.  Es  muß  daher  eine  andere  Gruppierung  die  Aiiheftung  des  Strych- 
nin und  Codein  an  das  Kückenmark  besorgen.  Scheinbar  sijricht  für  die  Ver- 
imitung,  daß  eine  Methoxylgrujjpe  intimere  Beziehmigcn  einer  Substanz  zum 
Kiickenmarke  (insbesondere  in  den  Vorderhörnern  desselben)  schafft,  das 
Verhalten  des  Guajacols.    Guajacol  hat 

OH 

Ivrampf erregende  (tetanisierende)  und  lähmende  Eigenschaften,  ilem  Veratrol 

CH3 
^OCH, 


kommen   nur   lähmende   zu.     Doch   findet    man.   daß   Brenzcatechin   ebenfalls 

OH 
OH 


stark    exzitierende    und    krampf erregende    Wirkungen    äußeit,    und    zwar    in 
stärkerem  Maße  als  Guajacol. 

Die  Verdeckung  des  sauren  Charakters,  Avelcher  eine  Substanz  verhindert, 
trotz  des  Vorhandenseins  einer  verankernden  Gruppe  sich  an  ein  bestimmtes 
(4ewebe  anzuheften,  kann  die  einer  Substanz  innewohnenden  physiologischen 
Eigenschaften  nunmehr  zur  Wirkung  gelangen  lassen.  Hierbei  muß  die  ver- 
deckende Gruppe  keineswegs  an  der  W^irkvuig  beteiligt  sein.  Die  Wii'kuug  ist 
lediglich  in  der  ursprünglichen  Substanz  gelegen,  kann  aber  wegen  der  sauren 
Eigenschaften  nicht  zm-  Geltung  kommen.  Dabei  kann  die  verdeckende  Gruppe 
(Alkyl,  Alkylamin,  Amid)  für  den  Wirkungsgrad  orientierend  wirken;  anderer- 
seits kann  auch  die  nun  entstehende  Gruppe  (z.  B.  Carboxäthyl-COO  •  C^^) 
die  Wirkung  der  Gnmdsubstanz  beträchthch  verstärken,  und  zwar  im  gleichen 
physiologischen  Simie,  was  aus  der  Erleichterung  der  Selektion  resp.  Verankerung 
zu  erklären  i,st.  Ein  Beweis  dafür,  daß  eine  verankernde  und  eine  Avirkende 
Gruppe  in  den  wirksamen  Substanzen  vorhanden  sein  müssen,  ist  auch  das 
Aufhören  der  Wirkung  durch  Substitution  einer  Säiu-e  im  Molekül,  wodurch 
die  verankernde  Reaktion  unmöghch  gemacht,  und  der  Körper,  obwohl  die 
wrkende  Gruppe  dm-chaus  chemisch  nicht  tangiert  wurde,  unwirksam  wird. 


Beziehungen  zwischen  chemischer  Konstitution  und  Wirkungen.  41 

Als  Beisijiel  diene: 

Arecaidin  ist  ohne  jedwede  Einwirkung  auf  den  tierischen  Organismus. 
Chemisch  ist  es  N-Methyltetrahydronicotin.silurc 

H 

C 
HjCr' '^C!  ■  COOH 

N-CHj 

Arecohn,  das  \virksame  Prinzip  der  Arecanuß  (Frucht  der  Areca  Catechu) 
ist  giftig,  die  physiologischen  Eigenschaften  nähern  sich  gleichzeitig  dem  Pilo- 
carpin, dem  Pelletierin  und  dem  Muscarin.  Daher  hat  die  Arecanuß  auch 
wurmtreibende  Eigenschaften i). 

Arecolin  i.st  chemisch  der  Methyläther  des  Arecaidins,  also  der  N-Methyl- 
t  ( 'trahydronicotüisäuremethylester 

H 

C 

HjC./'^C    COü  ■  VH:, 

N    CH, 

Durch  Verdeckung  der  Carboxylgruppc  gelangen  die  W'irkuugcu  ili  r 
hydrierten  Base  erst  zur  Geltung.  Auch  der  Äthylester  des  Arecaidins  wirkt 
in  gleicher  Weise. 

Man  muß  wohl  auch  annehmen,  daß  dieselben  Verhältnisse  beim  Cocain 
oliwalten. 

Wir  wissen,  daß  im  Cocain  die  anästhesiei'ende  Eigenschaft  hi  iimiger 
Beziehung  zum  Benzoylrest  steht.  Ekgonia  (Cocain  ist  Benzoylekgonuimethjd- 
cster)  ist  eine  Carbonsäure.  Dem  Benzoylckgonin  gehen  aber  wegen  seines 
sauren  Charakters,  bedingt  durch  die  Anwesenheit  der  Carboxylgruppc,  die 
bekannten  physiologischen  Eigenschaften  des  Cocains  ab,  es  ist  auch  20  mal 
weniger  giftig  als  Cocain.  Erst  durch  Veresterung  der  Carboxylgruppc  kommt 
die  eigentümliche  Wirkung  des  Cocains  zum  Vorschein.  Dabei  ist  es  gleich- 
gültig, durch  welchen  Alkohol  die  Veresterung  erfolgt.  In  jedem  Falle  treten 
die  tyijischen  anästhesierenden  Wirkungen  de.s  Cocains  auf,  während  diese  der 
freien  Säure  nicht  zukommen. 

Colchicin  wirkt  in  kleinen  Dosen  pui-gierend  und  brechenerregend,  ähnlich 
we  Veratrin.  Es  spaltet  sich  schon  bei  gewöhnlicher  Temperatur  durch  Mineral - 
säure  in  CoJchicein  und  Methaialkohol: 

C^jH^sNOo  -f  H,0  =  C„iH.,3N06  +  CH^  •  OH. 

Colchicin  ist  der  Methyläther  des  Colchiceins,  welch  letzteres  eine  Enolgruppc 
besitzt.  Colchicein  ist  aber  ganz  ungiftig.  Es  ist  also  nicht  der  eintretende 
Alkylrest,  \\'clcher  wrksam  ist,  sondern  er  macht  niu-  eine  die  Wirkung  auf- 
hebende Gruppe  (hier  die  saure  Enolgrujjpe)  unschädlich  und  die  verankernde 
Grujjpe  kann  nunmehr  zur  Reaktion  gelangen. 

Es  können  also  nach  dem  Ausgeführten  unwirksame  Verbindungen  in 
■wirksame,  oder  -wirksame  in  anders  wrkcnde  oder  schließhch  wirksame  in 
unwirksame  durch  chemische  Veränderungen,  welche  die  Angriffspunlcte  be- 
treffen, verwandelt  werden.  Eine  mehr  larvierte  Eigenschaft  wird  entwickelt, 
wemi  man  die  hervorstechendste  in  ihi'er  Wirkung  aufhebt  oder  beschränkt. 

1)  Jahns,  BB.  31.  3404  (188S);  23,  2972  (1890);  %4,  2615  (1891).  —  Marino.  (UU- 
tinger  Nachrichten   1889,   125.  —  Beckurts  Jahresber.   1886,  495. 


42  Theorie  der  \A"irkimgen  organischer  Verbindungen. 

Daß  die  verankernde  Gruppe  oft  mit  der  Wirkung  selbst  nichts  i;u  tun  hat, 
läßt  sich  beim  Chinin  schön  zeigen. 

Chinin  und  Cinchonin  unterscheiden  sich  chemisch  dadm'ch,  daß  Chinin 
eine  Methoxj^lgruppe  in  der  p-Stellung  in  der  ChinoUngruppe  trägt,  während 
Cinchonin  diese  Gruppe  cntbehi't,  denn  Cinchonin  ist  ein  Chinohu-,  Chinin 
ein  p-Methoxychiuohnderivat.  Cinchonin  wirkt  nur  unsicher,  während  Chinin 
prompt  antipyretische  Effekte  auslöst  und  spezifisch  gegen  Malaria  wirkt.  Es 
ist  aber  für  den  Effekt  gleichgültig,  ob  im  Cinchonin  der  betreffende  Wasser- 
stoff dvu'ch  eine  Methoxy-,  Äthoxy-,  Aniyloxygruppe  ersetzt  wird.  Da  diese 
Gruppen,  wie  im  speziellen  Teil  gezeigt  wird^),  die  spezifische  Wirkung  nicht 
hervorbringen  (dieselbe  wird  durch  den  sogenannten  Loiponanteil  des  Chinins 
l)ewirkt),  müssen  wir  wolil  annehmen,  daß  die  Alkyloxygruppe,  welche  den 
chemischen  Unterschied  zwischen  dem  sicher  wirkenden  Chinin  und  dem  un- 
sicher wirkenden  CÜnchonin  ausmacht,  die  angreifende,  verankernde  Gruppe 
ist,  welche  che  Beziehungen  zwischen  Gewebe  imd  Substanz  herstellt,  wo  dann 
nach  der  Anheftung  die  chemische  Reaktion  z\\ischen  den  wirkenden  Teilen 
des  Hauptmolekttls  und  dem  Gewebe  vor  sich  geht,  wobei  erst  die  physiolo- 
gische Wirlauig  ausgelöst  wird.  Da  dem  Cinchonin  diese  angreifende  Gruj^pc 
fehlt,  so  wird  seme  Wirkung  misicher.  Sie  scheint  überhaupt  erst  dadm-ch  zu- 
stande zu  konunen,  daß  der  Organisuuis  Cinchonin  in  der  p-Stellung  oxydiert 
und  so  ein  Hydroxyl  als  angreifenden  Punkt  einführt. 

Ein  solches  Verhalten  i.st  wenigstens  für  C'olchicin  sichei'gestellt'-).  An 
und  für  sich  ist  es  nicht  giftig,  wnrd  aber  diu'ch  Oxydation  im  Organisnuis 
in  eine  giftige  Verbindung,  das  Oxj'dicolchicin  (CoaHjiNOg)«  •  0 ,  übergeführt. 
So  ist  Colchicin  bei  Fröschen  in  Dosen  von  0.1  g  fast  ohne  Wkkung,  während 
Oxydicolchicin  schon  in  Dosen  von  0.005  g  Krämpfe,  und  schließhch  Tod  dm"ch 
zentrale  Lähmung  verm'sacht.  Überlebende  Organe  vermögen  Colchicin  in  Oxy- 
dicolchicin zu  verwandeln.  Der  Organismus  der  Kaltblüter  vermag  im  Gegen- 
satz zu  dem  der  Warmblüter  Colchicin  nicht  zu  Oxydicolchicin  zu  oxydieren, 
daher  die  Unwirksamkeit  des  Colchicins  beim  Kaltblüter. 

Meist  bringt  in  aromatischen  Substanzen  der  aliphatische  Anteil  oder  eme 
kleine  Seitenkette,  in  sehr  vielen  Fällen  ein  HycUoxyl,  den  Hauptkörper  zur 
Wirkung.  Diese  aliphatischen  C4ruppen  oder  die  Hydroxyle  sind  bei  weitem 
reaktionsfähiger  und  machen  den  Kern  leichter  angreifbar  als  die  meist  schwer 
reagierenden  Ringsysteme,  bei  denen  sich  der  Organismus  selbst  Angriffspunkte 
schaffen  muß. 

Die  Gesamtwirkvmg  emes  Mittels  müssen  wr  als  aus  zwei  Haupt- 
komponenten bestehend  betrachten.  Die  Wirkung  des  Mittels  auf  ein  be- 
stimmtes Gewebe  und  die  Wirkung,  welche  dieses  nun  chemisch  veränderte 
(gereizte  oder  gelähmte)  Gewebe  oder  die  Zellengruppen  im  Organismus 
zuwege  bringt. 

b)  Beziehung  der  Wii'ksamkeit  zur  Veränderung'  iui  Organismus. 

Wir  haben  im  vorhergehenden  möglichst  die  Frage  zu  beleuchten  gesucht, 
wie  von  chemischen  Gesichtspunkten  aus  der  Aufbau  der  Substanzen  in  Be- 
ziehungen steht  dazu,  wie  diese  im  Organismus  zur  Wirkung  gelangen;  in  den 
Detailkapitehi  wird  mau  die  Bedeutung  jeder  Gruppe  kennenlernen. 

In  inniger  Beziehung  zu  der  Frage  nach  dem  Zusammenhang  zwischen 
Konstitution  und  Wirkung  steht  eine  zweite  Frage:  Besteht  auch  eine  Abhängig- 

1)  Siehe  Kapitel:  Uiiniii.  -)  Carl  Jacobj,  AePP.  3T,   IPJ. 


Beziehung  der  Wirksamkeit  zur  Veränderung  im  Organismus.  43 

keit  zwischen  Wirkiuig  mid  chemischer  Veränderung  der  Substanzen  ?  Diese 
Frage  erregte  bis  nun  seltener  die  Aufmerksamkeit  der  Pharmakologni  und 
R.  Kobert^),  welcher  wenigstens  eine  präzise  Ansicht  hierüber  äußert,  spricht 
sich  folgendermaßen  aus: 

„Die  Stärke  der  Wirkung  eines  Mittels  ist  der  Stärke  der  Umwandlung, 
welche  es  m  chemischer  Umsicht  im  Organismus  erfährt,  nicht  nur  nicht  pro- 
portional, sondern  sie  steht  damit  in  gar  keinem  Zusammenhange,  d.  h.  sehr 
stark  wirkende  Mittel,  wie  Atropin  und  Strychnin  durchwandern  den  Organis- 
mus ganz  mizersetzt,  während  z.  B.  Tyrosin  eme  vollständige  Verbrennung  zu 
Harnstoff,  Kohlensäure  imd  Wasser  erleidet,  dabei  aber  ungemein  schwach 
wirkt.  Wii'  haben  hier  einen  wichtigen  Unterschied  zwischen  Nahrungs-  und 
Ai-zueimitteln,  deini  die  Leistmig  eines  Nahrungsmittels  für  den  Haushalt  des 
Organismus  ist  vergUcheu  mit  den  anderen,  welche  aus  denselben  Elementen 
bestehen,  direkt  proportional  der  davon  geheferten  lebendigen  Kiaft,  d.  h.  der 
Stärke  der  Zersetzung,  welche  es  erleidet.  Damit  soll  nicht  etwa  gesagt  sein, 
daß  der  Stoffwechsel  von  den  Arzneimitteln  nicht  beeinflußt  winde,  im  Gegen- 
teil verändern  ihn  einige,  wie  Phosphor  und  Chinin,  in  sehr-  hochgradiger  Weise. 
Aber  diese  von  den  Arzueimittehi  bedingte  Veränderung  des  Stoffwechsels  ist 
eben  nicht  proportional  der  Stärke  der  chemischen  Zersetzimg  oder  der  sonstigen 
physiologisch-chemischen  Umwandlung,  welche  das  Ai'zneimittel  erleidet.  Falls 
letzteres  gar  keine  chemische  Umwandlmig  erleidet,  so  redet  man  in  der  physio- 
logischen Chemie  wolil  von  der  sogenaimten  Kontaktwirkimg,  ohne  daß  dadurch 
das  Wunderbare  des  dabei  vor  sich  gehenden  Vorganges  uns  verständlicher 
würde." 

Diesen  Anschauungen  gegenüber  wollen  wir  che  folgenden  entwickeln.  Es 
läßt  sich  bei  den  meisten  Körpern  zeigen,  daß,  weim  sie  im  Organismus  zur 
Wii'kung  gelangt  sind,  sie  eine  bestimmte  chemische  Änderung  erfahi'cu  haben. 
Bei  den  anorganischen  Verbindungen  haben  wir  schon  darauf  verwiesen,  ^vie 
Binz  und  Schulz^)  die  Wii'kimg  einer  Reihe  von  Körpern,  we  des  Arsens, 
des  Phosphors  usw.  auf  die  Weise  erklären,  daß  che  arsenige  Säiire  sich  durch 
Reduktion  der  Gewebe  höher  oxydiert  zu  Ai-sensäui-e,  daß  erstere  durch  die 
reduzierende  Wirkiuig  der  Gewebe  ^vieder  regeneriert  ^vird,  um  ihre  giftige 
Wirkung  weiter  dm-ch  Reduktion  fortzusetzen.  Phosphor,  welcher  ja  sehr 
leicht  oxydierbar  ist,  wirkt  nicht  etwa  durch  sein  Molekül,  sondern  durch 
seine  intensive  reduzierende  Eigenschaft,  welche  die  Zellen  auf  das  hef- 
tigste schädigt.  Hierbei  oxydiert  sich  Phosphor  zu  phosphoriger  Säure.  Es 
handelt  sich  also  hier  nicht  etwa  um  eine  katalytische  unerklärte  Wirkung, 
.sondern  wii-  knüpfen  an  diese  Wirkungen  bestimmte  Vorstellungen  imd 
erkennen,  daß  die  wirkende  Substanz  bei  der  Wirkung  eine  chemische  Ver- 
änderimg erleidet. 

Noch  deutUcher  läßt  sich  diese  Vorstellung  bei  organischen  Verbindungen 
nachweisen.  Es  läßt  sich  zeigen,  daß  ^vü'ksame  Substanzen  eme  chemische 
Veränderung,  oft  auch  emen  Abbau  des  Moleküls  erleiden  und  daß  dieselben 
Verbindungen,  wemi  sie  so  resistent  gemacht  werden,  daß  sie  keine  chemische 
Veränderung  im  Organismus  mehr  erleiden,  nicht  mehr  wrken.  Ja  wir  erkennen 
in  bestimmten  Körperklassen,  wie  z.  B.  in  der  Phenetidinreihe  schon  aus  dem 
Hame  nach  der  Einführung  einer  neuen  zu  prüfenden  Substanz  dieser  Reihe, 
ob  wir  es  mit  emer  -nirksamen  Substanz  zu  tun  haben  oder  nicht,  daran,  oh  wir 
Abbauxjrodukte  nachweisen  kömien  oder  nicht. 

^)  Pharmakotherapie,  Stuttgart   1897,  S.  40. 
2)  AePP.   11,   13,  256;   14,  345. 


44  Theorie  der  Wirkungen  orgunischer  Verbindungeil. 

Von  einigem  Interesse  für  diese  Beweisführung  werden  folgende  Beispiele 

sein : 

Xanthii.         HN  — CO 
I        I 
OC     C  — NH 

!        I!       >CH 
HN— C— N 

besitzt  keiiu'  kuiitraliiercnde  Wirkung  auf  den  Herznuiskel,  hingegen  hat  es  die 
Eigenschaft,  Muskelstarre  hervorzubringen  und  das  Rückenmark  zu  lähmen. 
Dem  Xanthin  kommt  gar  keine  tonisicrende  Wirkung  auf  den  Herzmuskel  zu, 
im  Gegenteil  es  produziert  einen  atonischen  Zustand  desselben. 

Treten  nun  aber  Methylgrupjjen  an  die  Stickstoffe,  so  entstehen  Theobromin 
(i3imethylxanthin)  und  Coffein  (Trimethylxanthin). 

Theobromin         HN  — CO  Coffein     CH3    N  — CO 

II  II 

OC      C  — N    CH3  OC      C  — N    CH3 

I        II       !)CH  j       II       ^CH 

CH3N  — C  — N  CH3N  — C  — N 

Theobromin  mit  zwei  Methylgruppen  verursacht  einen  leichten  Anstieg 
im  Herztonus.  Coffein  mit  drei  Methylgrupjien  macht  prononcierte  idiomus- 
kuläre  Kontraktionen  des  embryonalen  Herzens').  Die  tonisicrende  Wirkung 
des  Theobromins  und  des  Coffeins  steht  also  in  innigem  Zusammenhange  zum 
Voihandensein  von  Methylgruppen  am  Stickstoff  im  Xanthin.  Diese  Methyl- 
gruppen erst  verleihen  dem  Xanthin  jene  eigentümUche  Herzwirkung :  Je  mehr 
Methykeste  eintreten,  desto  intensiver  untl  kräftiger  ist  die  bekannte  Wirkung 
der  Substanz.  (Milde  Wirkung  des  thcobrominhaltigen  Kakaos,  stärkere  des 
coffeinhaltigen  Kaffees  und  Tees.) 

Xanthin  ist  hier  gleichsam  der  Träger  der  Metliylgruppen.  welcher  ilmen 
jene  eigentümhche  sterische  Anordnung  verleiht  und  für  sie  die  Möghchkeit 
einer  resistenten  Bindung  am  Stickstoff  bietet.  Dieses  Beispiel  zeigt  deuthch 
innige  und  klar  faßliche   Beziehungen    zwischen   Konstitution  und  Wirkung. 

Aber  an  dem.selben  Beispiele  läßt  sich  weiter  zeigen,  wie  innig  der  Zusam- 
menhang zwischen  Wii'kung  luid  ehemiseher  Veränderung  ist.  Die  chemische 
Veränderung  ist  in  diesem  Falle  Abbau. 

Wir  haben  gesehen,  wie  die  Wirkung  des  Coffeins  und  Theobromins  mit 
dem  Vorhandensein  und  der  Anzahl  von  Methylresten  an  den  Stickstoffen  des 
Xanthins  zusammenhängt.  Wenn  wir  nun  nach  dem  Schicksal  dieser  Ver- 
bindungen im  Organismus  forschen,  so  erfahren  wir,  daß  als  Stoff wechsel- 
produkte  im  Harne  nach  Genuß  von  Coffein  und  Theobromin  Xanthiubasen 
auftreten,  welche  durch  ihren  Aufbau  beweisen,  daß  im  Oi'ganisnms  eine  teil- 
weise Entmethylierung  vor  sich  gegangen  ist.  Der  Abbau  des  Coffeins  geht 
(bei  Himden)  in  der  Weise  vor  sich,  daß  zuerst  wohl  Theophyllin-)  (Dimethyl- 
xanthin)  mid  daraus  dann  3.  Mono-Methylxanthin  entsteht.  Als  Neben- 
produkte entstehen  noch  die  beiden  anderen  Dimethylxantlüne;  Paraxanthin 
und  Theobromin.  Das  Kaninchen  baut  Coffein  zu  Xanthin  ab,  der  Mensch  zu 
Theophyllin  ä). 

Trotz  dieser  Unterschiede  im  Abbau  ist  eines  bei  verschiedenen  Tieren  er- 
sichtlich: Es  werden  eine  oder  zwei  oder  alle  Jlethylgrnppen  abgebaut.    Da 


1)  Wilhelm  Filehno,  Dubois  Aich.   f.  Phys.    1S8«,  72.  -)  HS.   3«,    I   (1902). 

3)  Manfredi   .\lbanoso,    AoPP.    35.    448.     —    Eugen   Rost,    AePP.    3C,   .50.     — 
St.  ßondzynski  und  R.  Gottlieb,  AePP.  3«,  45. 


Beziehung  der  Wirksamkeit   zur  Veränderung  im  Organismus.  45 

es  nim  feststeht,  daß  die  Wirkung  des  Coffeins  und  Theobromins  vom  Vorhanden- 
sein und  der  Anzahl  der  Methj^lreste  abhängt,  und  da  beim  Passieren  des  tie- 
rischen Organismus  diese  Körper  so  abgebaut  werden,  daß  gerade  diejenigen 
Gruppen  vci-sehwinden.  -welche  die  Wirkung  verursachen,  so  ist  wohl  als  sicher 
anzunehmen,  daß  hier  ein  Zusanunenliang  zwischen  Wirkung.  Konstitution 
und  chemischer  Veränderung  (Abbau)  vorliegt. 

Es  ist  dies  wolil  ein  klares  und  experimentell  sicher  fmidiertes  Bei.spiel. 

Ein  ebenso  sicher  festgestelltes  ist  folgendes.  Nach  den  Untersuchungen 
von  E.  Banmann  und  Kast^)  hängt  die  h^-pnotische  Wirkung  der  Sulfone 
von  dem  Vorhandensein  und  der  Anzalil  der  Äthylgruppen  ab.  Die  methylicrten 
iSulfone  sind  gänzhch  iinwirksam  und  passieren  den  Organismus  unverändert, 
die  äthylierten  machen  Schlaf  und  werden  im  Organismus  nahezu  voU.ständig 
zerlegt.  Der  Sulfoanteil  findet  sich  im  Harne  als  eine  sehr  leicht  lösliehe, 
chemisch  bis  jetzt  nicht  gefaßte  Säure. 

Auch  hier  ist  die  Sachlage  für  die  oben  augeführte  Ansehaumig  ganz  klar. 
Die  Äthylsulfone  -nirken  durch  ihi-e  Äthylgruppen.  Diese  schlafbringenden 
Gruppen  werden  im  Organismus  abgebaut. 

Die  nichtwirkenden  Methylsulfone  aber  werden  im  Organismus  überhaupt 
nicht  angegriffen. 

Es  hat  seine  besonderen  Schwierigkeiten,  diese  für  eine  Reihe  von  phy- 
siologisch wirkenden  Substanzen  sicher  feststehenden  Tatsachen  in  allen  Reihen 
nachzuweisen.  Insbesondere  die  iVlkaloide,  für  deren  Nachweis  wir  so  feine 
Methoden  besitzen,  bieten  hier  ein  Feld,  welches  .scheinbar  von  einem  Gegner 
dieser  Anschauungen  siegreich  zu  behaupten  ist. 

Die  Alkaloide  wirken  bereits  in  relativ  kleinen  Dosen.  Aber  wir  vermögen 
nach  den  l>ekamiten  Verfahren  bereits  kleine  Quantitäten  dieser  Körperklasse 
aus  Organen  oder  Hani  darzustellen.  Hingegen  ist  uns  die  Konstitution  der 
meisten  Substanzen  dieser  Klasse  noch  nicht  genügend  bekannt  und  über  den 
Zu.sammenhang  zwischen  der  Konstitution  und  Wirkung  sehwebt  meist  noch 
ein  tiefes  Dunkel.  Daher  haben  wir  nicht  einmal  die  Möglichkeit,  uns  eme  Vor- 
stellung über  das  zu  erwartende  Stoffwechselprodukt  zu  machen,  und  die  bis- 
herigen Versuche,  Stoffwechselprodukte  der  Alkaloide  zu  isoheren,  welche  sicher- 
lich ein  neues  Licht  auf  die  Kon.stitution  derselben  werfen  würden,  welche  lehr- 
reich wären  für  die  Beziehungen  zwschen  dem  chemischen  Aufbau  imd  Abbau 
luid  der  physiologischen  Wirkung,  haben  die  gewünschten  Resultate  nicht 
gezeitigt.  Und  doch  ^^-ü^den  \ms  gerade  diese  Derivate  belehren,  welche  Gruppen 
bei  der  Entfaltung  der  Wirkung  vom  Organismus  angegriffen  wurden. 

Wir  finden  nun  bei  eüizehien  Alkaloiden,  z.  B.  Strychnin  und  Atropm, 
den  größten  Teil  des  eingeführten  Alkaloids  ini  Harne  unverändert.  Ein 
weiterer  Teil  läßt  sich  ebenfalls  a\is  den  Geweben  unverändert  darstellen.  Die 
Differenz  zwischen  dem  eingeführten  imd  wiedergefundenen  ALkaloid  wird  nun 
je  nach  dem  pharmakologischen  Standpunkt  erklärt.  Man  kaim  annehmen, 
daß  dieser  Rest  nicht  gefunden  wird,  weil  unsere  Methoden  keine  quantitative 
Dai^ellung  des  eingeführten  Alkaloids  zulassen,  und  das  muß  die  Auffassung 
derjenigen  sein,  welche  eine  katalytische  Funktion  dieser  Mittel  annehmen, 
ein  Ausdruck,  welcher  wohl  nichts  erklärt,  wo  wir  gerade  eine  Erklärung  suchen. 
Die  Behauptung  Kratters-),  daß  das  ganze  Atropin  imzer.setzt  -n-icder  ausge- 
schieden -R-ird,  ist  falsch^).  Sowohl  im  menschUchon  Organismus  als  in  dem  des 
Hundes,  ja  in  isolierten,  künstlich  mit  Blut  durchströmten  Organen  wiixl  ein, 

')  HS.   14,  .52  (1890).  2)  Vierteljahrsschrift  f.  gerichtl.  Medizin  44  (1886). 

ä)  O.   Modica.  Riformn  med.   Bd.  II  (1898). 


46  Tlieorie  der  Wirlciingen  orcanischer  Verbindungen. 

■nenn  auch  geringer  Teil  des  Atropius  zersetzt.  Die  das  Atropinmolekül  zer- 
setzende Kraft  ist  im  Köri^er  des  Hundes  größer  als  in  dem  des  Menschen. 
Während  ein  Hund  1  cg  schwefelsaures  Salz  des  Atropius  fast  vollkommen 
zerstören  kaim,  kaiui  der  menschliche  Körper  nur  Dosen  von  1  mg  be'wältigen. 
Auch  nach  neueren  Untersuchungen  von  Wilh.  Wiechowski^)  wird  Atropin 
im  Organismus  zu  7.3  verbrannt. 

Andererseits  kann  man  zu  folgender  Vorstellung  gelangen. 

Die  ^Ukaloide  sind  bekanntlich  schon  in  sehr  kleiner  Dosis  wrksam,  wir 
Avissen  aber,  daß  gerade  die  Alkaloide  ganz  spezifische  Angriffspunkte  im 
Organisnms  haben,  daß  die  meisten  rasch  aus  der  Blutbahn  verschwinden, 
mit  dem  Harne  inid  Kote  ausgeschieden  werden,  ein  anderer  Teil  vtlrd  dadurch 
luiwirksam  gemacht,  daß  das  LeljergcA\"ebe,  in  welchem  das  Alkaloid  meist 
nicht  zur  Wirkimg  gelangt,  ihn  festhält,  erst  der  Rest  verteilt  sich  auf  die 
übrigen  Organe  und  da  er  nm-  m  bestimmten  zur  Wirkmig  gelangen  kann,  mit 
den  allermeisten  aber  gar  keine  Reaktion  eingeht,  so  muß  tatsächhch  eine 
minimale  Menge,  also  nur  ein  Bruchteil  des  zugeführten  oder  kreisenden  ge- 
nügen, um  in  dem  bestimmten  Gewebe  den  bestimmten  Effekt  auszulösen. 

Strvchnin  gelaugt  Ijekanntbch  in  der  grauen  vSubstanz  der  Vorderhörner 
des  Rückenmarks  zur  Wii'kung.  Wenn  wir  selbst  annehmen,  dal.i  diesem  Crewebc 
eine  ungemeine  Fähigkeit  zukonnnt,  Strychnin  festzulegen,  so  kann  bei  der 
rasch  eintretenden  Wirkung  doch  nur  ein  geringer  Bruchteil  als  zur  Wirkung 
gelangend  angesehen  werden.  Es  bestehen  doch  jjei  den  Alkaloiden  andere 
chemische  Reaktionsverhältnisse  als  bei  den  mit  den  meisten  Protoplasma- 
gebilden reagierenden  Körpern,  wie  Diamid,  Phenylhydrazin  usw. 

Die  zweite  Erklärung  wäre  also,  daß  der  nicht  wieder  gefundene,  nicht 
unbeträchtliche  Bruchteil  der  Alkaloide  \mä  natürhch  auch  der  übrigen  Sub- 
stanzen zur  Wirkung  gelangt  ist  unter  chemischer  Veränderung,  daß  also  auch 
die  Wirkmigen  dieser  Köriierklasse  sich  auf  dieselbe  Weise  erklären  lassen, 
daß  nicht  nur  ein  Zusannnenhang  zwischen  Konstitution  und  Wirkung,  sondern 
auch  ein  Zusammenhang  zwischen  chemischer  Veränderung  imd  Wirkung  besteht. 

Einzehie  Gifte  machen  scheinbar  eüie  Ausnahme. 

Kohlenoxyd  Anrkt  äußerst  giftig  und  wir  wissen  sicher,  daß  unser  Organis- 
mus gar  nicht  die  Fähigkeit  hat,  Kohlenoxyd  zu  vorändern.  Aber  diese  Ver- 
giftung hält  wohl  keinen  Vergleich  aus  mit  den  Wirkungen  der  anderen  uns 
bekannten  Körj)er.  Der  Tod  bei  Kohlenoxydvergiftung  ist  ein  einfacher  Er- 
stickungstod, ganz  identisch  mit  dem  bei  mechanischem  Verschluß  der  Luft- 
wege hervorgerufenen,  diu'ch  den  Umstand  verursacht,  daß  Kohlenoxyd  eme 
sehr  stabile  Verbindung  mit  dem  Hämoglobin  eingeht,  dieses  festlegt,  so  daß 
die   Sauer.stoffzufnhr  durch   Ausschaltung  des  Sauerstoffüberträgers  aufhört. 

Eine  solche  gleichsam  mechanische  Festlegung  imd  Ausschaltung  kann 
wohl  in  keine  Beziehung  gebracht  werden  zu  der  Wirkung  der  allermeisten 
Körper,  welche  sich  chemisch  durch  eine  Wechselwirkung  zwischen  chemischer 
Substanz  und  Gewebe  auszeichnet,  wobei  beide  eine  chemische  Veränderung 
erleiden. 

Daß  che  Stärke  der  Wirkimg  eines  Mittels  der  Stärke  der  Umwandlmig, 
welche  es  chemisch  im  Organismus  erleidet,  nicht  proportional  ist  und  damit 
häufig  in  keinem  Znsanmienhange  steht,  ist  wohl  von  vornherein  klar,  weiui 
man  sich  einige  Beispiele  vor  Augen  hält. 

Um  bei  dem  schon  öfters  augewendeten  Strychninbeispiel  zu  bleiben,  wollen 
wir  nm-  folgendes  anführen.    Ideinste  Dosen  Strychnin  genügen  schon,  heftige 

>)  AePP.   -16,    155   (1901).     Siehe  auch  Einleitung  S.  4. 


Beziehimg  der  Wirkeninkpit  zur  Veräntlerimg  im  Organismus.  47 

tetanische  Zuckungen  der  Körpermuslculatiir  hervorzurufen.  Aber  zwischen 
dev  Stärke  der  Uinwandhing  und  der  Stärke  der  Zuckungen  muß  keineswegs 
ein  Zusammenhang  in  dem  Sinne  sein,  daß  nach  dem  Gesetze  der  Erhaltmig  der 
Ivi'aft  die  latente  Energie  der  Substanz  durch  eine  chemische  Destruktion  frei 
wird  und  ihre  Energieeffekt  uns  zur  Erscheinung  kommt.  ^Vir  sehen  wohl  nvu- 
die  Muskelzuckinig  zur  sieht  l^aren  Erscheinung  gelangen,  wissen  aber,  daß  Strych- 
nin  auf  die  Nervenzentren  ini  Rückenmark  in  der  Weise  einwü-kt,  daß  sie 
für  äußere  Reize  überemiifindhch  werden  und  daß  diese  erst  den  sichtbaren 
Effekt,  die  Jluskelzuckuiigen,  auslösen.  Ebensowenig  als  zwischen  dem  Einger- 
druck,  welcher  eine  Mine  zur  Exjilosion  bringt  und  der  entwickelten  Energie 
der  explodierenden  Mine  ein  Zusammenhang  nach  dem  Gesetze  der  Erhaltung 
der  Kraft  besteht,  ebensowenig  besteht  ein  solcher  Zusammenhang  zwischen  der 
StryclminwrkungimRückenmarkeunddemsichtbarenEffektderMuskelzuckmig. 

Wir  haben  es  bei  den  A\irkenden  Sul^stanzen  auch  meist  mit  schwerer  im 
Organismus  destruierbaren  zu  tvni,  als  es  die  Nahrungsmittel  sind.  Wälirend 
diese  fast  vollständig  zu  Stoffwcchselendprodukten,  z.  B.  Ivohlensäure,  Wasser, 
Ammoniak  bzw.  Harnstoff,  Harnsäure  usf.  verwandelt  werden,  zeichnen  sich 
die  wirksamen  Sidsstanzen  durch  eine  gewisse  Resistenz  aus.  Diese  Resistenz 
darf  aber  keineswegs  so  groß  sein,  daß  der  Organisnms  mit  der  Substanz  nicht 
in  Wechselwirkung  treten  könnte.  In  diesem  Falle  wh'd  die  Substanz  ganz 
unwirksam.  Die  Resistenz  der  wirksamen  Substanzen  und  insbesondere  die  der 
spezifisch  wirkenden,  welche  nm-  mit  einzelnen  Geweben  reagieren,  scheint  eben 
der  Gnmd  dafür  zu  sem,  daß  eine  solche  Selektion  der  Gewebe  ermöghcht  wird. 

Würde  ein  Mittel  mit  Protoplasma  jeder  Art  reagieren,  so  wäre  eine  spe- 
zifische Auslösung  von  Wirkungen  nicht  möglich:  die  große  Resistenz  den 
allermeisten  Geweben  gegenüber  ermöglicht  es  gerade,  daß  eine  kleine  ange- 
wendete Substanzmenge  an  der  Selektionsstelle  den  spezifischen  Reiz  auslöst,  die 
spezifische  Wirkung  vollbringt,  ohne  von  anderen  Geweben  angegriffen  zu  werden. 

In  der  s_>Tithetischen  Ai-zneimittelchemie  benützen  wir  diese  Erfahrungen, 
indem  wir  den  synthetischen  lilitteln  eine  liestinnnte  Resistenz  kün.sthch  ver- 
leihen, um  sie  nicht  auf  einmal  zur  Reaktion  gelangen  zu  lassen,  um  sie  ferner 
nicht  mit  allen  Geweben  reaktionsfähig  zu  machen,  damit  sie  nicht  auf  diese 
Weise  unangenehme  Nebenwirkmigen  zeigeji,  und  um  durch  diese  künstliche 
Resistenz  sie  nur  mit  dem  chemisch  für  sie  reaktionsfähigsten  Gewebe 
reagierfähig  zu  erhalten.  Verhindern  wir  auch  dieses,  so  hört  jede  Wirkung  auf. 
Daher  sincl  auch  alle  ungemein  reaktionsfähigen  Substanzen,  welche  mit  Ge- 
weben jeder  Art  in  chemische  Wechselwirkung  zu  treten  in  der  Lage  sind,  als 
Arzneimittel  nicht  zu  brauchen  (Diamid,  Phenylhydrazin,  Formaldehyd, 
Cyanwasserstoff),  aber  wir-  kömien  durch  Erschwerung  der  Reagierfähigkeit 
oder  durch  eine  sehr  gewählte  Dosierung  noch  immer  nützliche  Effekte  mit  diesen 
Körpern  erzielen. 

Diese  gewisse  Resistenz  der  Mittel  dem  Organismus  gegenüber  mid  die 
spezielle  Reaktionsfähigkeit  mit  nur  bestimmten  Geweben  bringt  es  mit  sich, 
daß  bei  leicht  harnfähigen  Substanzen  oft  ein  sehi-  großer  Teil  der  Substanz 
unverändert  im  Harne  weder  erscheint.  Je  leichter  harufähig  solche  Substanzen 
sind  und  je  mehr  sie  die  Nierenelemente  zur  Sekretion  reizen,  desto  mehr  wird 
unter  sonst  gleichen  Umständen  unverändert  im  Harne  gefunden  werden. 

Der  Begriff  der  Selektion  'der  Gewebe  für  chemische  Verbhidungen  ist 
sicherhch  nicht  einfach  zu  denken.  Die  Selektion  ist  gewiß  mannigfaltiger 
Natur  und  beruht  zum  Teil  auf  physikalischen  Momenten,  wie  Lösungsver- 
hältnissen  und   Verteiluns.sverhält.nisseTi    z-wischen    zwei   differenten   lösenden 


48  Theoi'ie  der  Wirkungen  organischer  Verbindungen. 

Medien,  auf  Lö.sungsverhältiii.sseii  in  Membranen,  auf  Verringerung  odei'  Ver- 
größerung der  Oberflächenspannung  der  lösenden  Medien,  auf  melu'  chemischen 
Momenten,  wie  der  Reaktionsfähigkeit  der  gelösten  Verbindungen  mit  einzelnen 
Geweben  oder  spezifischen  Zellgruppen,  sowie  der  partiellen  Abbaufähigkeit 
der  Verbindung  durch  das  besondere  Gewebe,  welche  vielfach  mit  den  stereo- 
ohemischcn  Beziehungen  zwischen  der  chemischen  Verbindung  und  den  spe- 
zifischen Zellen  zusammenhängt.  Den  Erklärungsversuch  von  Paul  Ehrlich, 
die  Selektion  und  Wirkung  nach  Analogie  der  starren  Lösung  verständlich  zu 
machen,  haben  wir  schon  erwähnt.  Hans  H.  Meyer^)  hat  ein  experimentell 
gestütztes  Material  vorgebracht,  welches  ein  rein  ])hysikalisches  Moment  ein- 
führt, (las  für  die  l<]rklärung  der  Selektion  narkotischer  Substanzen  von  größter 
Bedeutung,  nach  ihm  ausschlaggebend  sein  soll.  Ja  er  geht  noch  weiter  und 
erklärt  nicht  nur  durch  ein  bestimmtes  physikalisches  Moment  die  Selektion 
der  verschiedenartigen  narkotischen  Substanzen,  sondern  nimmt  an,  daß  die 
Wirkung  dieser  Körper  nicht  durch  die  chemische  Umsetzung  dieser  Kch'iior. 
sondern  durch  rein  physikalische  Momente  hervorgerufen  wrd. 

Die  narkotische  Wirkung  der  verschiedenen  Körper  ist  nach  seiner  Annahme 
eine  Fxmktion  der  ..Fettlöslichkeif  (.Affinität  der  fettähnlichen  [lipoiden] 
Stoffe),  woraus  sich  folgende  Thesen  fornuiUeren  lassen: 

1.  Alle  chemisch  zunächst  indifferenten  Stoffe,  die  für  Fett  und  fettähn- 
licho  Körper  löslich  sind,  müssen  auf  lebendes  Protoplasma,  sofern  sie  darin 
sich  verbreiten  können,  narkotisch  wirken. 

2.  Die  Wirkung  wird  an  denjenigen  Stellen  am  ersten  und  am  stärksten 
hervortreten  müssen,  in  deren  chemischem  Bau  jene  fettähnlichen  Stoffe  vor- 
walten und  wohl  besonders  wesentliche  Träger  der  Zellfunktion  sind :  in  erster 
Linie  also  au  den  Nervenzellen. 

3.  Die  verhältnismäßige  Wirkungsstärke  solcher  Narkotica  muß  al^hängig 
sein  von  ihrer  mechanischen  Affinität  zu  fettähnlichen  Substanzen  einerseits, 
zu  den  übrigen  Körperbestandteilen,  d.  i.  hauptsächlich  Wasser  andererseits, 
mithin  von  dem  Teilung.skoeffizienten,  der  ihre  Verteilung  in  einem  Gemisch 
von  Wasser  und  fettähnlichen  Siüjstanzen  bestimmt. 

So  interessant  das  im  Kapitel :  Schlafmittel  näher  beleuchtete  experimentelle 
Material  ist,  erscheint  es  inis  nicht  notwendig,  die  Anschauungen  Meyers  auf 
die  Theorie  der  Wirkungen  auszudehnen  und  einen  Zusammenhang  zwischen 
Abbau  luid  Wirkung,  vne  Bau  mann  imd  Käst  ihn  für  die  Sulfogruppe  er- 
wiesen, zu  leugnen.  Hingegen  halten  wir  die  Untersuchungen  von  Hans  Meyer 
und  Baum  sowie  E.  Overton  für  einen  höchst  interessanten  Erklärungs- 
versuch der  Selektionswirkung  nach  rein  physikalischen  Momenten-).  Seine 
volle  Richtigkeit  vorausgesetzt,  wüi-de  dieser  Erklärungsversuch  nur  die  in- 
differenten Narkotica  umfassen,  für  die  übrigen  Körpergrup]3en  ohne  Zuziehimg 
chemischer  Momente  nicht  molir  möghch  sein,  und  selbst  in  der  Gruppe  der  schlaf - 
machenden  Körper  am  Erklärungsversuch  der  Wirkungen  des  Morphin  und  der 
abgeschwächten  Wirkung  seiner  Ätherderivate  scheitern. 

Zu  ähnlichen,  ebenfalls  physikalischen  Vorstellungen  gelangt  W.  Straub. 
W.  Straub  hält  nach  .seinen  Untersuchungen  am  Aplysienherzen  ein  Alkaloid 
dann  für  im  Organismus  wirksam,  wenn  es  von  gewissen  Zellarten  im  hohen 
Maße  gespeichert  wird,  innerhalb  der  Zellen  bestimmte  Angriffspunkte  findet 
und  nicht  zerstörbar  ist^). 


')  AePP.  4%,  109  und  IUI  (Baum).    Sieiie  nnch  E.  Ovcrlon,  Studien  über  Narko.'se, 
.lenn    1901.  -)  Sielio  nucli  P.   Ehrlicli.  Festsclu-.   f.   v.   Leyden. 

^)  Pflügers  Archiv  »8,  233  (1903), 


Beziehving  der  Wirksamkeit  zur  Veränderung  im  Organismus.  49 

Zwschea  deu  giftigen  und  migLftigen  Gliedern  der  Alkaloidreüie  liestehen 
aljer  auch  physilcalische  Unterschiede,  welche  sich  in  ihren  Wirkungen  auf  rote 
Blutköi-perchcn  und  Kolloide  manifestieren.  Ebenso  lassen  sich  durch  CapUlari- 
tätsbestinimungen  solche  Unterschiede  demonstrieren  i).  PhysLkahsch  sind 
Eucain  und  Cocain  am  \«rksamsteu,  zugleich  sind  sie  aber  auch  pharmakodyna- 
misch  am  stärksten.  Das  schwächer  wirksame  Xovoeaiii  erwies  sich  auch  phy- 
sikahsch  schwächer  wirksam.  Ti'opiu,  Ekgonin  und  Benzoylekgonhi  sind  phar- 
niakodyuamisch  indifferent  und  verhalten  sich  physikalisch  wie  Kochsalzlösung. 

Die  alkaUsche  Reaktion  des  Mediums  befördert  und  verstärkt  die  Wirkmig 
aller  giftigen  GJlieder  der  C'ocaimeihe  auf  rote  Blutkörperchen.  Ebenso  erfährt 
die  dm'ch  Cocain,  Eucain.  Xovocain  bedingte  Erhöhung  der  Oberflächenspannung 
des  Lösimgsmittels  in  alkahschem  Medium  eine  bedeutende  Zimahme,  während 
die  ungiftigen  Glieder  der  Cocaini'eihe  usw.  zunächst  keine  Ändenmg,  nach 
längerer  Zeit  ebenfalls  eine  Zunahme  zeigen,  die  jedoch  hinter  der  der  giftigen 
GUeder  der  Reihe  ziu-ücksteht.  Es  gehen  also  die  physikalischen  und  biologischen 
Eigenschaften  der  Alkaloide  mit  ihren  pharmakodynamischen  anscheinend 
parallel.  Sie  stehen  walu-scheinlich  auch  in  einem  kausalen  Zusammenhange 
und  werden  wahr'scheinlich  in  gleicher  Weise  geändert^).  So  hat  0.  Groß 
für  Cocain  eine  Beeinflussuiig  durch  das  alkahsche  Medium  im  Sinne  einer 
Steigerung  der  anästhesierenden  Wirkung  nachgewiesen. 

Traube  nimmt  gegen^^ärtig  emen  mehr  vermittehiden  Standpunkt  zwischen 
den  rein  physikalischen  und  rein  chemischen  Theorien  ein.  Xach  ihm  ist  die 
Reihenfolge  der  Wirkungen  der  giftigen  und  imgiftigen  Stoffe  auf  em  koüoidales 
Milieu  irgendwelcher  Art  im  allgemeinen  unabhängig  von  der  Xatur  des  Maheus. 
Maßgebend  ist  in  erster  Linie  nur  der  basische  und  saure  Zustand  des  MiheiLS, 
denn  es  wkken  vornehmlich  Kationen  auf  saure  Müieus  oder  Müieubestandteile 
und  Anionen  auf  basische.  Xiu-  die  giftigen  Schwermetalle  wirken  auf  beide 
Milieuarten.  Die  Wirkimg  z.  B.  der  organischen  Arsenpräparate  ist  zwar  bedingt 
durch  die  chemische  Konstitution,  aber  sie  ist  rein  physikalisch.  Es  wäre  also 
nach  diesen  Anschauungen  die  Konstitution  das  Bedingende  der  physikalischen 
Eigenschaften,  welche  hin'niederum  die  pharmakodynamischen  bedingen  w^iixle. 

Man  muß  aber  erwägen,  ob  die  Erklärungsversuche  für  die  Selektion,  wie  sie 
von  P.  Ehrlich,  Hans  Meyer  und  Overton  unternommen  MTirden,  die  auf 
reiii  physikahschcn  Grundlagen  der  Löshchkeit  der  wirkenden  Substanzen  üi 
bestimmten  Gewebsarten  basiert  sind,  auch  für  alle  Substanzen  sich  anwenden 
lassen  und  ob  auch  bei  derjenigen  Gruppe  von  Verbindiuigen,  für  die  insbesondere 
diese  Forscher  ilire  Theorie  aufgestellt  haben,  nicht  eine  andere  chemische  Er- 
klärungsmöglichkeit vorhanden  ist.  Bildet  ja  doch  den  Ausgangspunkt  und  die 
eigenthche  experimenteUe  Gnmdlage  dieser  Selektions-  imd  Wirkungstheorien 
die  Beobachtimg  von  Schmiedeberg*)  und  von  Pohl*),  daß  Chloroform 
während  der  Xarkose  in  der  Weise  im  Blute  zirkuliert  und  an  die  anderen  Gewebe 
abgegeben  wird,  daß  die  lecithinreichen  roten  Blutkörperchen  Träger  des  Chloro- 
forms sind,  da  Chloroform  Lecithin  in  Lösung  zu  bringen  vermag.  Wir  sehen 
schon  bei  den  Wirkungen  der  anorganischen  Substanzen,  insbesondere  beim 
Arsen  und  Quecksilber,  wie  es  hier  zu  einer  bestimmten  Lokalisation  von  Giften 
kommt,  die  nicht  anders  als  auf  chemischem  Wege  zu  erklären  ist,  und  wir 
nennen  liier  insbesondere  die  Untersuchung  von  E.  Ludwig  und  Zillner^), 

^)  K.  Goldschmied  und  E.  Pribram,  Zeitsclir.  f.  exper.  Pathologie  und  Therapie 
6.  211   (1909)  und  E.  Pribram,  Wiener  klin.  Wochenschr.  30  (1908). 

-)  Ernst  Pribra  m.  Pflügers  .-VrchivlSr,  350  (191 1).      ^)  Aroli.  f.  Heilkimde  ISST,  273. 
*)  AePP.  38,  239.  ')  Wiener  Me  d.  Blätter,  Jahrg.  II. 

Ftäukel,  Aizueimiticl-Syutiicse.    ö.  .\iul.  4 


50  Tlieorie  der  Wirkungen  organischer  Verbindungen. 

die  durch  quantitative  Bestimmungen  der  in  verschiedenen  Orgauen  deponierten 
Giftmengen  dieser  Frage  näherzutreten  versuchten.  Aber  das  folgende  Beispiel 
wird  einer  stereochemischen  Auffassmig  der  Selelrtion  und  Wirkung  sicherlich 
eine  genügende  Stütze  bieten.    Wir  ws.sen,  daß  alle  Animoniumbasen  ganz 
unabhängig  davon,  welchen  Aufbau  das  übrige  Molekül  dieser  Base  hat  inid  ganz 
unabhängig  davon,  welche  Wirkungen  das  der  Ammoniumbase  zugrinule  hegende 
Alkaloid  als  solches  auszulösen  vermag,   an  die  Endigmigen  der  motorischen 
Nerven  gehen  inid  dort  auch  durch  dieselbe  Gruppierung,  der  sie  die  Selelctiou 
für   die    motorischen   Xervenendplatten    verdanken,    lähmend    wirken.     Diese 
stereochemische  Konfiguration  der  Animoniumbasen  bewirkt  eine  so  weitgehende 
Prädilektion  der  Xervenendplatten  für  diese  Substanzen,  daß  die  Möglichkeit, 
daß  chemische  Vcrl)indungen,  \\clchc  Ammoniumbasen  sind,  in  anderen  Organen 
oder  Organ  teilen  Wirkungen  auslö.sen,  bedeutend  erschwert  ^vird.    Daher  ist 
es  auch  gleichgültig,  ob  diese  Ammoiiiumbasen  aUphatischer  oder  aromatischer 
Natur  ist.   Daß  es  hier  nicht  etwa  auf  die  Gegenwart  des  Stickstoffes  ankommt, 
beweist  weiter  der  Umstand,  daß  Basen,  welche  statt  Stickstoff  Arsen,  Antimon 
oder  Phosphor,  und  zwar  bei  gleicher  Konfiguration  wie  die  Animoniumbasen 
den  Stickstoff  enthalten,  also  Arsonium-,  Stibonium-  und  Phosphoniumbasen. 
die  gleiche  Wh-kung  wie  die  Ammoniumbasen  auslösen  und  keineswegs  die  dem 
Arsen,   Antimon   oder   Phosphor  eigentümlichen   Wirkungen   äußern.    Dieses 
eine  Bei.spiel,  welches  deuthch  die  Beziehungen  zwischen  der  stereochemischen 
Konfiguration,  der  Selektion   und  Wirkung  klarlegt,   muß  notwendigerweise 
dazu  führen,  andere,  ebenso  übersichtliche  Grupjiierungen  in  anderen  Körper- 
klassen zu  suchen  und  zu  finden,  die  uns  stereochemische  Erklärungsmöglieh- 
keiteii  für  die  Selektion  bieten.    Je  tiefer  wir  in  diese  Verhältnisse  eindringen, 
desto   verständlicher  ^^•erden  uns  die  .stereochemischen  Beziehungen  zwischen 
der  wirkenden  Substanz  imd  dem  spezifisch  für  die  Wirkung  selegierten  Gewebe 
klar  werden,  imd  um  so  mehr  werden  wir  sie  neben  den  jibysikaL sehen  Erklärungs- 
versuchen, die  ja  bei  einzelnen  Körpern  wohl  nicht  in  bezug  auf  die  Wirkung, 
so   doch  wenigstens  für  die  Verteihuig   im   Organismus  gute  Erklärungsniög- 
Hchkeiten  bieten,  werten  köimen.    Wenn  Emil  Eischeri)  findet,  daß  eine  be- 
stimmte Konfiguration  der  Zuckermoleküle  notwendig  ist,  damit  bestimmte 
Hefearten  sie  vergären  können  und  sich  gleichsam  hier  der  gärende  Teil  des 
Hefemoleküles  zu  den  vergärten  Zuckermolekülen,  me  der  passende  Schlüssel 
zu  dem  passenden  Schloß  verhält,  so  können  wir  analogen  Anschauungen  auch 
für  eine  große  Reihe  \on  phj'siologisch  wirksamen  Substanzen  Raum  geben, 
die  nur  von  bestimmten  Gewebsarten  festgehalten  und  zerlegt  werden,  wälu-end 
alle  anderen  Gewebe  sie  nnangegriffen  lassen.   Diese  Beziehungen  zwischen  der 
stereocheniischen   Konfiguration   des   ^^^rksamen   Körpers   und   des  spezifisch 
reagierenden  CJewebes  können,   wemi  wir  sie  richtig  zu  erkennen  vermögen, 
uns  nicht  nur  die  Selektion  für  dieses  Gewebe,  sondern  auch  die  Wirkimg  im 
Gewebe  erklären.     Dieses   wäre   dann   die   wissenschaftliche   Grundlage  emer 
neuen  Selektions-  und  Wirkungstheorie,  che  aber  auch  nur  für  bestimmte  Körper- 
gruppen zu  gelten  vermag,  imd  zwar  insbesondere  für  die  nur  in  einzehien  Ge- 
weben  wirkenden.    Eine   Theorie,   die   alle   Selektionserscheinungen   und  alle 
Wirkungen  nur  von  cmem  Gesichtspunkte  aus,  sei  es  nun  von  einem  physi- 
kalischen oder  chemischen  zu  erklären  versucht,  muß  immer  an  der  Mannig- 
faltigkeit der  Wechselbeziehungen  der  verschieden  wirkenden  Substanzen  und 
der  verschiedenen  Gewebe  scheitern.    Vorzüghch  sieht  mau  dieses  bei  Betrach- 
tung der  differenten  Wirlanigen  von  Verbindungen  auf  i\Iikroora;anismen. 

i)~B^^**-    '"^^-^  (180.')).   —  HS.   3«,   tu    (I8;1Ä-1S99). 


Drittes  Kapitel. 
Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

1.  Wirkungeu  der  Kohlenwasserstoffe. 

Im  Jahie  1871  zeigte  E-ichardsoui),  daß  die  dem  Methan  CH^  homologen 
Kohlenwasserstoffe  von  der  allgememen  Formel  CnH2n+2  bei  Lilialation  An- 
ästhesie und  Schlaf  mid  bei  Einatmung  größerer  Mengen  Tod  durch  Asphyxie 
hervorbringen.  Die  kohlenstoffreicheren  höhereu  Güeder  der  Reihe  sind  kräftiger 
in  ihrer  Wirkung  und  der  Grad  ihrer  Giftigkeit  und  die  Dauer  des  diu-chdie  Ehi- 
atmung  dieses  Kohlenwasserstoffes  bewirkten  Schlafes  wächst  in  demselben  Maße, 
wie  der  Kohlenstoff  in  ihnen  zunimmt.  Es  steigt  die  Wirkung  vom  Methan  zum 
Äthan,  Butan,  Pentan.  Die  niederen  Kohlenwasserstoffe  der  Paraffim-eihe  erzeugen 
nur  als  negative  Gase  durch  Ausschluß  von  Sauerstoff  Narkose  und  Anästhesie, 
während  Pentan  luid  Hexan  tiefe  Anästhesie  veranlassen.  Hexan  ist  kräftiger  in 
(1(T  Wirkung,  wirkt  aber  erst  nach  langem  und  heftigem  Exzitatioasstadium. 

Auf  Frösche  wirken  die  aüphatischen  Kohlenwasserstoffe  Peatan  CHj 
•  (CH2)3-CH3,  Pental  (Trimethyläthylen)  {CHa)^  :C  :  CH  •  CH3  und  Cyclopen- 

/-IXT  ^^  OTT 

tadien  ■  /CH»   ebenso   wie   Äther   narkotisch.     Die   Karkose   tritt   am 

CH  =  CH5 

.schnellsten  bei  Äther  ein,  daim  bei  Pental,  Cyclopentadieu  rmd  Pentan.  Cyclo- 
pentadien  wirkt  außerdem  auf  die  Muskeln  ein,  indem  es  bei  längerer  Em  Wirkung 
totale  Muskelstarre  hervorruft.  Durch  Einatmen  dieser  Kohlenwasserstoffe 
werden  auch  Säugetiere  schneller  oder  langsamer  narkotisiert.  Die  Atmung  wird 
sofort  nach  Beginu  der  Inhalation  verlangsamt  und  vertieft.  Diese  Kohlen- 
wasserstoffe wirken  bei  subcutaner  Injektion  narkotisierend.  Sie  setzen  sämt- 
lich beim  Kaninchen  den  Blutdruck  herab,  und  zwar  mehr  als  Äther.  Durch 
die  Narkose  mit  diesen  Kohlenwasserstoffen  wrd  der  Effekt  der  elektrischen 
Vagusreizung  gegenüber  der  Norm  mehr  oder  weniger  herabgesetzt.  Die  Reizung 
ruft  keinen  Herzstillstand  mehr  hervor. 

Benzin  (der  Hauptsache  nach  ein  Gemenge  von  Hexan  CgHi^  und  Heptan 
CjH^^)  macht  rasch  Ohnmacht  mid  tiefe  Bewußtlosigkeit,  also  auf  eine  Ver- 
giftung des  Zentralnervensystems  beruhende  tiefe  Narkose.  Lokal  macht  es 
Epithelablösung  und  Blutaustritt  sowie  Hämolyse.  Die  Nieren  werden  ge- 
schädigt.   Es  kommt  zu  Methämoglobinbüdung-). 

Die  hydroaromatischen  Verbindungen,  wie  Cyclohexan  CgHi,  mid  seine 
Hydroxylderivate,  Cyclohexanol  CgHu-OH.  Quercit  CgHgCOH).,  imd  Inosit 
CgHj{OH)g  wirken  auf  das  überlebende  Herz  durch  Reizimg  der  interkardialen 
Nervenapparate  mid  machen  eine  Kontraktion  des  Herzmuskels^).  Cyclohexan  ist 
dreimal  weniger  giftig  als  Benzol.  Auf  die  Neubildung  roter  Blutkörperchen  ist  die 
Einwirkung  beim  Benzol  nur  schwach,  beim  Cyclohexan  dagegen  sehr  deuthch''). 

1)  Med.  Times  und  Gazette,  Sept./Okt.   1871. 

")  Böhme  und  Köster,  AePP.  81,   1  (1917). 

^)  Brissemoret  und  Chevalier  C.  r..   HJ,   217. 

*)  L.  Launoy  und  M.   Levy- Brühl,  C.  r.  8.   b.   83,  215  (1920). 

4* 


52  Bedeutving  der  einzelnen  Atom-Grupppii  für  die  Wirkung. 

Curci^)  schreibt  den  Kohlenwasserstoffen  der  fetten  und  aromatischen 
Reihe  oder  ilu'en  Snbstitutionsprodukten  paralysierende  Wirkung  zu. 

Nach  den  Untersuchungen  von  Lander  Brunton  und  Cash  besteht  die 
hervorragende  Wirkimg  der  niederen  Gheder  der  Paraffinreihe  in  ihrer  stimu- 
lierenden mid  anästhesierenden  Wirkung  auf  die  Nervenzentren.  Auch  die 
CJIieder  der  aromatischen  Reihe  affizieren  das  Nervensystem,  aber  sie  affizieren 
die  motorischen  Zentren  mehr  als  die  sensorischen,  so  daß  sie  anstatt  An- 
ästhesie zu  erzeugen,  wie  die  Körper  der  Paraffinreihe,  Tremor,  Konvulsionen 
und  Paralyse  bewirken. 

Benzol  sowie  seine  Halogensubstitutionsprodukte  Chlorbenzol,  Brombenzol, 
.lodbenzol  sind  in  ihrer  Wirkung  auf  den  Frosch  gleich.  (Die  Halogenradikale 
niodifizieren  die  Wirkung  des  Benzols  nicht.)  Die  willküiiichen  Muskeln  wer- 
den durch  Benzol  geschwächt  und  es  besteht  eine  leichte  Tendenz  zur  Paralyse 
der  motorischen  Nerven,  aber  die  Hauptwirkung  betrifft  Gehirn  mid  Rücken- 
mark, zuerst  das  Gehirn,  wodurch  allgemeine  Lethargie  und  Desinklination 
zur  Bewegung  entsteht,  hierauf  das  Rückenmark.  Die  Bewegungen  werden 
imvoUkommen  ausgefülu-t  und  e.s  besteht  eine  Tendenz  zu  allgemeinem  Zitteni 
bei  Bewegungen,  ähnlich  wie  bei  der  disseminierten  Sklerose.  Die  Krarapf- 
wirkung  wird  erhöht  durch  den  Eintritt  von  Hydroxylen  in  den  Benzolkern 
(Chassevant  und  Garnier). 

Santesson-)  sah  bei  Benzolvergiftung  von  Fröschen  Schwäche,  Steigerung 
der  Reflexe,  dann  periphere  Lähmung  zuerst  der  motorischen  Nervenendigungen 
und  dann  der  Muskelsubstanz. 

Toluol  erzeugt  eine  in  zwei  Phasen  imterscheidbare  Vergiftung,  deren  erste 
in  klonischen  Muskelzuckungen  imd  Tremor,  letztere  in  Paralyse  besteht,  o-  vmcl 
m-XyloI  geben  nur  paral'S'tischc  Erscheinungen,  p-XyloI  erzeugt  in  der  ersten 
Phase  auch  Zuckungen  und  Zittern.  Mesitylcn  und  Benzylalkohol  rufen  Schläf- 
rigkeit, Paralyse  und  wie  alle  übrigen  imter.suchten  Präparate  Temperatur- 
sturz hervor.  Cyclohexan  erzeugt  eine  mit  klonischen  Zuckungen,  Temperatur- 
sturz und  Paralyse  der  Gefühl-  und  Motilitätsapparate  einhergehende  Vergiftmig. 
Cyclohexanol  und  dessen  Methylderivate  führen  zu  schwerer  Paraly.se  imd  Hypo- 
thermie. Methyl-,  Dimethyl-  und  Trimethylcyclohexan  sind  stark  toxisch. 
Cyclohexanon  führt  zu  Muskelschwellungen,  zu  kloni.schen  Zuckungen  und  zu 
Paraly.se,  während  Methylcyclohexanon  und  Dimethjdcyclohexanon  niu-  Paralyse 
erzeugen  und  Trimethylcyclohexanon  wenig  toxisch  ist  und  sich  wie  ein  echtes 
Hjrpnoticum  verhält 3). 

Alle  diese  Verbindmigen  verursachen  bei  der  Ratte  eine  ausgesprochene 
Hypothermie  und  eine  starke  Vasodilatation. 

Von  großer  Wichtigkeit  ist  das  Verhalten  substituierter  aromatischer 
Reste.  So  ist  eigentümlicherweise  Diphenyl  CgHr,  •  C^H^  völlig  ungiftig.  Di- 
phenylamin  CgHj  •  NH  •  CgH, ,  Benzylanilin  Cgü^  •  NH  •  CH2  •  CgH^  besitzen 
nur  schwache  physiologische  Wirkimg  (1  g  pro  kg  Kaninchen  ohne  Wirkung). 
Sie  sind  relativ  harmlose  Anihnderivate*). 

Durch  die  Substitution  des  Benzolkems  mit  aliphatischen  Kohlenwasser- 
stoffi'adikalen  erhält  man  eine  erhöhte  Giftigkeit,  Toluol  CgHj  •  CH3  und  Äthyl- 

benzol   CjHj  •  CgHj  sind  giftiger  als   Benzol,  während  Cumol    CoHu  •  CH <^jj' 

im  Gegensatz  lüerzu  weniger  giftig  ist,  so  daß  bei  verlängerter  fetter  Kette  die 
Giftigkeit  wieder  abnimmt. 

»TTerapia  moderna  1891,  Gennajo,  S.  33.         =)  Skaud.  Arch.  f.  Physiolog.   10,  172. 

'•')  E.  Filippi,  Arrh.  d.  farmaool.  sperim.   IT,   178  (1914). 

*)  Vi t linghof,  Studie  iiher  .Viiilinbason,  Maihur;:;   1890. 


Wirkungen  der  Kohlenwasserstoffe.  53 

Die  Giftigkeit  der  inouosubstitiiierten  Benzolclerivate  ist  immer  höher  als 
clie  der  disubstituierten.  Zwei  Substitutionen  verringern  die  Giftigkeit.  Die 
Xylole  sind  weniger  giftig  als  Benzol,  Toluol  und  Äthylbenzol.  Die  dreifach 
substituierten,  wie  Mesitylen  und  Pseudocumol  haben  eine  Giftigkeit,  ähnlich 
der  zweifach  substituierter.  Bei  den  Xjdolen  ist  die  p-Verbindung  viel  giftiger 
als  die  m-  mid  diese  wieder  giftiger  als  die  o-Verbindung.  ji-Cumol  hat  eine 
Giftigkeit  wie  o-Xylol.  Pseudocumol  ist  weniger  giftig  als  Mesitj'len.  Die 
Giftigkeit  der  Homologen  des  Benzols  hängt  vom  Molckulargewdchte,  von  der 
Anzahl  der  Substitutionen  und  von  der  Stellung  der  Substitucnten  ab.  Die  o-Ver- 
bindungen  scheinen  die  geringste  Giftigkeit  zu  haben^). 

Für  die  aromatischen  Verbindungen  gelten  iiach  Chassevant  und  Gar- 
nier'-) folgende  Regeln:  Benzol  wirkt  auf  das  Nervensystem,  macht  Krämpfe, 
Muskelhypotonie  und  Hypothermie.  Die  Hydroxyle  vermehren,  Carboxyle 
vermüidern  die  Gift%virkung,  der  Einfluß  der  Alkyle  ist  wechselnd  und  im  um- 
gekehrten Verhältnis  zu  ihrem  Molekulargewicht,  Methyl-  und  Äthylgruppen 
■xvirken  steigernd,  Isopropylgruppen  vermindernd.  Die  Wiederholung  der  Alkyl- 
substituenten  vermindert  die  Giftigkeit.  Die  Xylole  sind  weniger  giftig  als  Ben- 
zol. Die  trisubstituierten  Kohlenwasserstoffe,  vne  Mesitylen  und  Pseudocumol, 
sind  noch  weniger  giftig.  Bei  Hydroxj-leinfiihnxng  steigert  die  dopjielte  Sidj- 
stitution  die  Giftigkeit,  wähi'end  die  dreifache  sie  vermindert.  Gleichartige 
Substitution  addiert  sich,  entgegengesetzte  liebt  sich  mehr  oder  weniger  auf. 
Die  Stellung  der  Substituenten  ergab  folgende  Resultate  nach  der  abfallenden 
Giftigkeit  geordnet:  Xj'lole:  p-,  m-,  o-;  Dioxybenzole :  o-,  m-,  p-;  Dicarbon- 
.säuren:  m-,  p-,  o-;  Kresole:  m-  und  p-  gleich,  o-;  Toluylsäurcn :  m-,  o-,  p-;  Oxy- 
carbonsäuren :  o-,  m-,  p-. 

Nach  Amadeo  Ubaldi^)  sind  Lösungen  von  Harnstoff  für  niedere  Organis- 
men ohne  bemerkbaren  Einfluß,  während  Phcnylhanistoff  NH«  •  CO  •  NH  •  C5H5 
mid  Phenylglykokoll  C^Hg  •  NH  •  CHj  •  COOH  hemmend  wirken,  symmetrischer 
Diphenylluimstoff  (Carbanihd)  CO  (NHCßHs)^  hingegen  ohne  Em  Wirkung  ist. 
Die  l%ige  Lösung  des  Phenylharnstoffes  wirkt  so  stark  antisejjtisch  ivie  Subli- 
mat. Mit  diesem  außerordentlichen  Vermögen  des  Phenylharnstoffes  steht  die 
absolute  Passivität  des  Di]jhcnylharnstoffes  in  soTiderbarera  Widerspruche, 
findet  aber  eine  Analogie  bei  den  alkj'Isubstituierten  Harnstoffen,  wo  bei  Sub- 
stitution beider  Amidgruppen  des  Harnstoffes  die  hypnotische  Wirkung  ver- 
schwinden kann. 

Der  Eintritt  des  aromatischen  Restes  macht  den  pharmakologisch  indiffe- 
renten Harnstoff  und  das  ebenso  indifferente  Glykokoll  MkroorgaTiisraen 
gegenüber  sehr  wirksam.  Die  Wirkung  des  eintretenden  Phenylrestes  tritt  beim 
Phenylglycin  CgH;  •  NH  •  CHj  •  COOH  klar  zutage.  Dieses"  ist  stark  giftig, 
während  Glykokoll  NH,  •  CH.^  •  COOH  ganz  wirkungslos  ist. 

Der  Eintritt  eines  Benzolkernes  ist  bestimmend  füi-  die  Wirkung  bei  Eintritt 
in  das  Molekül  fetter  Säuren. 

Wemi  man  Phenol,  Pheny]essigsäiu:e  CgHj  •  CHj  •  COOH  und  Phenyl- 
propionsäure  C.jHg  •  CHg  •  CH,  •  COOH  in  bezug  auf  ilu-e  antiseptische  Wirkung 
vergleicht,  so  steigt  diese  in  der  Richtmig  der  letzteren.  Phenylbuttersäure 
CgHj  •  CH.^  •  CH2  •  CHj  •  COOH  wirkt  weiterhin  stärker  als  Phenylpropion- 
säure.  Die  phenylsubstituierten  Fettsäuren  also  wachsen  in  ihrer  anti- 
septischen Wirlaing    mit    dem   Wachsen    des    Molekulargewichtes    dei     sub- 

^)  A.  Chassevant  und  M.  Garnier,  C.  r.  s.  b.  55,   1255  (1903). 
2)  A.  Chassevant  und  M.  Garnier,  C.  r.  s.  b.  55,  1584  (190.3).  —  Arcli.  de  Pliar- 
macodyn.   14,  93.  ^)  Ann.  di  chim.  e  di  farmacol.   14,   129. 


54  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Oruppen  für  die  Wirkung. 

stituierten  Säuret),  während  T.  R.  Duggan-)  für  die  Fettsäurereihe  gezeigt 
hat,  daß  es  sich  in  dieser  umgekehrt  verhält.  Je  kohlenstoffreicher  die 
normale  Fettsäm-e  ist,   desto  geringer  ist  ihre  antiseptische  Kraft. 

Der  Eintritt  von  einem  Phenylrest  in  den  Wasserstoff  des  Ammoniak  er- 
höht die  krampferregende  Wirknng  des  letzteren.  Diamine  mit  aliphatischen 
Resten  wie  Tetra-  und  Pentamethylendiamin  (CRz),  ■  (^^2)2  •  nnd  (CH2)5  •  (NH2)2 
sind  ganz  imgiftig,  während  Toluylendiamin  C„H3(CH3)(NH2)2  stark  giftig  ist, 
indem  es  Ikterus  und  Hämaturie  erzeugt. 

Naphthalin  f    J        bewirkt  Verlangsamung  der  Respiration.  Kleine  Dosen 

steigern  den  Blutdruck,  große  verringern  ihn.  Die  normale  Temperatur  wird 
durch  Naphthalin  nicht  verändert,  fieberhaft  gesteigerte  wird  hingegen  herab- 
gesetzt. Es  wrkt  durch  Beschränkung  des  Stoffwechsels,  da  es  die  Harnstoff- 
ausscheidung im  Harn  verringert.  Bei  langsamem  Verfüttern  bewirkt  es  merk- 
würdigerweise Katarakt  [Linsentrübung^)].  Es  wirkt  auf  Lymphkörperchen 
wie  Chinin  oder  Sublimat,  es  treten  keine  Fortsätze  ans.  Diphenyl  ist  hingegen, 
wie  oben  erwälmt,  wirkungslos. 

Phenanthren   ist  unwirksam,  nin'  bei  Kaulquappen  wirkt  es  narkotisch. 

Durch  intraperitoneale  Injektion  von  Hexahydrophenanthren  kami  man 
einen  der  Moii^hiumnarkose  ähnlichen  Zustand  erhalten*). 

Die  Analogie,  welche  zwischen  Substanzen  der  Furangruppe, 

Furan       ^fj^      Thiophen       ^T^       und   Pyrrol       ^cOcH 

OS  N 

H 

in  ilu'em  chemischen  Cüiarakter  mit  den  Benzolderivateu  Ijesteht,  erstreckt 
sich  auch  auf  ihr  Verhalten  im  Tierkörper  sowie  auf  die  pharmakologische 
Wirkung. 

Die  Bedeutung  verzweigter  Ketten  beleuchten  folgende  Versuche: 
Bei  der  Untersuchung  der  Giftwirkung  von  Säuren  und  Oxysäuren  auf  die 
Muskeln  des  cm-arisierten  Frosches  fand  Laszlo  Karczag^),  daß  die  Ver- 
zweigung der  Kohlenstoffkette  die  Gift^nirkung  der  isomeren  Buttersäuren  nicht 
beeinflußt,  da  die  Giftigkeit  der  Butter-  mid  Isobnttersäure  ziemlich  die  gleiche 
ist.  Bei  den  Oxysäiu'en  aber  ^vTlrde  die  Giftigkeit  durch  die  Verzweigung  stark 
beeinflußt  gefunden,  denn  die  a-Oxybiittersäure  CH3  •  CHj  •  CH(OH)  •  COOH 

OTT 

ist  giftiger  als  die  a -Oxyisobnttersäm'c  (^jt^>CH(OH)  •  COOH  und  letztere  ist 

giftiger  als  die  /ö-Oxybuttersäiu-e  CH3  •  CH(OH)  •  CHj  •  COOH  .  Die  SteUung 
des  Hydroxyls  übt  auf  die  Wirksamkeit  der  Oxysäuren  emen  nicht  unbeträcht- 
lichen Einfluß  aus,  imd  zwar  ist  die  Giftigkeit  um  so  geringer,  je  weiter  das 
Hydroxyl  vom  Carboxyl  entfernt  ist.  lA -Oxybuttersäure  ist  weitaus  giftiger 
als  /?-Oxybuttersäure.  Die  Zunahme  an  alkoholischen  Gruppen  steigert  die 
Giftwirkung,  fl,  ;'-Dioxybuttersäure  ist  giftiger  als  ;'-Oxybuttersäiu'e  und 
diese  wieder  giftiger  als  die  normale  Buttersäure.  Die  Giftigkeit  der  a-Oxy- 
buttersäui'c  ist  der  der  ß,  ;'-Oxj^buttersäure  gleich,  was  durch  die  SteUung  der 
Hydroxylgruppe  bedingt  ist.  «-Oxylsobuttersäiu-e  ist  auch  giftiger  als  Iso- 
buttersäure, jedoch  ist  hierbei  die  Rolle  der  Hydro xylstellung  unentschieden. 
Auch  auf  die  Muskel  nicht  curarisicrter  Frösche  ist  die  Giftwirkung  der  Säuren 


1)  Parry  Laws.  Jomn.  of  physiol.   11,  360.  ~)  C.  r.  s.  b.   1886.  014. 

')  AmeriV.  Cliem.  Joiirn.   7,  62.  *)  C.  r.    ir.l,    1151   (1910). 

■')  Zeitschr.   f.   Biologie  53,  93. 


über  die  Bedeutung  der  Hydroxyle.  55 

und  Oxyi>äureji  gleich.  Bei  Uiitersuchuugeii  des  Xerveuiuuskeipriiparatesi  aber, 
und  zwar  bei  der  Einwirkung  auf  die  Nerven  wirken  die  normalen  und  ver- 
zweigten Säuren  und  ihre  Oxysäiu-cn  andererseits  umgekelu-t  auf  die  Muskeln. 
Pie  Säuix-a  sind  nach  dieser  Richtung  hin  giftiger  als  ihre  Oxysäurcn  und  liilnncn 
die  Nervenplättchen  mit  der  relativen  größten  Gesch\\-indigl;eit. 

2.  Über  die  Bedeutung  der  Hydroxyle. 

Der  Eintritt  von  Hydroxylgruppen  in  Vei'bindungen  der  aliphatischen 
Keihe  schwächt  deren  ^Virkung  ab.  Je  mehr  Hydroxylgruppen,  desto  schwächer 
die  Wirkung  des  Körpers.  Aus  den  narkotisch  a\  iikenden  Aldehyden  Merden 
die  wenig  wii'ksameu  Aldole,  z.  B.  Acetaldehyd  C'Hg  •  CHO  gibt  bei  Kondcn- 

sation  Aldol  CH3.CH<„g    qjjq,  aus  den   narkoti.sch  wirkenden  einwertigen 

Alkoholen  werden  die  unwii'ksamen  zweiwertigen  Alkohole,  i.  e.  C'uHo,,  (0H)„, 
Glykole  und  die  ebenso  un'nirksamen.  drei^nertigen  Alkohole,  wie  z.  B.  Glvcerin 
CH2  •  OH 

CH  •  OH .  (Kaninchen  vertragen  Gljdcol  zu  etwa  20  g  ohne  Veränderung,  nach 
CHj    OH 

größeren  Gaben  gehen  sie  ein.  Glykol  wirkt  wie  Glycerin  hämolytisch  i). 
Nach  P.  Mayer  macht  es  in  größeren  Mengen  eine  scliwere  hämoiThagische 
Nephritis^).  Glycerin  macht  Blutdrucksenkung  und  wirkt  auf  die  quer- 
gestreifte Muskulatur  veratrinähnlich.)  So  ist  Hexylalkohol  CgHig  •  OH  ein 
starkes  Narkoticum,  wählend  Mannit  CgH8(0H)g  fast  em  Nahi'uugsstoff  ist. 
Bei  den  Aldehyden  sehen  wir,  viae  ein  wirksamer  Aldehyd  durch  den  Ein- 
tritt eines  Hydi'oxyls  zu  einem  weniger  wirksamen  Aldol  wird,  luid  durch 
den  Eintritt  voii  noch  mehr  Hydroxylen  entstehen  sclüießlich  Aldosen,  die 
l)harmakologisch  unwirksam  sind,  die.  wie  z.  B.  der  Traubenzucker  C,.H,20fi, 
absolut  gar  keine  hypnotische  Wirkung  haben.  Dieselbe  -Vljschwäclunig  gilt 
auch  für  die  Ketogruppe.  Nach  Curci^)  erregen  die  alkoholischen  Hydroxyle 
das  Cerebrospinalsystem  und  die  Psyche,  indem  sie  Trunkenheit  und  Hallu- 
zinationen bewirken. 

Der  Eintritt  von  Hydroxylen  ui  ahphatische  Samen  übt  anscheinend  keinen 
Einfluß  auf  die  Wii'kuug  derselben  aus. 

Durch  den  Eintritt  von  Hydroxyl  in  das  Coffein  geht  die  Wirkung  des 
Coffeins  verloren,  selbst  das  Fünffache  der  Coffeiudosis  an  Hydi'oxj'coffein 
macht  kerne  augenfälligen  Erscheinungen*).  Der  Eintritt  von  Hydroxyl  macht 
das  Coffein  zersetzlicher,  und  der  Organismus  vermag  es  leichter  zu  zerstören, 
zu  oxydieren  und  bewahrt  sich  dadurch  vor  den  qualitativ  gleichgebliebenen 
giftigen  Eigenschaften. 

Der  Eintritt  von  Hydroxylen  elurch  Ersatz  von  ^\''asserstoff  im  Benzol 
erhöht  die  Tendenz  des  Benzols  zu  Ki'ämpfen.  Diese  entstehen  dui'ch  cUe  Ein- 
wirkung der  Substanz  auf  das  Rückenmark  inicl  nicht  auf  das  Gehirn.  Je  melu' 
Hydroxyle  in  den  Ben.zolkern  eintreten,  desto  weniger  giftig  wird  der  Köi^per 
in  bezug  auf  Ki-ampfwirkung,  desto  giftiger  aber  in  anderer  Richtung.  Es  hängt 
die  Giftigkeit  und  die  Wü-kuug  sehr  von  der  Stellung  der  Hydroxyle  zueinander 
ab.  So  machen  Phenol  und  die  drei  Dioxyljenzole  bei  Fröschen  Krämpfe,  Trioxy- 
benzole  verursachen  nur  melu'  Zuckungen.    Die  di-ei  Dioxybenzole  machen  alle 

1)  C.   Bachern.  MecHz.   Kliuik   13,  7  (HUT).  ")  Mediz.  Ivlinik   13,   312  (1017).] 

^)  Terapia  moderna  1891,  Genuajo,  S.  33. 

')  W.  Filehne,  Diibois'  Arch.  f.  Phys.   1888,  72. 


56  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

klonische  Kiäiupfc  durch  Einwiikiuig  auf  das  lUickcuinark,  docli  ist  die  p-Ver- 
bindung   (Hydrochinoii)  in  der  Wirkiuig  schwächer  als  die  o-  (Bi-enzcatechin) 

OH 

und  m-  (Resorcin)  Verbindung.    Pyi-ogallol  f  J_     macht    mehr   Lethargie    als 

Bosorcin  und  Bewegungszittern.  Die  sofortigen  Symptome  werden  erst  durch 
die  fünffache  Dosis  im  Vergleich  zu  Resorcin  jiroduziert.  Aber  in  der  letalen 
Wirkung  sind  beide  gleich.  Die  Giftigkeit  des  Resorcins  liegt  in  der  Mitte 
zwischen  beiden.  Die  Giftigkeit  aller  dieser  Körper  ist  eng  verknüpft  mit  den 
in  ihnen  enthaltenen  freien  Hydroxylgruppen,  demi  vertauscht  man  den  Hy- 
droxylwasserstoff  mit  der  indifferenten  Schwefelsäm'egruppe,  so  erhält  man 
Körper,  welche  bei  weitem  schwächer  wu'kende  Substanzen  sind.  So  ist  pyro- 
gallolmonoätherschwefelsaures  Kali  ^xeniger  giftig  als  Phloroglucin  oder  P>to- 
galloP).  Allein  pyrogaUoätherschwefelsaures  Kali  ist  giftiger  als  phenoläther- 
schwefelsaures  Kali,  weil  hier  noch  zwei  freie  Hydroxyle  sind.  Während  Dosen 
von  pyrogalloätherschwefelsaurem  Kali  deutlich  die  Fähigkeit  herabsetzen, 
spontane,  koordinierte  Bewegungen,  die  den  Körper  m  Gleichgewicht  erhalten, 
auszuführen,  mid  ferner  die  Reflexe  erniedrigen,  rufen  ganz  ebenso  große  Dosen 
der  Phenolätherschwefelsäure  bei  Tieren  keine  erhebliche  Abweichung  von  der 
Norm  hervor.  Selbst  30  g  phenolätherschwefelsaures  Xatrou  be^^•irken  bei  Ein- 
gabe an  größere  Tiere  keine  anderen  Erschcininigen  als  Durchfall  (Glaubersalz- 
wirkung). 

Phenol  übt  seine  Wirkung  rascher  aus.  während  Phloroglucin  weit  später 
zu  A\irken  beginnt.  Wie  sieh  bei  den  Dioxybenzolcn  und  auch  bei  den  Trioxy- 
lienzolen  iler  Einfluß  der  Stellung  der  Hydroxyle  geltend  macht,  so  ist  auch 
zu  erwarten,  daß  dmch  den  Eintritt  neuer  Substituenten  in  die  Hydroxyle 
Veränderungen  in  der  physiologischen  Wirkung  hervorgebracht  werden.  Es 
bieten  auch  die  Äther  des  Brenzcatecbins  mid  Hydi'ocliinons  große  Differenzen 
in  den  chemischen  Eigenschaften  gegenüber  den  Grundsubstanzcn.  Substituiert 
man  die  Hydroxylwas.serstoffe  durch  Alkyli'adikalc,  so  sind  die  neutralen  Äther, 
die  auf  diese  Weise  entstehen,  sowohl  vom  Breuzcatechin  als  auch  vom  Hydro- 
ehinon,  selbst  in  Dosen  von  mehreren  Grammen  bei  Kanüichen  viel  unschäd- 
licher, während  die  sauren  Äther  sich  als  selir  giftig  erweisen.  Es  zeigt  .sich  auch 
hier,  dal.i  Breuzcatechin  der  wirksamere  Körper  ist,  da  auch  der  saure  Äther  des 
Breuzcatechin  (z.  B.  Guajacol  oder  Guaethol)  energischer  wirkt  als  Hydrochiiiou- 
mouoalkyläther. 

Die  Giftigkeit  des  monohydroxylierten  Derivates,  des  Phenols,  ist  größer 
als  die  des  Benzols,  wema  man  die  Verbindung  verfüttert,  aber  die  disub- 
stituierten  Derivate  haben  bei  intraperitonealer  Injektion  eine  höhere  Giftig- 
keit als  das  l'henol.  Die  trisubstitnierten  hinwiederum  sind  3 — 4  mal  weniger 
giftig.  Die  molekulare  Giftigkeit  ist  eui  wenig  höher  als  die  des  Phenols.  Bei 
den  Dioxyderivaten  ist  die  o-Verbindung  die  giftigste,  die  m-  flie  am  wenigsten 
giftige.  Bei  den  Trioxyderivaten  sieht  man,  daß  Pj-rogallol  1.2.3.Trioxybenzol 
(alles  oi'tho)  viel  giftiger  ist  als  Phloroglucin  1.3.5.Trioxybenzol  (alles  meta). 
Es  scheint  eine  Beziehung  z\\ischen  der  Giftigkeit  und  der  reduzierenden  Kraft 
zu  bestehen.  Alle  Derivate  wii'ken  krampferregend,  am  schwächsten  die  Trioxy- 
derivate  inid  miter  ihnen  Phloroglucin. 

Die  Phenole  (ivie  Phenol,  Ki'esoi,  Brenzcatechin)  üben  eine  erregende 
Wirkung  auf  die  motorischen  Zentren  aus,  wälirend  die  Äther  der  Phenole 
nm"  eine  zentral  lähmende  Wirkung  entfalten  (ebenso  die  Safrolgrnppe). 

1)  Stolnikow,  HS.   8,   280  (1SS4). 


über  die  Bedeutung  der  Hydroxyle.  57 

Pio  Marfori^)  glaubt  die  krampferzeugende  Wirkung  des  Guajacol»  auf 
die  eine  noch  freie  Hydi'oxylgruppe  zurückführen  zu  können,  eine  Anschauung, 
welche  sich  durch  Vergleich  der  Wirkungen  der  Körper 

OH  OCH3  OCH3 

Brenzcatechin  f  J       ,  Guajacol  f  J       ,   Vcratrol  f  J        ^ 

schön  stützen  läßt. 

In  der  angeführten  Reihenfolge  zeigt  sich  eine  Abnahme  der  kranipferrcgen- 
den  AVirkung  und  auch  ein  Zurückgehen  der  Wirkungsmtcnsität.  Ähnlich  ver- 
halten sich  auch 

Phenol  [    J   zum  Anisol  f    J     und  Phenetol 

OH  OCH3  OCjH- 

Diese  beiden  letzteren  erzeugen  keinerlei  Erregungszustände  und  sind  in  viel 
geringcrem  Maße  giftig  als  Phenol.  Eine  Gesetzmäßigkeit  ist  hier  unverkennbar. 
Zu  den  gleichen  Resultaten  kam  Pa  ul  Binet-).  Die  für  die  Phenolvergif- 
tinig  charakteristischen  Erschemungen,  Kollaps  und  spasmodische  Kontrak- 
tion der  Muskeln,  finden  sich  bei  den  meisten  Körpern  der  Phenolgrujjpe, 
übrigens  in  abgeschwächter  Weise  auch  beina  Benzol.  Dioxybenzole  haben  eine 
cxzitierendere  und  allgemein  stärkere  Wirkung  als  Phenol,  dessen  tödliche 
Dosis  für  Ratten  0,3  bis  0,6,  für  Meerschweinchen  0.43  l)is  0.55  g  pro  Kilograinin 
beträgt,  die  Trioxybenzole  (Pyrogallol,  Phloroglucin)  sind  nach  Binet  weniger 
giftig.  Brenzcatechin,  Hydrochinon  mid  Pyrogallol  rufen  die  Bildung  von 
Methämoglobin  hervor.  Die  homologen  Kresolc  CHo  •  C1.H4  •  OH,  Thvmol 
1.4.3-C6H3.{CH3)(C3H-)(OH),  Orcin  1.3.5-CuH3(CH3)(bH).,  wirken  we'nigcr 
cxzitierend  und  weniger  giftig  als  Phenol,  sie  sind  um  so  weniger  giftig,  je 
größer  ihr  Molekulargewicht,  dagegen  wirken  sie  mehr  reizend  auf  den  Darm. 
Unter  den  Oxyphenolen  mid  Kresolen  sind  die  ni -Verbindungen  am  wenigsten 
giftig.  Die  Alkyläther  sind  verhältnismäßig  wenig  toxiscli.  Anisol  und  Phenetol 
bewirken  Zittern,  Guajacol  dagegen  nicht.  Alkohol-  und  Aldehydgruppen 
schwächen  die  cxzitiereude  Wirkung  und  die  Giftigkeit  ab,  das  Zittern  ist  \  icl 
stärker  bei  Salicylaldehyd  1  •  OH  •  C,;H4  •  CHO  •  2,  als  beijn  oitsprechcndcn 
Alkohol  Sahgcnin  OH  ■  CrH,  •  CH,  •  OH  .  Beim  Benzylalkohol  CV.Hä  •  CH.^  •  OH 
fehlen  die  Reizerscheinmigen,  die  Giftigkeit  ist  schwach  (bei  Ratten  beträgt 
die  letale  Dose  1.7  g,  während  die  der  isomeren  o-,  m-  imd  p-Kresole  0.05.  0.9 
und  0.5  g  pro  Kilogrannn  beträgt).  Tyio.sol  1  •  OH  •  (^H.,  •  CHo  •  CH.  ■  OH  •  4  ist 
aucli  in  größeren  Dosen  für  den  tierischen  Organismus  indifferent").  Die  Ein- 
führmig  einer  Carboxylgruppe  vermindert  die  Giftigkeit  und  modifiziert  die 
Wirkung  (die  Säuren  wurden  in  Form  von  Salzen  einverleibt).   Benzoesäure  und 

COOK 

Salicylsäure  bewirken  Contracturen  und  Dyspnoe,  die  Gallussäiu-e  ^J    J_„ 

OH 
bewirkt  keine   Zuckungen,   sie   zeigt  in   abgeschwächter  Weise   die   Wirkung 

NHä 

des   Pyrogallol   auf  das   Blut.     ])-Auunophenol    (  J      ist   wem'ger   exzitierend 

OH 
und  wemger  toxisch  als  Phenol,  es  hat  hingegen  eine  intensive  blutzersetzende 

^)  Ann.  di  chim.  e  di  farmacol.   II,  304. 

l,-)  Rev.  SuisseRomande  1895,  561,  617:  1896,  459.  531  mid  Travauxdu  laboratoii-e  de 
Theiap.  par  Prevost  et  Biiiet,  Genf  1896,  S.  U3.        3)  Feli  x  Ehrlich,  BZ.  TS,  423  (1916). 


58  Uedeutung  der  einzelnen  Atüni-Urui>i)en  für  die   Wirkung. 

Wirkung.    Im  allgemeiuea  wird  duich  yubstitutiou  die  Giftigkeit  des  Phenols 
verringert,  wenn  die  eintretenden  Gruppen  nicht  selbst  toxisch  wirken. 
OH  OH 


Eugenol  I     ]        ^     inid  '\^anillin  [     1         ',  welclie  ein  freies  Phenolhydi'oxyl 

CHj  ■  CH  :  CHa  CHO 

enthalten,  sind  toxischer  als  Piperonal  t'H^^   f   J   prrj,  '),    bei  welchem   kein 

freies  Hydi'oxyl  vorhanden  ist ;  sie  bemrkeu  Kollaiis  ohne  Zittern.  Phenol  hemmt 
die  Tätigkeit  der  Biei'hef?  weit  mehi'  als  die  Polyoxyphenole,  Salicylsäure  mehr 
als  Benzoesäm'e. 

Die  Einfühi'ung  einer  einzigen  Hydi'oxylgruppe  in  das  Cj'clohexan  (Bildmig 
des  Cyclohexanols)  vermehrt  die  Nen-enwrkung,  Mähi-end  die  Anhäufung 
mehrerer  Hydroxylgruppen  (Beispiele:  Quercit  und  luosit)  die  Giftigkeit  und 
die  Xervenreizung  vermindert  mid  die  Muskelwirkung  verstärkt-). 

Cis-Chinit  CH  •  OH 

HjjCj^CH. 
HjCLJcHj 
CH    OH 

ist  etwas  weniger  giftig  als  Cyclohexanol 

CH   OH 
HjC/NcHo 
Hjd^CHj 

CHä 

beide  paai'en  sich  mit  Schwefelsäure  und  Glykuioiisäine  im  Organismus. 
i-Inosit  gibt  kerne  Paarung. 
Phloroglucit  CH   OH 

HaCAcHo 

ijc 

CH^ 

WLl'd  nur  bei  großen  Dosen  beim  Hunde  mit  Schwefelsäure  gejjaart,  uieht  aber 
beim  Kaninchen.  Die  oxyhj^droaromatischen  Verbindungen  büßen  mit  der 
Zunahme  an  Hydrox3'len  immermehi-  an  Giftigkeit  ein,  wobei  i-Inosit  am  in- 
differentesten und  Cyclohexanol  am  giftigsten  ist*).  _ 

Im  Gegensatz  zum  -ivii-kuugslosen  Phenanthren *)  /~\_y  \  erzeugen 
die  üxyphenanthi'ene  beim  Warmblüter  schwere  tetamsche  Anfälle.  Der 
Wü'knngsgrad  erschemt  von  der  Stellung  der  Hydroxyle  im  Phenanthren- 
kern  ziemhch  unabhängig  5). 

Mit  der  Hydroxylgruppe  des  Morphins  ist  jene  wesentMche  Eigenschaft 
desselben")  verknüpft,  welche  dieses  von  allen  anderen  Alkaloiden  der  Opium- 
gruppe miterscheidct.  nämlich  seine  narkotische  Wirkung,  seine  Fähigkeit 
vorzüghch  und  hauptsächlich  airf  die  Nervenzentren  des  Gehü'ns  zu  reagieren 
und  mit  ihr-  ist  auch  die  Giftigkeit  des  Morphins  verbunden.  Demi  die  Mor- 
phüiätherschwefelsäure    %virkt   gar   nicht    narkotisch    und    sehr-    wenig  giftig. 

^)  1  g  Piperonal  i.st  beim  Hunde  wenig  giftig  (Privatmitt.  C.  Mohr). 
-)  Brissemoret  und  Chevalier,  C.  r.   I4T,  27. 

')  Yomoshi  Sasaki,  Acta  Scholae  Medicinalis  Uiiiver.s.  Kioto,  Vol.  I,  Fase.  IV, 
S.  413  (1917). 

*)  Phenanthien  wirkt  auf  Kaulquappen  narkotisch.  —  O  verton,  Narkose,  Jena  1901. 
5)  P.  Bergell   imd  R.  Pschorr,  HS.   38.   lf>  (1903). 
«)  Stolnikow,  HS.   8,  260  (1884). 


HO  ■  HCl^'CH    OH 


ÜTjcr  die  Bedeutung  der  Hydroxyle.  59 

Hingegen  wirkt  sie  sehr  schwach  tetanisch  mid  wie  ein  Körjier  der  Codeiii- 
gruppe  (Morphinäther).  Wenn  im  Morphin  der  Phenolhydroxylwasscrstoff 
durch  eine  Alkylgruppe  ersetzt  wird  (Codeinbildung),  so  ändert  sich  auch  der 
Angriffspunkt  im  Organismus,  und  wir  bekommen  Verbindungen,  wclclie  auf 
das  Rückenmark  einwirken  und  eine  strychninähnliche,  aber  viel  schwächere 
Wirkung  erzeugen.  Beim  Ersatz  des  Phenolhydroxyl  wasserst  off  es  des  Mor- 
phins durch  Alkyh-adikale  wächst  die  Giftigkeit  mit  der  Molekulargröße  der 
substituierenden  Alkylgrup]je  ^). 

Von  einer  sehr  interessanten  Bedeutiuig  ist  die  Mothoxylgrup))e  im  Chinin, 
('inchoniu,  welches  sich  vom  Cliinin  eben  nur  durch  das  Fehleu  dieser  Gruppe 
unterscheidet,  da  ja  Chinin  ]5-]Methoxycinchonin  ist,  ist  liei  Malaria  ein  wenig 
wirksames  Alkaloid.  Die  spezifische  und  prompte  Wiricung  des  Chinins  bei 
der  Malaria  kommt  dem  Cinchonin  nicht  zu.  Wir  sehen  also,  daß  durch  das 
Eintreten  einer  Methoxylgruppe  (eines  verdeckten  Hydroxyls)  aus  einem 
nach  einer  bestimmten  Richtung  hin  wenig  wirksamen  Köqjcr  ein  sehr  ^virksamer 
Körper  entsteht,  und  zwar  deshalb,  weil  hier  die  Methoxylgruppe  einen  Angriffs- 
punkt für  den  Organismus  schafft.  Ebenso  wirkt  Cuprein  (p-Oxycinchonin), 
gleichsam  das  entmethylierte  Cliinin  mit  dem  Hydroxyl  in  der  p-Stellung, 
sehr  la-äftig2). 

Der  umgekehrte  Fall,  wo  durch  das  Eintreten  von  zwei  Methoxylgruppe) i 
die  Giftigkeit  eines  Köriiers  sehr  stark  herabgesetzt  wird,  tritt  bei  Brucin  und 
Strychnin  ein.  Brucin  und  Strvchnin  zeigen  diesellje  Konstitution,  nur  hat 
Brucin  zwei  Wasserstoffe  des  Plienyh-estes  diu-ch  zwei  Methoxylgruppe n  ersetzt, 
aber  Brucin  übt  nur  eine  sehr  schwache  Wirkung  aus,  eine  ungefähr  40  mal 
schwächere  als  die  des  Strychnins.  Da  Strychnin  auf  die  graue  Substanz  der 
Vorderhöruer  des  Rückenmarks  spezifisch  wirkt,  und  auch  dem  Bnicin  eüie 
das  Rückenmark  erregende  Wirkung  zugeschi'ieben  wei'den  muß,  so  erscheint 
diu'ch  das  Eintreten  von  zwei  CH30-Gruppen  der  Angriffspunkt  des  Str3'-chnins 
verschoben. 

Das  Verdecken  von  Hj'-di'oxylen  durch  Methyherung  kami  die  reizende 
Wü'kung  auf  das  Rückenmark  in  eme  lähmende  ülierführcn.  So  erhält  Brcnz- 
catechin  durch  Ülierführung  in  Guajacol  eine  lähmende  Wirkung  auf  das 
Rückenmark.  Im  Gegensatze  hierzu  wird  Moiphin  durch  Überführung  in 
Codem  oder  Codäthylin  (Morphin monoäthj'Iät her,  Dionin),  in  ein  das  Rücken- 
mark erregendes,  dem  Strychnin  ähnliches  Gift  verwandelt. 

Es  kann  auch  dm-ch  Einfühnuig  von  Hydroxylgruppen  in  wirksame  Ver- 
bindungen, vne  wir  gesehen  haben,  die  Wirkung  abgeschwächt  werden.  (Coffein, 
Hydi'oxycoffein).  Die  Wirkung  kaini  aber  total  verändert  werden,  wenn  in 
Hydroxycoffein  eine  Äthylgruppe  emgeftihrt  wird.  Äthoxj'coffein  hat  gar  keine 
Coffeinwrkung,  sondern  ■wirkt  nur  mehr  hypnotisch  vei-möge  der  Äthylgruppe'). 

Die  große  Reihe  der  angeführten  interessanten  Tatsachen  über  die  Be- 
deutung der  Hydroxylgruppen  läßt  aber  erkennen,  daß  nicht  die  Hydroxyl- 
gruppe als  solche  die  wirksame  ist,  ebenso  wie  niu*  selten  die  endständige  Grupj)e 
die  wirkende,  sondern  daß  die  HydroxylgrujDpe  (sowie  die  meisten  endständigen 
Gruppen)  nur  derjenige  Teil  eines  Moleküles  ist,  welcher  den  Gesamtkörper 
in  Bezielnmgen  bringt  zu  einem  bestimmten  Zellbestandteil  (Verankenmg) 
und  dort  die  Gesamtsubstanz  zur  Wirkung  gelangen  läßt.  Wenn  ■wir  nun  die- 
jenige Gruppe,   welche  die  Beziehungen  zwischen  der  chemischen   Substanz 

1)  Ralph  Stoekmann  und  Dott,  Proc.  Royal  Soc.  Edinb.   17,  321  (IS90). 
^)   Über  die  Bedeutung  der  Hydroxylgruppe  bei  den  Alkaloideu  findet  man  Näheres 
im  Kapitel:   Alkaloide.  »)  File'hne,  "ünbois'  Arch.   f.   Phys.    18S6,   72. 


ßO  Bedeutung  der  einzelnen   Atom-Gruppen   für  die   Wirkung. 

uiicl  dem  Oigaiiisnms  bedingt,  verschließen  oder  veräüdorn,  so  können  wir 
tinter  Umständen  verhindern,  daß  die  Gesamtsubstanz  zxu-  Wirkung  gelangt, 
ohne  daß  wir  an  dieser  irgendwelche  chemische  Veränderung  vorgenommen 
hätten.  Wü'  können  uns  das  bildlich  veranschaulichen  durch  das  Beispiel  einer 
Patrone  und  ihrer  Zündkapsel.  Das  Siirengmittel  der  Patrone  entzündet  sich 
nur,  wenn  vorerst  durch  einen  Schlag  die  Zündkapsel  zur  Explosion  gebracht 
wird.  Schützen  wir  die  Zündkapsel  vor  Explosion,  so  kain^  diu-ch  den  Sehlag 
auch  der  Sprengstoff  der  Patrone  iiiclit  ex|3lodieren,  somit  nicht  zur  ^Virkung 
gelangen.  Z\^^schen  den  endständigen  Gruppen,  etwa  Hydrox\'len,  Methoxylen, 
Alkylgruppcn  im  allgemeinen  inid  gewissen  Nervenzentren  bzw.  Orten  im 
Organismus,  wo  chemische  Substanzen  zur  Wirkung  gelangen,  müssen  bestimmte 
physikahsche  und  chemische  Beziehungen  bestehen.  Durch  Veränderungen  der 
endständigen  Grupyje  können  ^\'ir  wohl  den  Angriffspunkt  der  Substanz  ver- 
schieben oder  dieselbe  ganz  wirkungslos  machen,  al)cr  wenn  sie  M'irksam  bleibt, 
so  ti-itt  der  Gruudcharakter  ihrer  ^Virkung,  wenn  auch  oft  verschleiert,  dennoch 
wieder  hervor,  wie  wir  es  bei  der  Besprechung  der  Alkaloide  deutlich  sehen  werden . 

Das  Verschließen  solcher  endständigen  Gruppen  vernichtet  oder  vorzögert 
die  Verankerungsfähigkeit  (das  Festgehaltenwerden)  der  Substanz  in  einem 
bestimmten  Gewebe. 

Wemi  Hydroxyle  durch  Aeylgruppen  verschlossen  werden,  so  kann  die 
Wirkung  eine  verscliiedene  sein.  Da  solche  Ester  im  Darm  zerlegt  werden  können 
indem  wohl  die  Säure  als  auch  der  Alkohol  frei  werden,  so  ist  gewöhnUch  die 
physiologische  Wirkung  aus  der  Wirkinig  des  Salzes  der  Särn-e  imd  des  freien 
Alliohols  zusammengesetzt.  ^Vber  dies  ist  nicht  immer  der  Fall.  Nitroglycerin 
CH,  •  (O  •  NO2) 

CH    (O-NOo),  z.  B.   in   kleinen  Dosen,   hat  nicht  etwa  die  Wiikinig  des  Gly- 

CH.  ■  (0  ■  NOo) 

cerins  und  des  saljjetersauren  Xatrous,  sondern  es  zeigt  spezifische  W'irkimg, 
indem  es  die  Blutgefäße  stark  erweitert,  AVirlauigen,  die  sieh  nicht  diu-ch  die 
Wirkung  der  anorganischen  Nitrite  und  Nitrate  erklären  lassen.  Eine  spe- 
zifische Wirkung  auf  das  Nervensystem  zeigt  auch  Triacetylglycerin.  Dieses 
CKJ^O  ■  OC  ■  CH3) 

(Triacethi)  CH  (O  •  OC  •  CH3)    zeigt    keineswegs   die  Wirkung    von   essigsaiu'em 

CH2(0  •  OC  •  CH3) 
Natron  und  Glycerin,  sondern  ebenfalls  spezifische  Wirkungen,  und  erweist 
sieh  als  Gift,  während  die  beiden  Komponenten  Essigsäiu'e  und  Glycerin  un- 
giftig smd.  Es  tötet  Frösche  und  Kaninclien,  beim  Menschen  erzeugt  es  eiu 
Gefülil  von  Schwäche  und  Schweiß.  Überdies  macheu  alle  Essigsäm-eester  des 
Gl3'cerins,  Mono-,  Di-  und  Triacetin,  Narkose.  Es  tritt  also  die  Eigenschaft 
des  Kohlenwasserstoffes  des  Glj'cerms,  des  Propans,  nach  dem  Verdecken  der 
Hydroxyle  zutage.    Ebenso  wirkt  Glycerinäther 

CH„  — CH  — CHj 

(     "       I  I 

000 

I  I  I 

narkotisch!).  CH2— CH— CH, 

Die  Toxizität  der  hydroxylierten  Stibstanzen  steht  daher  in 
keinem  direkten  Zusammenhange  mit  dorn  Hydroxyle,  welches 
ja  nur  eiu  Angriffspunkt,  sondern  hängt  von  der  Art  und  Größe 
der  Grundsubstanz  ab. 

1)  AePP.  42,   117. 


Bedeutung  der  Alkylgruppen.  61 

3.  Bedeutung  der  Alkylgruppen. 

Bei  den  aliphatischen  Alkoholen  wächst  die  Toxizität  der  niederen  Glie- 
der mit  dem  Molekulargewichte  und  dem  Siedepunkt  i).  Ch.  Eichet  behauptet, 
daß  die  Giftigkeit  der  Alkohole  und  Äther  sich  umgekehi-t  wie  ihre  Lösliclüccit 
in  Wasser  verhält  2). 

Methylalkohol  macht  eine  viel  geringere  akute  Rauschwirkung  als  Äthyl- 
alkohol, aber  der  Methylalkohol  macht  schwere  anatomische  Verändermigen, 
da  er  viel  schwieriger  oxydativ  augegriffen  wird.  Verändermigen.  die  zum  Tode 
führen.    Selir  häufig  wurden  Erblindungen  beobachtet. 

In  homologen  Reihen  ■nirkeu  die  Sub.stanzen  im  allgemeirien  um  so  stärker, 
je  länger  ihre  Kohlenstoffliette  ist.  Daher  i.«t  normaler  Butylalkohol  giftiger 
als  Isobutylalkohol^).  Im  allgemeinen  haben  die  tertiären  Alkohole  deshalb 
die  geringste  narkotische  Kraft,  die  isomeren  sekundären  sind  stärker  wirksam, 
die  primären  (normalen)  am  stärksten  wirksam.  Dies  gilt  nicht  nur  für  die 
Alkohole,  sondern  auch  für  andere  Reihen,  so  auch  für  Benzolderivate  mit 
fetten  Seiteuketten. 

Ein  gleiches  gilt  für  die  Alkylgruppe  selbst  wie  für  die  Alkohole.  Dem- 
entsprechend hat  Äthylurethan  eine  größere  Giftigkeit  als  Methyhu-ethan. 
Xach  Einfülirinig  einer  Äthylgruppe  in  die  XHg-Gruppe  bleibt  dieses  Veihältnis 
bestehen,  während  wegen  der  Vergrößerung  des  Moleküls  die  letalen  Dosen 
steigen. 

Die  Giftigkeit  alkylsubstituierter  Verbiudungen  steigt  also  mit  dem 
Kohlenstoffgehaltc  der  Alkylgruppe  an.  /J-Äthylpiperidin  ist  weniger  als  halb- 
mal so  giftig  als  pt-Proi)ylpi]3eridin. 

Die  Giftigkeit  der  Alkohole  für  das  Schildkrötenherz  erweist  sich  ebenfalls 
mit  dem  Molekulai-gemcht  wachsend.  Isoamylalkohol  ist  23 mal  so  giftig  wie 
:\Iethylalkohol.  Isopropylalkohol  ist  weniger  giftig  als  Propylalkohol.  Iso- 
Ijutylalkohol  ist  weniger  giftig  als  Butylalkohol;  sekundärer  Butylalkohol 
weniger  giftig  als  Isobutylalkohol,  tertiärer  Butylalkohol  weniger  als  sekundärer 
Butylalkohol. 

Die  Herzwirkungen  der  Alkohole  entsprechen  nahezu  dem  Hämolysever- 
mögen  für  rote  Blutkörperchen*). 

Die  Äthylgnippc  hat  ganz  bestimmte  Beziehungen  zum  Xervensy.=rtem. 
wie  die  Wirkung  der  allermeisten  Äthylradikale  enthaltenden  Verbindungen 
zeigt.  P.  Ehrlich  und  Michaelis^)  haben  als  weiteren  Beweis  liierfür  gefunden. 
daß  es  äthylhaltige  Earbstotfe  gibt,  welche  Xervenfärbungen  geben  (so  die 
Diäthylaminogruppe),  während  die  entsprechenden  Methylverbindungen  sich 
in  dieser  Beziehung  negativ  verhalten.  Diese  Tatsache,  daß  die  Äthylgruppe 
gewisse  Beziehungen  zum  X^ervensystem  hat,  läßt  es  nach  Ehrlich  verständ- 
lieh erscheinen,  daß  der  Äthylalkohol  zu  allen  Zeiten  und  bei  allen  Völkern 
als  Genußmittel  gedient  hat. 

Der  Ersatz  eines  Hydroxylwasserstoffes  durch  einen  Alkylrest  macht 
den  Gesamtkörijer  chemisch  und  pharmakologisch  widerstandsfähiger  gegen 
die  Oxydation  im  Organismus.  Die  Alkylverbindungen  (Ätherverbindungen) 
dieser  Art  zeigen  oft  hervorragende  hypnotische  Eigenschaften,  welche  sie  dem 

1)  Richardson,  Med.  Times  and  Gazette  ä,  705  (1869). 

-)  Dict.  de  Physiologie,  Vol.  I,  Artikel:  Alcools. 

')  Gibbs  lind  Reichert,  Araeric.  Chemist.  13,  361. 

•)  H.   M.   Veiiion.   Journal    of   pliy.^if.l.    43,    32.5    (1911). 

')  Festschrift    f.   v.    Leyden. 


62  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

eintretenden  Alkylrest  verdanken  (z.  B.  Coffeinäthyläther).  Eines  der  einfach- 
sten Beispiele  dieser  Art  ist  der  Äthyläther. 

Die  Alkylester:  Äthylformiat,  Äthylacetat,  Äthylpropionat,  Äthylbutyrat, 
Äthylvalerianat,  Isobutylacetat,  Amylacetat,  IsobutylbutjTat,  Amylvalerianat, 
Önanthäther  nnd  Sebacinsäurediäthylester  erhöhen  in  kleinen  Mengen  die 
Atmungsgröße  schnell  mid  energisch  und  lähmen  üi  großer  Gabe  ohne  Er- 
zeugung von  Krämpfen  die  Nervenzentren.  Sie  üben  einen  der  Alkoholwirkung 
ziemlich  entgegengesetzten  Einfluß  i). 

Die  biologische  ^Virkiuig  der  Ester  wird  durch  den  elektronegativen  Be- 
standteil häufig  nicht  beeinflußt-). 

Die  hypnotische  Wirkung  kommt  eiazelneu  Estern  zu.  So  hat  der 
Oxalsäureäthylester  bei  Säugetieren  keine  Oxalsäurewirkung  beim  Ein- 
atmen, sondern  anästhesiert  -nde  Äther  und  Chloroform.  Die  hypnotische 
Wirkung  zeigt  sich  auch  deuthch  bei  den  Alkyläthern  des  Coffeins.  Im 
Gegensatze  zu  der  Coffeinwirkuug  erscheint  die  Vergiftung  mit  Äthoxy- 
coffein  mid  Methosycoffein  zunächst  als  eine  Beteiligung  des  Zentral- 
nervensystems, an  die  sich  erst  .später  eine  der  Coffeinstarre  analoge 
Muskelerstan'ung  anschließt.  Dm-ch  Einfügung  der  CjHgO-Grupjie  ist  die 
Verwandtschaft'  des  Coffeins  zum  Zentralnervensystem  größer,  zm'  Muskel- 
substanz etwas  geringer  geworden.  Daher  wirkt  Äthoxycoffein  narkotisch, 
wie  Filehne^)  und  Dujardin-Bea  umetz*)  gefmiden.  Wenn  man  Coffein 
in  Methoxycoffeüi  verwandelt,  so  wird  es  fast  ungiftig,  die  diuretisohe 
Wirkung  des  Coffeüis  wird  eme  sehr  geringe  vmd  unsichere.  Das  stark 
giftig  wirkende  Brenzcatechin  verliert  wesentheh  an  Giftigkeit,  weiui 
eines  oder  beide  Hydroxyle  durch  Alkylgrupi^en  ersetzt  werden  (Guaja- 
col,  Guaethol,  Veratrol).  Eme  Alischwächung  durch  MethyUerung  beob- 
achtete   auch    Giacosa'')    bei    aromatischen   Oxysäuren.     Methylsalicylsäure 

[    Jn    r"H      "'^'^'     '^^'^     isomere    Aiüssäure     sind    schwächer    antiseptisch    und 
COOH 

werden  von  Tieren  in  größeren  Mengen  vertragen  als  Sahcylsäure  selbst. 
Die  vom  p  -  Amüiophenol  sich  ableitenden  Verbindungen  sind  behufs  Ab- 
sühwächung  der  unangenehmen  Nebenerscheinungen  und  der  Toxizität  m 
der  Hydroxylgruppe  methyliert  bzw.  äthyhert.  Diese  Abschwächung  tritt 
aber  nur  ein,  sobald  die  Alkylgruppen  sich  in  der  p-Stellung  zur  Amino- 
gruppe  befinden,  überdies  ist  dies  nicht  bei  allen  Verbindungen  dieser  Ai-t 
der  Fall. 

Die  Methylierung  kann  aber  auch  Körper  sehr  giftig  machen.    Dimethyl- 
OCH, 


resorcin   (    ]„„„    ,  z-  B.  ist  so  stark  giftig,  daß  eüi  Tropfen  desselben  unter 

einer  Glasglocke  genügt,  um  in  3 — 5  Minuten  fünf  Frösche  zu  töten*). 

Auf  das  Wachstum  der  Pflanzen  zeigen  die  drei  Methylamine  im 
Gegensatz  zum  Ammoniak  eine  gewisse  Giftwirkmig,  die  mit  der  Anzahl 
der  Methylgruppen  zunimmt.  Dagegen  sind  die  quartären  weniger  giftig, 
beeinflussen  aber  das  Aussehen  der  Pflanzen  außerordentlich  charak- 
teristisch  und  vertiefen  die   Farbe   der  Blätter.    Theobromin   wu-kt  weniger 


')  G.  Vogel,  Pflügers  Aich.  61,   141.  ^)  O.  Soh  miodeberg,  AePP.  SO,  201. 

')  Dubois'  Arch.  f.  Phys.   1886,  72. 

*)  Bull.  gen.  de  thörap".    1886,  241.  —  Ann.  di  chim.  e  di  farmac.   4.  Ser.   5,   261. 
'•>)  Ann.   di  ehini.  <■  .U  fariuaeol.    181T.  •)  HS.   8,  237  (1884). 


Bedeutung  der  Alkylgruppen.  63 

giftig  als  Coffein;  Methylham.säuie  wirkt  im  Gegensatz  zu  Harnsäure  etwas 
giftig.  Ebenso  erwiesen  sich  verscliiedeue  Alkylderivate  des  Piperidins 
giftiger  als  Piperidiu  selbst.  Codein  ist  giftiger  als  Morphin,  Chinin  giftiger 
als  Cinehonin.  Cocain  giftiger  als  Atropin.  Der  Einfluß  der  Methyl- 
gruppen auf  die  Oiftwirkixng  wurde  auch  in  einigen  aromatischen  Verbin- 
dmigen  bestätigt  gefunden  i). 

OPTT 

Die  Wirkung  des  Dimethylsulfates  ^O.  Cq^j^^  jj;^  sowohl  lokal  als  auch 
allgemein,  lokal  wirkt  es  heftig  ätzend;  die  Allgemeinerscheinmigen  beziehen 

OP  H 

sich  auf  allgemeine  Krämpfe,  Koma  und  Lähmimg.   Diäthylsulfat  S02<Qp,2g^ 

ätzt  nicht,  macht  aber  Konvulsionen  luid  Lähmungen  wie  Dimethylsulfat. 
Von  allen  anderen  Äthern  und  Estern  der  Fettreihe  unterscheidet  sich  der 
Dimethylester  dadurch,  daß  er  außer  Koma  und  Lähmung  heftige  Konvul- 
sionen hervorruft-). 

Der  Eintritt  von  Alkj-lgruppen  in  bestimmte  Säm-en  bedingt  oft  nur,  dal.*> 
die  dm'ch  die  Carboxylgruppe  larvierte  Eigenschaft  dieser  Köi-per  weder  zu- 
tage tritt  (Cocaüi,  iVrecolin,  TjTosmäthyläther). 

Wemi  eine  wirksame  Säure  verestert  wird,  insbesondere  mit  Alkoholen 
der  fetten  Reihe,  so  wrd  ihre  Wh'kung  ungemein  gesteigert  resp.  ungemein 
stark  zur  Geltung  gebracht,  weil  der  eintretende  Alkylrest  für  ihre  Selektion 
in  einem  bestimmten  Gewebe  orientierend  wirkt  luid  der  saure  Charakter 
verdeckt  erscheint.  W.  Pauli^)  hat  gezeigt,  daß  die  Giftigkeit  des  Rhodan- 
\\asserstoffes  weitaus  kleiner  ist  als  die  des  Esters.  Salpetrige  Säure  in 
ihren  Salzen  wirkt  weit  schwächer  gefäßerweiternd  als  Äthylnitrat,  Amyl- 
nitrit  usw. 

Es  mag  dies  auch  der  Gnnid  sein,  weshalb  eine  an  sich  wirksame  Grund- 
substanz in  der  Wirkung  noch  verstärkt  wird  resp.  stärker  zur  Wirkung  ge- 
langt, wemi  eine  COO  •  CgHj-Gruppe  (Carboxäthyl)  eintritt. 

In  der  Gruppe  der  SuÜonale  wirken  die  Methylverbindiingen  nicht  hy- 
pnotisch. Die  Wirkung  steigt  mit  der  Anzahl  der  Äthylgmppen.  fällt  in  ge- 
mischten, Äth3d-  und  Methylgruppen  enthaltenden  Verbindungen  mit  der 
Anzahl  der  Methylgruppen*). 

Methylhanistoff  ist  nicht  giftiger  als  Harnstoff  selbst ä). 

Bei  den  Ketonen  haben  die  Methylgruppen  keinen,  die  Äthylgruppen 
einen  günstigen  Einfluß  auf  die  hypnotische  Wirkung  der  Verbindung  [Alba- 
nese  und  Barabini®)]. 

Werden  in  aromatischen  Verbmdimgen  Keruwasserstoffe  diu'ch  Alkyl- 
gruppen ersetzt,  so  ändert  sich  die  Wirkimg  des  ursprünglichen  Köi-pers  be- 
deutend. Beim  Benzol  z.  B.  tritt  eine  sedative  Wirkung  auf  das  Nervensystem 
ein,  wie  sie  der  Alkoholgruppe  eigen  ist.  Die  Benzolverbindungen,  welche 
Kemwasserstoffe  durch  Alkylgruppen  substituiert  haben,  machen  weniger 
Tremor,  weniger  Hyperästhesie  und  mehr  Lethargie  als  die  Halogen  Verbin- 
dungen. Sie  haben  eine  geringere  Wirkung  auf  Muskehi  und  Xerven,  aber  sie 
wrken  kräftiger  auf  die  Muskeln  als  auf  die  Xerven.  Ihre  Wirkvmg  ist  flüchtiger 
als   die   der   Halogenverbindungen.     Die   Zirkulation   wird   weniger   affiziert. 

')  G.  Ciamician  und  C.  Raveniia.  Gazz.  chim.  ital.  49,  II,  83  (1919). 

=)  S.  Weber,  AePP.  4T,   U3  (1901). 

')  Sitznn^shor.   d.  1c.   Akad.   d.  Wiss.   Wien   1904. 

')  E.   Baumann  und   Ktist,  HS,    14,  .32  (1S90). 

■•)  Lu.<!iiii  und  ralilebc,  Annali  di  Farmacotor.    1S91. 

')  Ann.   di  chim.  et   farm.    1.%  (1892)  und  Siciliii  .Mfd.   fa.sc.    J.    1.   und   II. 


(•)4  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  fiir  die  Wii'kung. 

Nach    den   Untersuchungien    v'on   Lander   Brunton')    ist   Trimethvlbeiizol 


(Mesitylen)    __.      L_.     in    l)ezug    anf   die  Erzeugung   der  Mnskelstarrc  das 

schwächste,  Dimethyllienzol  das  nächst  stärkere  luid  Methylbenzol  das  am  stärk- 
sten wirkende.  Äthylbenzol  hat  fast  dieselbe  Stärke  viie  Methylbenzol  und  wirkt 
kräftiger  als  Dimethyl-  und  Trimethylbenzol.  Die  Wirsamkeit  der  homologen 
Benzole  bei  der  Erzeugung  der  Muskelstarre  nimmt  progressiv  ab  vom  Benzol 
zum  Toluol,  zu  den  Xylolen  un.d  zum  Mesitylen,  d.  h.  die  Wirkung  wird  um  so 
schwächer,  je  mehr  Methylgruppen  an  Stelle  des  Wasserstoffes  in  den  Bcnzolkern 
treten.  Aber  l)eim  Anilin  wird  die  krampferregende  ^Mrkung  verstärkt,  wenn 
ein  Wasserstoff  des  Kernes  durch  ein  Alkylradikal  ersetzt  ist.  Auch  bei  den  homo- 
logen Thiophenen  sehen  wir  euie  Zunahme  dei'  Wirksamkeit  beim  Eintritt  von 
Methyl  in  den  Kern.   Tliiotolen  (Metliylthio23hen)  ist  giftiger  als  Thiophen"). 

Toluol  und  Äthylbenzol  sind  giftiger  als  Benzol.  On)uol  weniger  giftig. 
Die  zwei-  imd  dreimalige  Substitution  setzt  die  Giftigkeit  des  Benzols  herab. 
Von  den  Isomeren  kommt  den  o-Veibindungen  die  geringste  Giftigkeit  zu,  die 
m- Verbindungen  sind  wirksamer,  am  stärksten  wirksam  die  p-Verbindungen^). 

P.  Ehrlich  hat  gezeigt,  daß  durch  Einfühi'ung  der  Methylgruppe  in 
den  Bcnzolkern  aromatischer  Substanzen  ihr  therapeutischer  AVert  im  allge- 
meinen herabgesetzt  A\ird.  Die  Methylgruppen  haben  einen  dystherapeutischen 
Effekt.  So  wrkt  Fuchsin  gegenüber  Trj'panosomen  weniger  gut  als  Para- 
fuchsin;  der  Heileffekt  von  Trypaflavin  =  3.6-Diamino-lO-raethyl-acridinium- 
chlorid  ist  dreimal  so  hoch  als  der  des  Acridiniumgelb,  3.6-Diamino-2.7-di- 
methyl-10-methyl-acridiniumchlorid,  welches  zwei  Methylgruppen  mehr  ent- 
hält. Der  therajieutische  AVert  der  Kosanilinfarbstoffe  z.  B.  nimmt  mit  ab- 
nehmender Zahl  der  Methylgruppen  zu,  so  daß  z.  B.  Krystallviolett  als  schlecht, 
liosanUin  als  gut,  Pararosaniliii  als  besser  zu  werten  ist.  Die  homologen  Arsauil- 
säuren  sind  schlechter  als  Arsanilsämre,  so  daß  im  allgemeinen  die  Methyl- 
gruppe dystherapentisch  M'irkt.  Die  Einführung  der  Methoxylgiiippe  in  das 
Arsanilsäuremolekül  verschlechtert  den  Heileffekt.  Sowohl  o-Anisidinarsin- 
ASO3H2  ASO3H2 

l  Joch   «'^  •'^"cho-Acetanisidinarsinaänre  |     L^tt  wirken  schleclitei' 

NH,  NH  ■  CO  •  CH3 

als  Arsanilsäure"'). 

Ferner  .sind  nach  Benda  imd  Hahn  die  homologen  Atoxyle  (Arsauil- 
säure)  schlechter  als  das  Atoxyl  seilest  und  die  von  Bertheim  dargestellten 
methylicrten  Dioxydiaminoarsenobenzole  weniger  gut  als  das  methylfreie 
Dioxydiaminoarsctiobenzol  (Salvarsan). 

Die  Methylgruppe  wirkt  aucli  in  rein  chemischer  Hinsicht  antiieaktiv. 
So  z.  B.  übt  eine  Methylgruppe  in  o-Stellung  zu  einem  Ajuiuostickstoff  eine 
deuthch  sterische  Hinderung.  Die  antireaktive  Wirkung  der  Methylgruppe 
zu  primären,  sekundären  und  tertiären  Aminstiekstoffen  tritt  in  der  Ortho- 
stellimg  am  stärksten  hervor,  ist  in  der  Parasiilhnig  noch  (k'utlich  zu  kon- 
statieren, in  Metastelluiig  ist  sie  gleich   Xull''). 

1)  Lauder  Brunton,  Handbuch  d.  Phaimakologio. 

2)  Arthur  Hefftor,  Pflügers  Arch.  39,  420. 

')  Chassovant  und  Oarnior,  C.  r.  s.  b.  55,   IS.'i.^. 

*)  h.  Bondii,  BB.   41,  !t9ö  (1014).  —  P.    Clii-licli  und  Bonda  (!'.  Ehrlich,  Fest 
Schrift  zum   (iO.  Geburtstac.     Gust.  Fischer,  .Jena   1914). 
^)  E.   Bamberger,   BB.   39,    1285  (lOOfi). 


saure 


Bedeutxxng  der  Alkyleruppen.  65 

Die  Diphenylmethaubasen 

H„C(^  und  H2C<^        CH3 

\<(3>r(CH3)3  \<(^N(CH,), 

CH3 

verhalten  sich  Jodmethyl  gegenüber  ganz  verschieden.  Während  die  Verbüiduiig 
I  .Todmethyl  glatt  addiert,  erfolgt  bei  II  keine  oder  nur  sehr  träge  Addition. 
Die  salzsaiiren  Salze  von  Krystallviolett^) 


stellen  typische  Vertreter  der  beiden  ähnlich  konstituierten  Farbstoffgruppen , 
nämlich  der  Pararosaniline  nnd  RosanUine  dar.  Sie  zeigen  an  und  für  sich 
Ijei  Bakterienfärbungen  keine  besonderen  Unterschiede,  aber  bei  Hinzugäbe 
von  Lngolscher  Jodlösung  iind  nachheriger  Entfärbung  mit  Accton-Alkohol 
lassen  sich  Krj-stallviolett  imd  Xeufuchsin  leicht  unterscheiden.  Bei  der  Fär- 
bung eines  Lepraschnittes  nach  Gram  sieht  man  die  Körner  des  Lutz  -  Unua- 
schen  Coccothrix  wie  eine  Perlenschnur  deutlich  hervortreten,  ■während  das 
Xeufuchsin  imter  meist  gleichen  Verhältnissen  eine  einfache  Bacillenfärbung 
ergibt.  Im  Krystallviolett  kann  .sich  Jod  an  die  tertiären  Stickstoffatome 
leicht  addieren,  während  im  Xeufuchsin  die  Kem-Methylgruppen  sterisch 
hindernd  einer  vollen  Addition  gegenüberstehen. 

Vergleichende     therapeutische     Unters\ichungei\     zwischen     Chrysarobin 

H  H   H  H  H  H 

000  000 

l  J      [  Ich    """^^  Cignohn  f   J      f   J  haben  ergeben,  daß  Cignohn  gegen  Psori- 

asi.s  bedeutend  kräftiger  wirkt  als  seine  entsprechende  Methj'lverbindimg.  Aus 
den  Unnaschen  Versuchen  ergibt  sich,  daß  das  ungesättigte  Sanerstoffatom 
der  — C=  0-Gruppe  in  Chrysarobin 

H     H 

o/\/\o 
!    o 

I     II 
i    c 

'CH, 


H  H 

durch  die  paraständige  Methylginippe  antireaktiv  beeinflußt  wird. 

Durch  Einfühnmg  von  Methylgruppen  in  die  Aminogruppe  der  p-Amino- 
benzoesäiu'e  nimmt  die  Giftigkeit  erhebhch  zu.  Ebenso  bei  den  Toluidinen, 
da  Dimethyl-p-toluidin  noch  differenter  ist  als  p-Toluidin  selbst  2). 

^)  P.  Unna,  Dermatol.  Wochenschr.  64,  409  (1917). 
-)  H.  Hildebrandt,  HB.  7,  437  (1906). 

Franke  1,  Arzneimittel-Syntheäe.    3.  Aufl.  5 


66  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Wenn  man  die  Wassei-stoffe  des  krampfeiTegenden  Ammoniaks  durch 
Methylgruppen  substituiert,  so  nimmt  die  krampferregende  Wirkung  ab,  und 
der  sehließUch  resultierende  Körper  Trimethylamin  (CH3)3N  ist  wirkungslos. 
Ebenso  wird  Ammoniak  dm-ch  Substitution  mit  Äthylgruppen  imgiftig.  Di- 
und  Triäthylaminchlorhydrat  sind  wirkungslos.  Mit  Zunahme  der  MethyUe- 
rung  nimmt  die  initiale  Drucksteigerung  (durch  Gefäßkontraktion  bedmgt) 
zu.  Die  Ammonsalze  zeigen  diese  nicht.  Mit  Zunahme  der  Methyhemng  ist 
die  herzschädigende  Wirkung  schwächer.  Die  zentrale  Erregung  des  Herzvagus 
wird  mit  Zunahme  der  Methyherung  geringer^).  Pi-imäre  und  sekundäre  Amine 
verändern  sich  in  ihrer  physiologischen  AVirkung  beim  Ersätze  ihrer  freien 
Ammoniakwas.serstoffe  durch  Alkyle  nicht.  Die  tertiären  Amine  Averden 
durch  Anlagerung  von  Methylhalogen  in  die  entsprechenden  Ammonium- 
verbindungen umgewandelt  (siehe  Kapitel  Alkaloide)  und  erhalten  C\u-are- 
wirkimg. 

Trimethylamin  ist  ohne  Wirkmig  auf  den  Blutcb-uck,  Monomethylamun 
und  Dimethylamin  verursachen  Blutdrucksenkung.  Monomethylarmn  ver- 
ändert die  Atmung  nicht,  Dimethylamin  nur  .schwach  und  vorübergehend, 
während  Trimethylamin  eine  starke  ;md  anhaltende  Steigerung  der  Atem- 
tätigkeit hervoiTuft,  so  daß  eine  Methjigruppe  mehr  oder  weniger  genügt, 
um  verschiedene  Wirkungen  zu  erhalten-). 

Mit  der  Anfügung  von  Methylgruppen  an  die  Stickstoffatome  dos  Xantliin- 
moleküles  wird  nach  Filehne  die  muskeler.stairende  und  rückenmarkläh- 
mende Wirkung  des  Xanthins  mehr  und  mehr  abgeschwächt.  Hingegen  nimmt 
die  tonisierende  AVirkung  der  Xantlünderivate  mit  der  Anzahl  der  Methyl- 
gi'uppen  zu^).  Die  Ersetzung  der  Imidwassei-stoffe  diu'ch  Alkylradikale  min- 
dert die  Reizwirkung  herab  [Filehne*)]. 

Xanthin  selbst  hat  keine  kontrahierende  Wirkimg  auf  das  Herz,  im  Ge- 
genteil, es  jiroduziert  einen  atonischen  Zustand  desselben.  Theobromin  ver- 
ursacht einen  leichten  Anstieg  im  Herztonus.  Coffein  erzeugt  prononeierte 
idiomuskuläre  Kontraktionen  des  embryonalen  Herzens.  Es  bev.irken  also 
in  der  Xanthingruppe  Xanthin  (ohne  Methylgruppe  im  Molekül)  einen  atoni- 
schen  Zustand,  mit  zwei  Methylgruppen  im  Molekül  eine  leichte  Besserung  der 
Sj^stole,  aber  keinen  jJrononcierten  Toinis.  mit  drei  Methylgi-uppen  im  Molekül 
prononeierte  tonische  Kontraktionen. 

Wird  bei  den  Anilinen  ein  Wasserstoff  der  Aminogrupjje  durch  ein  Alkyl- 
radikal  der  Fettreihe  ersetzt,  so  hört  die  krampfeiTegende  Wirkung  auf,  wie 
beim  Ammoniak,  jedoch  die  betäubende  Wirkung  des  Anilins  bleibt  erhalten. 
Zwischen  Methylanilin  inid  Äthylaniliti  bestehen  keine  Wirkungsdifferenzen''). 
Methyl-,  Äthyl-  mul  Amylanilin  bedingen  einen  Verlust  der  Motilität  und 
Stupor,  später  Stillstand  der  Kespirationsbewegungen  und  der  Reflesaktion 
bei  Abschwächung  der  Irritabihtät  der  Nerven  und  der  Haltimg  der  Muskel- 
erregbarkeit inid  der  Herzaktion*).  Verstärkt  aber  werden  che  KouAiilsionen. 
wenn,  wie  im  Toluidin,  Alkylgruppen  an  Stelle  eines  H-Atoms  im  Benzolrüig 
substituiert  werden").  Hingegen  verhält  sich  die  Einführung  von  Äthyl-  oder 
Methylgriippen  an  Stelle  eines  oder  zweier  AVasser.stoffatome  der  Ammo- 
gmppe  bei  aromatischen  Säureamiden  durchaus  verschieden.    Die  narkotische 

')  Forraanek,  Ai'ch.  intern,  de  pharmacodjTi.  T,  335. 

-)  I.  E.  Abelous  imd  Bardier,  C.  r.  s.  b.  66.  460. 

■')  Piekering,  Journ.   of  phvsiol.    U,   395.  •■)  Dubois"  Arch.   1.  Pliv.s.    1886,   72. 

")  Jolyet  imd  Cahours,  c' r.  66,   1131.  «)  C.  r.  66,   1131. 

')  Gibbs  und  Hare,  Dubois'  Arch.  f.  Phys.  Suppl.   IS90,   i'l. 


Bedeutung  des  Eintrittes  von  Halogen  in  dio  organischen  Verbindungen.         (j7 

Wirkung  des  Benzainids  oder  Salicylamids  tritt  infolge  solcher  Substitutionen 
mehr  und  mehr  zurück,  während  sich  bei  genügend  großen  Gaben  ein  der 
Wirkung  des  Ammoniaks  und  Strychnins  vergleichbarer  Sjanptomenkomplex 
einstellen  kami^). 

Im  allgemeinen  gilt  die  Regel,  daß  die  antiseptische  Wirkung  aller  Ver- 
bindungen mit  einem  Benzolkeni  (z.  B.  der  Phenole)  durch  Ersatz  von  Kem- 
wasserstoff  durch  beliebige  Radikale  (wenn  nur  die  Substanz  dadurch  nicht 
den  Charakter  einer  Säure  erhält)  ohne  Unterschied  verstärkt  wird,  ebenso 
bei  Eintritt  von  Halogen  (z.  B.  Chlor-,  Brom-,  oder  Jodphenol)  wie  bei  Kre- 
solen  durch  Eintritt  von  Alkylgruppen  als  auch  durch  den  Eintritt  von  Nitro- 
gruppen.  Es  steigt  auch  die  reizende  und  herzlähmende  Wirkung  dieser  Ver- 
bindungen. 

Eine  bedeutende  Abschwächmig  der  Gift  Wirkung  findet  bei  der  Ein- 
führung einer  zweiten  Methylgruppe  in  das  Arsenmolekül  statt  (A.  v.  Baeyer). 
-VslCHjjCU  As(CH3)2Cl 

. " ^  ,    ■ .    (Ai-sendimethylchlorid).    Bei  Zinksalzen  wird  da- 

stark   gutig       sehwach    giftig 

gegen  nach  der  Verbindung  von  Äthyl  mit  dem  Metall  eüie  Steigerung  der 
Giftwirkung  beobachtet  (Bodländer),  ebenso  bei  Bleisalzen. 

Die  Methylgruppe  kami  auch  einen  an  und  für  sich  unwirksamen  Körper 
zu  einem  wirkenden  gestalten,  indem  anscheinend  durch  ihren  Eintritt  eui  neuer 
Angriffspunkt  für  den  Organismus  gesetzt  wird.  So  wird  Phenylmethylpyra- 
zolon  erst  durch  Eintritt  der  Methylgruppe  am  Stickstoff  zum  Phenyldimethyl- 
P3Tazolon  (AntipjTin),  welches  wirksam  ist,  aber  das  nicht  methylierte  Phenyl- 
methylpyrazolon   zeigt   keine   antipyretische   Eigenschaft    (s.   bei   Antipyrin). 

Interessant  ist  auch  folgender  Unterschied  zwischen  einer  Methyl-  und 
Äthylgi-uppe :  p-Phenetolcarbaraid  (Dnlcin  genannt)  HoN  •  CO  •  NH  •  CgH^  •  O 
•  C2H5  ist  stark  süß. 

Wird  die  Äthylgruppe  üi  diesem  Körper  diu-ch  die  Methylgruppe  substi- 
tuiert, so  verschwindet  der  süße  Geschmack  vollkommen-). 

Die  Methylierung  am  Stickstoff  entgiftet  giftige  Substanzen 
resp.  schwächt  ihre  Wirkung  ab.  Wird  Tetrahydrochinolin  am  Stickstoff 
methyliert,  so  sinkt  die  antiseptische  Wirkung^). 

Am  Stickstoff  methyhertes  Phenylurethan  (N-Methylphenylurethan)  ist 
weniger    schädlich    als    die    nicht    methylierte    Verbindung,    das    Euphorin 

^^<-OCoHs        '• 

4.  Bedeutung  des  Eintrittes  von  Halogen  in  die  organischen  Verbindungen. 

Der  Eintritt  von  Chlor  in  ahphatische  organische  Verbindungen  bedingt 
vor  aUera,  daß  der  depressive  Effekt  auf  Herz  und  Gefäße  erhöht  wird.  Viel 
wichtiger  ist  aber  die  Eigenschaft,  daß  die  Einfühiiuig  von  Chlor  in  die  Körper 
der  Fettreihe  im  allgemeinen  die  narkotische  Wirkung  der  Verbmdungen 
steigert.  Die  toxische  Wirkung  der  gechlorten  Verbindungen  steht  im  direk- 
ten Verhältnisse  zur  narkotischen  Wirkung.  Je  mehr  Chlor  substituiert  ist, 
desto  höher  ist  die  Giftigkeit,  wenn  die  Verbindung  nicht  wesentlich  in  bezug 
auf  Stabihtät  und  physikahsche  Verhältnisse  verändert  worden  ist.  So  ist 
Methylenbichlorid  (Dichlormethan)  CH2CI2  weniger  giftig  als  Chloroform  CHCI3, 
erregt  weniger  Erbrechen  und  ist  auch  ein  leichteres  Inhalations-Anaestheticum. 

*)  Eberhard  Nebelthau,  AePP.  36,  451. 

-)  Ther.  Mon.   1893,  27.  —  Zentralbl.  f.  mn.  Med.   1894,  353. 

')  O.  Loew,  Pflügers  Arch.   40.  ')  Giacosa,  Ann.  di  chim.   1891. 


68  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Tetrachlormethan  CCl^  hingegen  ist  weitaus  gefähi'Ucher  als  Chlorofomi. 
Nach  den  Untersuchungen  von  Frese^)  nimmt  bei  den  chlorsubstituierten 
Fettsäuren,  insbesondere  bei  den  Essigsäuren,  die  Wirkimg  mit  steigendem 
Halogengehalte  ab,  so  daß  die  Trichloressigsäure  fast  ungiftig,  dagegen  die 
Monochloressigsäure  stark  giftig  ist.  Die  Qualität  dagegen  ist  ziemlich  dieselbe, 
Schlafsucht  \uid  Dj'spnöe,  endhch  tiefe  Narkose  und  Tod  unter  Krämpfen. 
Auch  Trichlorbuttersäure  wü'kt  schlafmachend  und  ist  niir  quantitativ 
von  der  Trichloressigsäiure  verschieden.  Die  narkotische  Wirkung  der  Natrium- 
salze der  Essig-,  Proj)ion-,  Butter-  und  Valeriansäure  nimmt  mit  steigendem 
Kohlenstoffgehalt  zu,  während  die  Wirkung  der  gechlorten  Fettsäuren  mit 
steigendem  Kolilenstoffgehalt  abnimmt.  Bei  den  gechlorten  Säuren  zeigt  sich 
zuerst  die  motorische  Lähmung  stark  ausgebildet,  die  sensorielle  folgt  später: 
bei  den  nicht  gechlorten  ist  der  Erfolg  zeitlich  umgekehrt  imd  die  motorische' 
Lähmung  niu'  schwach  entwickelt. 

Daß  die  Einführung  von  Qilor  die  Giftigkeit  der  Verbindimgen  bedingt, 
zeigt  die  Untersuchmig  von  Vict.  Meyer")  am  Thioglykol.  Thiodiglykol- 
chlorid  S  (CHg  •  CHjCl)»  ist  nach  an  Kaninchen  angestellten  Versuchen  spezi- 
fisch giftig  und  ruft  auch  beim  Menschen  Hautausschläge  hervor.    Diäthyl- 

P  TT 

Sulfid  q"jj^>^   hingegen  ist  indifferent.    Kaninchen  sterben  jedoch  nach  2  g 

pro  die  häufig^).  Einfach  gechlortes  Diäthylsulfid  ist  weniger  giftig  als  das 
zweifach  gechlorte  Schwefeläthyl.  Die  physiologische  Wirkung  dieser  beiden 
gechlorten  Verbindungen  hängt  demnach  direkt  und  allein  vom  Chlorgehalt 
ab.  Dichloräthj'lsulfid  besitzt  außer  den  lokalen  toxischen  Wirkungen  auch 
aUgemeine  toxische  Eigenschaften.  Es  macht  GHedersteife  und  Betäubung, 
in  größeren  Mengen  epileptiforme  kämpfe.  Es  ist  ein  Lymphagogum*).  Di- 
ehlordimethj^läther  macht  bei  Hunden  Lungenödem,  Gleichge'nichtsstörung 
und  Nystagmus  verticalis.  Katzen  und  Kaninchen  zeigen  nur  Lungenödem^). 
Auch  bei  Diraethylarsin  zeigt  sich  die  Abhängigkeit  der  giftigen  Wirkmig  von 
der  iVnzahl  der  Chloratome  bei  den  gechlorten  Produkten.  Monochlordimethyl- 
arsin  ist  ein  schwaches  Gift,  wälirend  Diclilormethylarsin  ein  starkes  Gift  ist 
(s.  S.  67). 

Es  ist  emc  allgemeine  Eigenschaft  der  Chlorderivate,  den  Blutch'uck  zu 
erniedrigen.    Auch  Trichloraminobuttersäuro  zeigt  diese  Eigenschaft. 

Tetrachloräthan  ist  sehr  giftig^).  Die  Chlorderivate  des  Methaus  und  Äthans 
wirken  hämolytisch.  Die  hämolytische  Wirksamkeit  der  Verbindungen  innerhalb 
der  betreffenden  homologen  Reihe  ist  proportional  dem  steigenden  Molekidar- 
gewicht  bzw.  dem  Eintritt  von  Chloratomen  ins  Molekül.  Im  Dm'chschnitt 
berechnet  sich  die  hämolytische  Wirksamkeit  der  Verbindungen  wie  folgt'): 

CHjCla  0.42,  CHCI3  1,  CCI4  10.5,  CHoCl  •  CHjCl  0.52,  CH3  ■  CHClj  0.95,  C2HJCI4  6. 

Methylen-acetochlorhydrm  CH2CI(OC2H30)  macht  Atemnot  und  raschen  Tod ^). 
0.  Liebreich'')  stellte  die  Behauptung  auf,  daß  eine  große  Reihe  von  Kör- 
pern existieren  müsse,  welche  die  Gruppe-CCls,  die  Chloroformkomponente, 

1)  Diss.  Rostock  (1889).  -)  BB.  20,   1275  (1887). 

^)  Privatmitteilung  von  C.  Neuberg. 

■')  A.  Mayer,  H.  Magne  und  L.  Plantefol,  C.  r.   150,   1625  (1920). 

'^)  Andrö  Mayer,  L.  Plantefol  und  A.  Tournay,  C.  r.   Ill,  60  (1920). 

")  V.  Grimm,  A.  Heff  ter  undG.  Joachimoglu,  Vierteljalu-sschr.  f.  gerichtl.  Med.  48, 
2.  Suppl.,   161,  (1914).  ')  W.  Plötz,  BZ.   103,  243  (1920). 

*)  Attilio  Busacca,  Ann.  di  farmacol.  sperim  e  scienze  äff.   18,   106  (1920). 

')  Berliner  klin.  Wochensehr.  1869,  325.  Derselbe;  ChloraJhydrat,  ein  neues  Hypno- 
ticiun  und  Anaestheticum.    Berlin. 


Bedeutung  des  Eintrittes  von  Halogen  in  die  organischen  Verbindungen.         (]() 

enthalten  und  im  Organismus  Chloroform  abspalten.  Nur  wenn  die  Kohlen- 
stoffatome im  Moleküle  so  lose  zusammengefügt  gehalten  werden,  daß  eine 
Existenz  der  Verbindung  in  alkalischer  Flüssigkeit  unmöglich  ist,  dann  werden 
solche  die  CClj-Gruppe  enthaltenden  Körper  eine  der  Chloralwirkung  ähn- 
liche Wirkung  haben.  Tatsächlich  viiid  aber  aus  Chloral  CCI3  •  CHO,  welches 
eminent  hypnotische  Wirkung  zeigt,  aber  keineswegs  im  Organismus  in  Chloro- 
form übergeht,  durch  Reduktion  Trichloräthylalkohol  CCI3  •  CH,  •  OH  .  Diese 
Liebreichsche  Theorie  stimmt  auch  für  andere  Körper  nicht.  Methylchloro- 
form CH3  •  CCI3  spaltet  in  alkalischer  Lösung  kein  Chloroform  ab  und  die 
Spaltungsprodukte  haben  auch  keine  anästhesierende  Wii-kung,  aber  dieser 
Köi-per  wirkt  eminent  anästhesierend.  Auch  das  Verhalten  des  Monochlor- 
äthylenchlorid  CH2CI  •  CHCI2  spricht  gegen  die  Liebreichsche  Theorie. 
Diese  Verbindung  wirkt  wahi-scheinhch  durch  das  aus  ihm  abgespaltene  Di- 
chloräthylen.  Methylchloroform  kommt  also  als  solches  zur  Wirkung  und 
nicht  etwa  das  daraus  abgespaltene  Chloroform,  da  sich  ja  aus  demselben  kein 
Chloroform  abspalten  läßt,  während  Monochloräthylenchlorid  gerade  durch 
sein  Spaltungsprodukt,  das  Dichloräthylen,  wirkt. 

Monochloracetiminoäthyläther  bewirkt  heftige  Entzündung  der  Schleim- 
häute i). 

Brommethylamin  und  Chloräthylamin  wirken  giftig  wie  Vinylamin  (s.  d.), 
sie  erzeugen  Krampferscheinungen  imd  Nierenläsionen^). 

Daß  die  hyjjnotische  Wirkung  sowie  die  Giftigkeit  aliphatischer  Ver- 
bindmigen  nur  vom  Chlorgehalte  abhängt,  haben  insbesondere  evident  Mar- 
shall und  Heath^)  erwiesen,  indem  sie  die  drei  Chlorhydrine  untersuchten. 
Glycerin  selbst  ist  keineswegs  als  giftiger  Körper  zu  bezeichnen,  aber  wenn 
man  die  Hydroxyle  der  Glycerins  durch  Acetylgruppen  verschließt,  so 
bekommt  man  eine  toxische  Substanz,  das  Triacetin  (s.  S.  61).  Noch  viel 
giftigere  Substanzen  erhält  man,  wema  man  die  Hydroxyle  durch  Chlor 
ersetzt.  Diese  Substanzen  zeigen  narkotische  Wirkungen,  lähmende,  sowie 
die  den  Chlorverbindimgen  der  ahphatischen  Reihe  eigene  Einwirkung  auf 
die  Gefäße,  nämlich  eine  starke  Dilatation  derselben.  Bei  den  Chlor- 
hydrinen  erweist  sich  Monochlorhydrin  CHoCOH)  •  CH(OH)  •  CHoCl  als  am 
schwächsten  wirkend,  Dichlorhydrin  CHoCl  •  CH(OH)  •  CHjCl  als  stärker 
und  Trichlorhydi'iu  CHjCl  •  CHCl  •  CH^Cl  als  am  stärksten  wirksam  mid  am 
giftigsten. 

Von  großem,  theoretischem  Interesse  ist  die  Untersuchung  von  Verbindmi- 
gen,  welche  an  sich  herzstimuUerend  sind,  aber  durch  Einfülinmg  von  Chlor 
eine  depressive  Einwirkimg  auf  die  Herzaktion  aufweisen  sollten.  Coffeia  \\irkt 
auf  den  Herzmuskel  imd  i'egt  denselben  zu  tonischen  Kontraktionen  an.  Chlor- 
coffein  produziert  aber  weit  weniger  tonische  Kontraktionen  des  Herzens 
als  Coffein  selbst.  Hier  besteht  also  ein  physiologischer  Antagonismus.  Der 
eine  Teil  des  Moleküls,  die  Methylgruppen,  löst  tonische  Kontraktionen  aus, 
während  der  andere  Teil,  das  Chloratom,  eine  depressive  Herzwirkimg  entfaltet. 
Es  handelt  sich  aber  keineswegs  um  etwa  fici  werdendes  Chlor,  dema  eine  Lö- 
sung von  Coffein  in  Chlorwasser  wirkt  ganz  anders,  da  freies  Chlor  auf  das  Herz 
selu'  giftige  Wirkmigen  äußert.  Die  physiologischen  Effekte  des  Coffeins,  die 
stimulierende  Aktion  auf  das  Gehirn  und  die  Steigerung  der  Diurese  werden 
durch  die  Einführung  von  Chlor  nicht  tangiert*). 

1)  Journ.  f.  prakt.  Chem.   (2)  16,  93. 

-)  Riccardo  Luzzatto,  Arch.  di  farmacol.  speiim.   IT,  455 — 480  (1914). 

^)  Journ.  of  physiol.  33,  38.  *)  Pickering,  Journ.  of  physiol.   IT,  395  (1895). 


70  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  füi'  die  Wirkung. 

Die  Einführung  von  Halogen  in  den  Benzolkern  modifiziert  die  Wirkung 
lies  Benzols  nur  zum  Teil  (s.  auch  S.  52).  Monochlorbenzol  affiziert  das  Rücken- 
mark melu"  als  Benzol,  indem  es  Krämpfe  und  rapide  Herabsetzvmg  der  Re- 
flexe erzeugt,  es  schwächt  auch  die  Zirkulation,  scheint  aber  die  motorischen 
Nerven  und  Muskeln  nicht  in  Mitleidenschaft  zu  ziehen.  Die  hypnotische 
Wirkung  fehlt  anscheinend  allen  aromatischen  Chlorverbindungen.  Selbst 
Trichlorbenzol  ist  ohne  hj^Dnotische  und  anästhesierende  Wirkung.  Hingegen 
nimmt   die   antiseptische   Kraft   der   Benzolderivate    diu'ch    EiBfühi'ung   von 

OH 


Halogen  in  den  Benzolkern  meist  zu.    So  ist  p-Chlorphenol    [    j     ein   weit 

intensiveres  Antisepticum  als  Phenol.  Cl 

Die  Halogenderivate  des  Phenols  sind  weniger  toxisch  als  dieses,  die 
Chlorderivate  unter  ihnen  am  wenigsten  wirksam.  Chlor-  und  Bromphenol 
rufen  noch  starkes  Zittern  hervor,  beim  Jodphenol  ist  dasselbe  am  wenigsten 
ausgesprochen  (Paul  Binet). 

Bei  den  aromatischen  Bromverbindungen  sehen  wir  ebenfalls  analoge 
Verhältnisse  wie  bei  den  Chlorverbindungen,  doch  hat  Brombenzol  eine  ki'äftigere 
paralysierende  Wirkung  auf  das  Gehirn  als  Chlorbenzol.    Auffallend  groß  ist 

CH3 

die  Giftigkeit  des  p-Bromtoluols  f   J. 

Br 

Daß  die  aromatischen  Chlor-  und  Bromderivate  keine  hypnotische  Wir- 
kung zeigen,  mag  wohl  auch  damit  zusammenhärgen,  daß  nach  Eingabe  der- 
selben im  Harn  kein  Brom  an  Alkah  gebunden  auftritt,  während  bei  den  halogen- 
substituierten Fettsäui-en  im  Organismus  Halogen  abgespalten  wird,  so  daß  im 
Hai-ne  BromalkaU  erscheint,  z.  B.  nach  Verfütterung  von  mono-,  di-  und  tri- 
bi-omessigsaurem  Salz,  dagegen  nicht  bei  Monobrombenzol  und  Monobrom- 
benzoesäure. 

Der  Eintritt  von  Brom  in  Verbindungen  der  aliphatischen  Reihe  bewirkt 
wie  der  des  Chlors  das  Auftreten  der  hypnotischen  Wirkung.  Es  bestehen 
zwischen  der  Wirkung  der  gebromten  ahphatischen  Verbindungen  und  der 
gechlorten  sehr  weitgehende  Analogien.  Einzelne  bilden  Ausnahmen,  so  z.  B. 
ist  Bibrompropionsäuremethj'läther  sehr  giftig  und  macht  heftige  Entzündungen 
inid  Nekrosen  1). 

Jodmethjd  CHjJ  und  Äthylendibromid  CoH^Bra  sind  für  Kaninchen 
intern  sehr  giftig"). 

Die  organischen  Jodverbindungen  unterscheiden  sich  von  den  übrigen 
Halogenverbindungen  insbesondere  durch  die  erhöhte  antiseptische  Kraft 
sowie  dm'ch  die  verringerten  anästhesierenden  Finiktionen.  Die  Giftigkeit 
der  Jodverbindungen  übersteigt  die  der  analogen  Chlor-  und  Bromverbindungen 
wesentlich.  Freies  Jod  ist  durch  Zerstörung  roter  Blutkörperchen  giftig,  be- 
wirkt Anurie,  Reizungs-  und  dann  Lähmungserscheinungen.  —  Die  vorzügUchen 
Wii'kungen  der  organischen  wie  der  anoi-ganischen  Jodverbindungen  als 
Alterantien,  resorptionsbcfördernde  Mittel,  sowie  als  Antiseptica  haben  sie 
zu  den  gebrauchtesten  und  wohl  am  meisten  variierten  Mitteln  gemacht  (s.  Kap. 
Jodverbindungen  im  speziellen  Teil). 

Die  aromatischen  Jodverbindungen  sind  giftiger  als  die  analogen  nicht 
jodierten.    Insbesondere  nimmt  die  antiseptische  Kraft  der  jodierten  aroma- 

1)  Ber.  d.  Morph.  Phys.  Ges.  München  1890,   109. 

-)  E.  Hailer  und  W.  Rimpau,  Arbeiten  aus  dem  Kaiserl.  Gesundheitsamt  36,  409. 


Bedeutung  der  basischen  stickstoffhaltigen  Reste.  7  \ 

tischen  Verbindungen  durch  tlen  Eintritt  des  Jods  beträchtlich  zu.  Es  besteht 
aljcr  ein  Unterscliied,  ol)  Jod  im  Kern  oder  in  der  Seitenkette  substituiert  ist. 
Im  allgemeinen  machen  die  Substitutionen  in  der  Seitenkette  die  Substanzen 
wirksamer  und  giftiger,  während  Substitutionen  im  Kern  sich  im  Organismus 
so  verhalten,  daß  aus  denselben  JodalkaUen  im  Organismus  nur  schwer  gebildet 
werden  können.  Sie  haben  also  nur  Eigen  Wirkungen,  zeigen  aber  nicht  die 
Wirkungen  des  Jodions. 

Über  die  physiologischen  Wü'kuugcn  der  Jodoniumverbindungen  liegt  nur 
eine  Mitteihmg  von  R.  Gottlieb^)  vor,  daß  sie  curareartige  Wirkungen  zeigen. 

Über  Jodo-  und  Jodoso  Verbindungen  siehe  Kapitel:  Jod  Verbindungen  im 
speziellen  Teil. 

ö.  Bedeutung-  der  basischen  stickstoffhaltigen  Reste. 

Der  Eintritt  von  stickstoffhaltigen  Resten  in  aliphatische  oder  aromatische 
Verbindungen  sowie  die  Anwesenheit  von  Stickstoff  in  ringförmig  gebundenen 
Basen  kann  von  sehr  verschiedener  pharmakologischer  Bedeutung  sein.  Die 
pharmakologische  W^irkung  hängt  zum  großen  Teil  von  dem  stiekstoffreien 
Reste  des  Moleküls,  von  der  Art  der  Bindung,  der  Wertigkeit  des  Stickstoffes 
sowie  von  der  Reaktionsfähigkeit  des  stickstoffhaltigen  Restes  ab.  Ammoniak, 
die  eüifachste  stickstoffhaltige  Base,  wirkt  lu-ampferregend .  Wird  aber  eüi 
Wasserstoff  des  Ammoniaks  dm'ch  ein  Alkykadikal  ersetzt,  so  hört  die  Krampf- 
wirkung auf,  man  bekommt  eine  sehr  schwach  wirkende  Substanz  und  auch 
der  Eintritt  voii  weiteren  Alkylradikalen  ändert  an  der  Wirkungslosigkeit  nichts. 
Beispiele:  Monomethylarain  NHo-CHg,  Dimethylamin  NH(CH3)2,  Trimethyl- 
amin  N{CH3)3  .  —  Methylamin,  Trimethj'lamin,  Äthylamin  CgHj  •  NH»,  Amyl- 
amin  CjHjj  •  NH,  reizen  die  Schleimhäute  wie  Ammoniak,  besitzen  aber  sonst 
keine  giftigen  Eigenschaften  (s.  S.  66  ff.). 

Isoamylamm,  welches  man  in  faulen  Fleisch  findet,  vielleicht  auch  im 
Ergotin,  ist  sehr  wahrscheinlich  identisch  mit  dem  Urohj'pertensin  von  Abe- 
lous  imd  Bardier-).  Die  Substanz  ist  schwach  wirksam,  sie  wirkt  aber  im 
Sinne  der  sympthomimetischen  Gruppe.  So  nennen  Barger  und  Dale  tue  adre- 
nalinähnHchen  Wirkimgen,  welche  sich  auf  das  sympathische  System  beziehen. 
Die  einfachsten  primären  Alkylamine,  welche  niedriger  sind  als  Isoamjdamm. 
zeigen  nur  eine  sehr  geringe  Wirkung  und  Isobutylamin  zeigt  erst  in  größeren 
Dosen  diese  W'irkmig.  Die  Isoverbindungen  sind  relativ  schwächer  wirksam 
als  die  normalen  Basen,  wie  man  es  bei  den  Amylaminen  und  Butylaminen 
sehen  kann.  Die  Amine  mit  längerer  Kette  als  Amylamin  zeigten  folgendes 
Verhalten:  Normales  Hexylamiu  ist  das  am  stärksten  wirkende  der  normalen 
Serie,  normales  Heptylamin  ist  eüi  wenig,  aber  bemerkbar  weniger  wrksam. 
Die  höheren  Glieder  dieser  Serie  werdeir  immer  giftiger  imd  der  Effekt  auf  das 
sympathische  System  läuft  parallel  mit  einer  dejiressiven  Wirkimg  auf  das 
Herz  und  mit  der  Produktion  von  Krämpfen  spinalen  Ursprungs.  Die  direkte 
depressive  Wh-kung  auf  den  Herzmuskel  ist  schon  bei  Isoamylamin  bemerk- 
bar (Dale  imd  Dixon).  Octylamin  ist  weniger  auf  das  s_ympathische  System 
wirksam  als  Heptylamin.  Die  Wirkung  auf  den  Blutdruck  ist  noch  beim  Tri- 
dekylamin  gut  bemerkbar  und  Pentadekylamin  konnte  wegen  der  Unlöshch- 
keit  des  Hj'drochloiids  im  Wasser  nicht  mehr  geprüft  werden. 

Cyclohexylamin  (Hexahj'droanilin)  hat  eine  Wirkung  auf  den  Blutdruck, 
die  quantitativ  sehr  ähnhch  ist  der  des  normalen  Hexylamins,  obgleich  sie 

')  BB.  ST,   1592  (1894).  -)  Journal  de  Physiologie  1909,  34. 


72  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

viel  langsamer  eintritt  und  stärker  prolongiert  ist.  Es  ist  aber  möglich,  daß  diese 
Base  nicht  nach  dem  Ty^jus  der  sympathomi metischen  Gruppe  wirkt. 

Diäthylamin  ist  imvrirksam,  Methyhsoamylamin  •nii-kt  aber  viel  schwächer 
als  Isoamylamin.  Die  Wirksamkeit  ist  ungefähr  auf  die  Hälfte  herabgesetzt. 
Düsoamylamiu  (C5Hjj)2  •  NH  wirld;  äußerst  schwach. 

Trimethylamiu,  von  dem  Abelous  und  Bardier^)  behaupten,  daß  es  auf 
den  Blutdruck  wirke,  ist  nach  den  Untersuchungen  von  Barger  und  Dale 
ohne  Wirkung  auf  den  Blutdi-uck.  Tetraäthylammoniumjodid  ^virkt  ebenfalls 
nicht  auf  den  Blutdruck.  Von  aromatischen  Aminbasen  ohne  Phenolhydroxyl 
Avm'den  luitersucht:  Phenylamin,  Phenylmethylamin  (Benzylamui),  a-Phenyl- 
äthylamin,  /i-Phenyläthj'lamin,  Methyl -/?-phenyläthylamin,  Phenyläthanol- 
amm,  Methjdphenyläthanolamin,  Phenjdpropylamin,  /i'-Tetrahydi-onaphtyl- 
amm.  Die  Wirkung  des  /)'-Phenyläthylamins  ist  viel  stärker  als  die  des  stärksten 
ahphatischen  Amins,  des  Hexj'lamins,  es  erhöht  den  Blutdruck,  macht  die 
charakteristische  Erweiterung  der  Pupille  usw.  Die  Wirkungsstärke  steht 
zwischen  den  fetten  Aminen  und  dem  i3-HydroxyphcnyläthyIamin.  Die  Ver- 
längerung der  Kohlenstoffseitenkette  erweist  sich  bei  den  reinen  ahphatischen 
Aminen  bis  zu  einem  bestimmten  Punkt  parallel  laufend  mit  einer  Erhöhung  der 
Wirksamkeit.  Bei  fettaromatischen  Basen  gibt  aber  die  Scitenkctte  jnit  zwei 
Kohlenstoffen  schon  das  Optimum  der  Aktivität. 

Nach  Louise''^)  zeigt  ein  mit  Oxjqjropylendüsoamylamiu  vei'gifteter 
Hund  große  Beschleunigung  des  Herzschlages,  Erhöhung  des  Blutdrucks,  Ver- 
langsamung imd  Vertiefung  der  Atmung  mid  epileptische  Krampfanfälle,  wäh- 
rend welcher  das  Herz  tetanisch  stillsteht.   Alle  diese  Sjonptome  werden  durch 

die    Lähmiing  des  Herzvagus   erklärt.    Vinylamin        I  pNH    hat  nach  Paul 

Ehrlich^)  beim  W^armblüter  stark  toxische  Eigenschaften,  was  mit  der  außer- 
oi-denthchen  Spannung  des  Dreirings  zusammenhängen  soll  (v.  Baeyers 
Sljannungstheorie). 

Die  ahphatischen  sekundären  Amine  Avirken  bei  Kaltblütern  und  Warm- 
blütern verschieden.  Sie  lähmen  Kaltblüter,  wähi'end  sie  auf  Warmblüter 
sehr  wenig  wirken.  Je  größer  der  aUphatische  Säm-erest  im  Molekül,  um  so  ge- 
ringer die  Wirkung*). 

Die  aliphatischen  Diamine  Tetramethylendiamiu  NHj  •  {CH,)^  •  NH»  und 
Pentamethylendiamin  NH^  •  (CHj)^  •  NH,  sind  ganz  ungiftig.  Aber  das  Form- 
aldehydderivat  des  Cadaverüis  CgHjjN»  ist  giftig,  und  zwar  wirkt  es  lähmend 
auf  das  Zentralnervensystem  und  HeiT;.  Das  heftig  giftige  Sepsin  C5Hi4N20.> 
ist  nach  E.  S.  Faust*)  als  Derivat  des  Pentamethylendiamins  oder  Tetra- 
methylendiamuis  aufzufassen. 

Diaminoäthyläther  ist  für  den  Frosch  giftig;  Kaninchen  hingegen  ver- 
tragen relativ  hohe  Dosen.  Diammodiäthylsulfid  verhält  sich  vollkommen 
analog  dem  Diaminoäthyläther^). 

Wird  für  einen  Wasserstoff  des  Ammoniaks  ein  Säurerest  emgefühi't,  so 
bekommt  man  ebenfalls  ganz  wkkungslose  oder  wejiig  wirksame  Körper. 
Acetamid  CH3  •  CO  •  NH»  z.  B.,  die  einfachste  Verbindung  dieser  Ai-t,  wird  im 
Organismus   überhaupt   nicht   augegriffen   imd  passiert   unverändert   in   den 

1)  C.  r.  s.  b.  66,  347  (1Ü09).  -)  €.  r.  s.  b.  40,   155,  265,  385. 

^)  Festsclir.  f.  v.  Leyden.  Bd.  I.  Internat.  Beiträge  ziu'  klin.  Med.  Siehe  auch 
Levaditi,  Arch.  international  de  pharmacodjn.  8  (1901). 

«)  H.  Hildebrandt,  AePP.  54,   134  (1906).  ^)  AePP.  51,  262  (1904). 

*)  Bicoardo  Luzzatto,  Arch.  di  farmacol.  sperim.   IT,  456 — 480  (1914). 


Bedeutung  der  basischen  stickstoffhaltigen  Beste.  73 

Harn,  macht  daher  auch  keine  ijhysiologischen  Wirkungen').  Wird  im  Ammo- 
niak ein  Wasserstoff  iu  der  ^Vrt  durch  eine  aliphatische  Säure  ersetzt,  daß  man 
zu  einer  Aminofettsäiu-e  gelangt,  so  bekommt  man  ebenfalls  j)harmakologisch 
gänzlich  unwirksame  Körper,  die  im  Organismus  zu  Harnstoff  umgesetzt  werden. 
So  gehen  GlykokoU  NH,  •  CH»  •  COOH,  Alanin  CH3  •  CH(NH,)  •  COOH,  Leucin 

^>CH  •  CHj  •  CH(NH2)  •  COOH,    wie    alle    a;-Aminosäm-en,    welche    köi-per- 

eigentümhche  EiweißspaltUnge  sind,  glatt  in  Harnstoff  über,  ohne  irgendwelche 
pharmakologische  Wirkung  auszuüben.  Sie  gehören  vielmehr  zu  einer  Reihe 
von  Verbindungen,  die  als  Nährstoffe  verbraimt  werden.    Amiaokohleusäure 

(Carbaminsäure)  CO<Qg--  ist  giftig'-),  wohl  wegen  ihres  sehr  labilen  Charakters. 

Sie  erzeugt  Krämpfe  usw.  ähnhch,  aber  anders  wie  Ammoniak.  Verestert  man 
die  Carjjoxylgi-uppe  mid  macht  die  Verbindung  auf  diese  Weise  resistenter, 
so  erhält  man  eine  hjr^juotisch  wirksame  Verbmdung,  das  Urethan  (NHo  •  COO 

•  CjHj),  das  wenig  giftig  imd  dessen  Giftigkeit  und  Wirkung  wesentlich  von  der 
Alkylkomponente  abhängt. 

Aminomalonsäm'e  ist  eine  für  das  Atem-  und  Gefäßzentrum  tonische 
und  mcht  leicht  verbreimbare  Substanz 3).  Der  sehi'  reaktionsfähige  Amino- 
acetaldehyd  NH,  •  CHj  •  CHO  geht  im  Tierkörper  zum  Teil  in  Pyi-aziu  über*), 

OP  TT 

Aminoacetal  NH„  •  CHo  •  CH <„p,=g"  hingegen  geht  nur  zum  Teil  unverändert 

in  den  Harn.  Die  primäre  Wirkmig  ist  Lähmmig  der  Atmung,  wie  beim  Am- 
moniak, und  eine  curareähnUche,  so  daß  bei  Verabreichiuig  von  Aminoacetal  bei 
Warmblütern,  bei  denen  ja  die  Hautatmmig  keine  Rolle  spielt,  der  Tod  ver- 
ursacht wird ;  0.5  g  des  Chlorhydrates  sind  intravenös  füi'  Kanmchen  letal.  Kalt- 
blüter leben  weiter,  bis  Hei'zlähmung  eintritt^).  Das  nicht  aminierte  Acetal 
CH3  •  CH(OC2H5)2  ^vi^kt  in  erster  linie  auf  das  Großhirn  imd  ist  als  Schlaf- 
mittel empfohlen  worden,  weil  Stöi-ungen  der  Atmung  mid  der  Herztätigkeit 
bei  ihm  erst  lange  nach  Eintritt  der  Narkose  bemerkt  werden^). 

PH 

Das  Chlorhydrat  des  Trimethyleninun   CH2<pg->NH    macht    in    Dosen 

von  0.45  g  pro  Kilogramm  Tier  keine  toxische  Wirkimg.  Erst  2.21  g  pro  Kilo- 
gramm machen  nervöse  Symptome,  Atemstörungen,  aber  keine  Nieren  Ver- 
änderung, jjg 

Weit  giftiger  als  Ammoniak  ist  Diamid,   ,     " .    Dieser  nach  Curtius') 

so  außerordenthch  reaktionsfähige  Körper  legt  selbst  in  stärkst  saurer  Lösimg 
jede  Aldehydgruppe  fest,  während  Ketone  nm-  auf  die  freie  Base  reagieren. 
Das  schwefelsaure  Salz  des  Diamids  ist  nach  Untersuchungen  von  Borissow^) 
für  Hunde  äußerst  giftig.  Wasserfi-eies  Hydi'azüi  macht  Benommenheit  imd 
SchwindelanfäUe,  wenn  man  seine  Dämpfe  einatmet.    Dibenzoyldiamid  C^Hg 

•  CO  •  NH  .  NH  •  CO  •  C5H5  wü-kt  schwächer  als  Diamid  9). 

Hydioxylamin  NHo  •  OH  ist  nach  Raimundi  und  Bertoni^")  ein  sehr  hef- 
tiges Gift,  welches  zuerst  Erregung,  hierauf  Kollaps  mit  Erstickungssymptomen 

^)  Schultzen  mid  M.  Nencki,  Zeitschr.  f.  Biologie  8,  124. 

'■')  M.  Hahn,  Massen,  M.  Nencki  und  Pawlow,  Areh.  des  scienc.  biol.  de  St. 
Pötersbourg  I.  -)  G.  Haas,  B.  Z.  T6,  76  (1916). 

*)  C.  Neuberg  und  T.  Kikkoji,  BZ.  30,  463  (1909). 

^)  Malldvre,  Pflügers  Arch.  49,  484. 

')  Die  Wirkung  ist  höchst  unsicher  (Herznebenwirkungen,  ätzt  die  Schleimhäute), 
siehe  Langgard,  Therap.  Mon.  1888,  24.  —  Mering,  Berliner  klin.  Wochenschr.  1882, 
Nr.  43.  ')  O.  Loew,  Giftwirkungen,  S.  39.  «)  HS.   19,  499  (1894). 

»)  F.  Raschig,  BB.  44,  1927  (1910).  '")  Gaz.  Chim.  ItaL   1»,  199. 


74  Bedeutung  der  einzelnen  Atoui-Gruppen  fiü'  die  Wirkung. 

bewirkt;  auch  die  roten  Blutköi-percheii  werden  angegriffen,  aber  nach  ßinz^) 
beruht  die  Wü'kung  des  Hydroxylai}iins  zum  kleinen  Teil  auf  der  Bildung 
von  Nitriten  aus  demselben.  0.  Loew-)  nimmt  auch  für  das  Hydroxylamhi 
an,  daß  es  wegen  seineer  großen  Reaktionsfähigkeit  mit  »Udehydgruppeu  als 
sogenanntes  substitutierendes  Gift  wirkt. 

Verschluß  des  Aniino-  oder  Iminowasserstoffes  selbst  durch  Nitrosogruppen 
schwächt  die  Giftwrkung  ab.  Nitrosophenylhydroxylamin  ist  viel  weniger 
giftig  als  Phenylhydroxylamin  und  als  Hydroxylamin  selbst^). 

Semicarbazid    NHo  •  CO  •  NH  •  NH,,    Aminoguanidin     HX  :  C<jjjj''  jjg 

und  Brenzcatechinmonokohlensäm-ehydrazid  sind  für  niedere  Tiere  imd  füi' 

Pflanzen  giftig.    Die  beiden  ersteren  wirken  schwächer,  Brenzcatechinmono- 

kohlensäurehydrazid  ungefähr  ebenso  stark  als  das  freie  Hydrazin.    Das  fi'eie 

Semicarbazid  ist  em  intensiveres  Gift  als  das  salpetersaure  Aminoguanidin*). 

N 
HX^^-   Diazomethan''),  ist  .sehr  giftig,   macht  Atenmot,  Brustschmerzen  und 

Abgeschlagenheit. 

Die  Stickstoffwasserstoffsäiu'e  (Azoimid)  N3H  ist  fiü-  Pflanzen  giftig,  wenn 
auch  weniger  als  Hj^droxylamin  und  Diamid.  Bakterien  gegenüber  wirkt 
diese  Säure  stark  antisef)tiscli ;  bei  Säugetieren  macht  sie  blitzartig  auftretende 
Krämpfe  und  sofortigen  Tod.  Das  Blut  wird  sehr  dunkel.  Das  Einatmen 
von  Natriumazoimidlö.sung*)  macht  Schwindel  und  Kopfschmerz.  O.  Loew 
erklärt  die  Wirkung  diu'ch  den  plötzlichen  explosiven  Zerfall  der  Verbindung, 
welcher  eine  Umlagerung  des  aktiven  Protoplasmas  herbeiführt.  Phenylazoimid 
und  Naphthylazoimiil  sind  schwache  Gifte,  letzteres  das  schwächere  (O.  Loew). 

Die  Oximidoverbindungen  werden  im  Organismus  entweder  in  die  ent- 
sprechenden Aldehyde  und  Hydroxylamine  zerlegt  oder  gleich  oxydiert,  so 
daß  statt  der  letztere  Nitrite  erscheinen  (Bonfred).  Die  pharmakologische 
Wirkung  ist  aus  der  des  Aldehyds  imd  der  der  Nitrite  zusammengesetzt.  Die 
O 

!l 

üximidogruppe  =  N  —  H  scheint  wie  Nitrit  zu  wirken. 

Den  Acetoximen')  geht  die  W^irkung  des  Hydroxylamins  vollkommen  ab. 
da  letzteres  schon  in  sehr  kleinen  Dosen  das  Auftreten  von  Methämoglobin 
bewirkt.  Die  Aeetoxime  schließen  sich  in  ihrer  Wu'kung  im  allgemeüien  der 
Gruppe  des  Alkohols  an,  indem  Narkose,  hier  vuid  da  auch  Rausch  und  Herab- 
setzung des  Blutdruckes  auftreten;  es  wird  anseheinend  Aceton  aus  Acetoxim 
regeneriert*).  Der  Eintritt  der  Oxiinidogruppe  in  ein  Keton  hat  keinen  nemiens- 
werten  Einfluß  auf  die  Wirkmig.  Niu'  beim  Campher  tritt  eine  Änderung  inso- 
fern auf,  als  beim  Frosche  imd  beim  Meerschweinchen  die  erregende  Wirkung 
die  lähmende  übertrifft.  Beim  Hunde  bleibt  Camj)heroxim,  wie  so  häufig 
auch  Campher,  wenig.stens  bei  subcutaner  Äjiplikation,  ohne  Wirkung  .  Da 
man  Acetoxim  auch  als  Isonitrosopropan  auffassen  kann,  so  untersuchten 
Paschkis  und  Obermayer  auch  Isonitrosoaeeton  CH3  •  CO  •  CH  :N'OH, 
welches  sich  als  weit  giftiger  erwies  als  Acetoxim 

^^^>C  =  N   OH 


')  AePP.  36,  403.   —  Vü-chows  Aich.   1888  luid   1889. 

-)  Natüiliches  System  der  Gif twirUungen .  Münehen   1893. 

3)  E.  Sieburg,  HS.  92,  331  (1914).  ')  O.  Loew,  Chem.-Ztg.  22,  349. 

t*)  H.  V.  Pech  manu,  BB.  31,   1S88  (1894).         «)  BB.  34,  2953  (1891). 

')  H.  Paschkis  imd  F.  Obermayor,  M.  f.  C.    IS,   451   (1892). 

«)  Leo  Schwarz,  AePP.   40,   184. 


Bedeutung  der  basischen  stickstoffhaltigen  Reste.  ^g 

OH 

Während  Salicylaldehyd    1     i  bei  Fröschen  und  Hunden  hauptsäch- 

hch  Paralyse  hervoiTuft,  macht  dessen  Oxim  Erregungserscheinungen  und  erst 
zuletzt  bei  starken  Vergiftungen  Paralyse.  Diese  Beobachtung  von  Modica 
steht  im  Einklang  mit  der  Beobachtung  von  Curci  über  die  physiologische 
Wirkung  der  OximgTuppe.  Acetoxim  wirkt  anders,  was  aber  auf  die  Wirkung 
des  abgespaltenen  Acetons  ziu'ückzufülaren  sein  dürfte,  da  schon  Modica 
nach  Acetoximeingabe  Aceton  im  Harn  beobachtete. 

Äthj'laldoxim  bräunt  Blut,  macht  Dyspnoe  und  starke  Temperatursen- 
kung, ähnhch  wirkt  Benzaldoxim^). 

Guanidin  HX  :  C  <y2"  ist  wegen  seiner  Iminogruppe  ein  stark  wu-kendes 

Gift.  Nm-  ein  kleiner  Teil  des  Guanidins  verläßt  den  Organismus  vm- 
verändert.  Durch  Guanidinhydrochlorid  und  Guanidincarbonat  läßt  sich  bei 
Katzen  und  Kanmchen  das  vollständige  Bild  der  nach  Parathyi'eoidektomie 
auftretenden  Tetanie  hervorrufen,  ebenso  durch  Methylguanidinnitrat  bei 
Ratten-). 

Dicyandiamidüi  KH  :  C(XH2)  •  KH  •  CO  •  NHa  (Guanylhamstoff )  ist  nicht 

xmgiftig').    Methylguanidin   CH3  •  X  :  C<:;^^-   tötet   nach  Hoffa*)  Kaninchen 

in  kurzer  Zeit  unter  den  Symptomen  der  Dj'spnöe  und  Konvulsionen.   Amino- 

guanidin^)    NHä-X:C<:^„-    macht    bei  Fröschen    fibrüläre  Zuckrmgen,    bei 

Warmblütern  klonische  Ki'ämpfe  und  allgemeine  Lähmungen  (s.  auch  S.  74). 
Durch  Addition  von  Benzaldehyd  und  Aminoguanidin  entstehendes  Benzal- 
aminoguanidin  macht  bei  Warmblütern  epileptische  Ki-ämpfe,  bei  Fröschen 
nur  Lähmung  ohne  fibrüläre  Zuckung. 

Cyanamid  CX  •  XH^  macht  ähnliche  Vergiftiuigserscheinimgen  wie  Guani- 
din und  Methylguanidin,  geht  aber  nicht  unverändert  in  den  Ham  über  [Be- 
obachtung von  Gergens  luid  Bau  mann*)].  Cyanamid  ruft  eine  Lähmung 
der  Atmungsorgane  hervor.  Die  letale  Dosis  beträgt  0.4  g  f)ro  Kilogramm 
Kaninchen.  Dicyandiamid  ist  sehr  giftig').  Hingegen  behaupteten  A.  Stutzer 
und  J.  Soll,  daß  es  für  Hunde  nicht  giftig  sei.  Bei  Meerschweinchen  war  es 
giftig*).  Nach  O.  Loew  ist  es  für  Wirbeltiere  kein  Gift,  auch  gegen  niedere 
Organismen  ist  es  sehr  indifferent. 

Methylc3-anamid  be^^irkt  in  kleinen  Dosen  GJefäß Verengung,  in  gi-ößeren 
Paralyse  und  Krämpfe,  in  noch  größeren  Tod^). 

Cyanamid  und  Guanidin  erwiesen  sich  als  giftig  für  das  Wachstum  der 
Pflanzen,  während  Harnstoff  eine  außerordentUch  kräftige  Entmcklung  der 
Pflanzen  bewirkt.  Kahumcyanid  und  Kahumcyanat  zeigen  Giftwirkung.  Der 
Einfluß  der  giftigen  Substanzen  zeigt  sich  sowohl  in  der  Bildung  als  auch  in 
der  Hydrolyse  der  Stärke  i"). 

')  Scheide  mann,  Diss.  Königsberg  1892.  —  Leech,  Brit.  med.  Jouni.  1893. 
June,  July  und  Lancet  1893,  I,   1499;  H,   70. 

-)  D.  Xoel-Paton,  Leonard  Findlav  und  David  Burns,  Journ.  of  physiol. 
49,  Proceed.   IT  (1915).  ^)  O.  Loew,  Chem.-Ztg.  33,  676. 

*)  Berliner  klin.  Wochensclu-.    1889,   533.  *)  Jordan,  Diss.  Dorpat   (1892). 

«)  Pflügers  Arch.  13,  213.  —  Xach  Falck  (Coester,  Diss.  Kiel  [1896])  wirkt  es  rein 
lälunend,  ungleich  schwächer  als  Blausäure. 

')  Kionka,  Frühlings  landw.  Zeitung  38,  397  (1909). 

*)  BZ.  85,  215  (1910). 

")  W.  F.  Koch,   Journ.   Lab.  and  clin.  Med.    1,  Xr.  5. 

"•)  G.  Ciamician  und  C.  Ravenna.  Gazz.  chim.  ital.  49,  II,  83  (1919). 


76  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Pommeringi)  imtersuchte  Benzauiidin  C^Hs  •  C^^^^  luid  Acetamidin 
CH3  •  C^jTH  ■  ^'°  waren  im  Gegensatz  zum  Guanidin  physiologisch  indifferent 
und  verUeßen  den  Organismus  unverändert. 

Von  Interesse  ist  noch  das  Eintreten  des  Ammoniaks  in  Platiiisalze.  Die 
Salze  der  Platinammoniumbasen  wirken  wie  alle  Anmioniumbasen  cm'areartig.  Mit 
Vermehrung  der  Ammoniakgruppen  wh-d  die  curareartige  Wirkung  gesteigert^). 

Aldehydammoniak  CH3  •  CH(0H)(NH2)  hat  die  Wirkimg  der  Ammonium- 
salze3). 

Diacetonmethylamiu   (CH„)2C<^g=   ^^g-         ^  hat   mentholartigen   Geruch 

und  erzeugt  bei  starkem  Einatmen  Schwindel  und  Kopfschmerzen*). 

Von  großem  pharmakologischem  Interesse  sind  die  Beobachtungen  und 
Uutersuchimgen  über  den  Eintritt  von  Aminogruppen  in  den  Benzolkem, 
weU  sie  grundlegend  sind  für  die  Synthese  emer  großen  GrujDpe  imserer  künst- 
Uchen  Antipyretica.  Man  kami  Aminobenzol  C^Hj  •  NHg  (Anilin)  als  ein  Benzol 
ansehen,  in  welches  eine  AmiuogrujJioe  eingetreten  ist,  oder  als  ein  Ammoniak, 
in  welches  ein  Benzohing  eingetreten  ist.  Konform  mit  dieser  Konstitution 
differieren  die  bewirkten  Symi^tomo  von  den  Wirkungen  des  Benzols  und 
erinnern  eigentlich  mehr  an  Ammoniak,  da  heftige  Krämpfe  auftreten  sowie 
eine  starke  Paralyse  der  Muskeln  und  Nerven.  Die  Symptome  differieren  aber 
von  denen  mit  Ammoniak  hervorgerufenen,  da  die  Krämpfe  nie  zu  emem 
wahren  Tetanus  ausarten.  Mit  Ausnahme  der  Hydroxylverbinduug  bewirkt 
Anihn  das  rascheste  Auftreten  der  motorischen  Phänomene,  starkes  Zittern, 
aber  nie  tonische  Ki'ämpfe.  Wird  aber  im  Anilin  ein  Wasserstoff  der  Amino- 
gnippe  dm'ch  ein  aliphatisches  Alkylradikal  ersetzt,  so  hört  die  Krampf^\irkung 
auf  imd  es  kaim  zu  einer  lähmenden  Wirkung  kommen.  Wird  beim  Anilin  em 
Wasserstoff  des  Kerns  substitutiert,  so  bleibt  die  Krampfwirkmig  erhalten, 
wenn  der  substituierende  Köi^per  ein  einfaches  Element  ist,  z.  B.  Brom.  Sie 
wird  verstärkt,  wenn  er  ein  Alkyh-adikal  ist  und  aufgehoben,  wenn  eine  zusammen- 
gesetzte Gruppe,  insbesondere  eme  sam'e  Gruppe  eintritt:  so  ist  z.  B.  Amino- 
benzolßulfosäme  (Sulfanilsäure)  gänzheh  wirkungslos.  Aber  der  Eintritt  der 
Aminogruppe  bewü'kt  außerdem,  daß  diese  Substanzen  heftige  Blutgifte 
werden,  welche  Methämoglobm  bilden.  Wertheimer  imd  Meyer  beobachteten 
nach  Verfütterung  von  Anihn  oder  Toluidin  an  Hunde  regelmäßig  GaUenfarb- 
stoff  im  Ham  und  Hämoglobm  in  der  Galle.  Bei  stärkeren  Dosen  wü'd  der 
Harn  hämoglobinhaltig  und  enthält  schließlich  auch  sogar  fuchsinähuhche 
Farbstoffe  6). 

p-Aminodiphenyl  C5H4<p,  ^  )J  ist  ein  starkes  Gift  vmd  tötet  Hunde 
nach  km'zer  Zeit*). 

Dianisidm  NHg  •  (CH30)C6H3  •  CgH3{OCH3)  •  XH,  erzeugt  kiampfhaftes 
Niesen.    Größere  Gaben  whken  auf  Hunde  tödlich. 

p-Aminodiphenylamin  macht  bei  einzelnen  Individuen  eine  mäßige  Der- 
matitis, ebenso  p-Aminophenyltolylamin,  auch  1 .2-Naphthylendiamin  wirken 
in  gleicher  Weise.  Alle  drei  Basen  erzeugen  diese  Hautreizimgen  erst  nach 
etwa  8 — 10  Tagen.  Auch  p-Aminophenol  mid  p-Phenj'lendiamin  erzeugen 
Dermatitis.   Dm-ch  Sulfurienmg  werden  diese  Eigenschaften  aufgehoben'). 

1)  HB.  I,  561  (1902).  -)  F.  Hofmeister,  AePP.  16,  393. 

=*)  Gibbs  und  Reichert,  Dubois'  Ai'ch.  f.  Physiol.  1893,  201.  *)  DRP.  287  802. 

5)  C.  r.  s.  b.  40,  843.  ')  Klingenberg,  Diss.  Rostock  (1891). 

')  E.  To  raaszczewsky  imd  E.  Erdmann,  Münchener  med.  Wochensclir.  1906, 
Nr.  8,  S.  359. 


Bedeutung  der  basischen  stlckatoffhaltigen  Reste.  77 

Benzidin  4  •  NH,  •  CgH4  •  C8H4  •  NHj  •  4,  eraeugt  Glykosiiric  und  nervöse 
Symptome,  es  ist  ein  Blutgift. 

Während  die  aliphatischen  Diamine  phj-siologisch  gänzlich  ■wirkungslos 
sind,  gehören  die  aromatischen  Diamine  zu  unseren  heftigsten  Giften,  insbe- 
sondere durch  ihre  Fähigkeit  auf  den  Blutfarbstoff  indirekt  schädigend  cha- 
zuTOrken.    Die  Unter.suchungen  von  Dubois  und  Vignon*)  haben  gezeigt, 


daß  m-Phenylendiamin  f    j,^    Brechen,  Husten,   Koma    und    Tod    l)cwirkt. 

NHs 
p-Phenylendiamin  f   J    wirkt  noch  stärker  und  macht  Störungen  der  Motihtät. 

Auffallend     groß     ist     die     Giftigkeit     des     o-Phenylendiammchlorhydrates 

07CTT    .  TTPl 
- "        .    p-Phenylendiamin^)  bewirkt  beim  Menschen  Asthma,  Ekzeme, 

Magenaffektionen  und  Aiigenentzündungen^).  Es  macht  keine  Zersetzung  des 
Hämoglobins,  hingegen  heftige  Schleimhautentzimdungen  sowie  Krampf- 
anfälle. Die  Wirkung  beniht  aivt  dem  ersten  Oxydationsprodukt,  dem  Chinon- 
dümin  HN  :  CfsH^  :  NH  . 

Toluylendiamin  CH3  •  CgHj  •  (NHj),  erzeugt  nach  Stadelmanu  sogar 
Ikterus*).  Der  Ikterus  wird  nicht,  ebenso  wie  die  Cytolyse,  durch  Toluylen- 
chanün  bewirkt,  denn  in  vitro  greift  diese  Substanz  die  Erythrocyten  nicht 
an,   sondern  in  der  Leber  werden  Stoffe  erzeugt,  die  hämolytisch  wirken^). 

o-  und  m-Phenylendiamin  werden  vom  Frosch  im  Gegensatz  zur  p-Ver- 
bmdimg  in  großen  Mengen  ohne  besondere  Wirkung  gut  vertragen,  o-Phenylen- 
diamin  außerdem  ohne  jede  Beeinflussimg  auch  vom  Kaninchen.  Katzen  be- 
kommen nach  o-Phenylendiamin  die  für  die  p-Verbmdung  typischen  Ödeme 
an  Hals  und  Kopf. 

Nach  m-Phenylendiamin  trat  bei  Katzen  starke  Salivation  und  heftiges 
Niesen  auf;  Ödeme  bleiben  aus.  Kaninchen  zeigen  nach  der  m-Verbindung 
ebenfalls  keine  Ödeme,  dagegen  regelmäßig  Ascites. 

Die  methyherten  Derivate  (Di-  und  Tetra-)  bewü'ken  zerebrale  Eischei- 
nungen  und  Exitus  schon  nach  sehr  kleineu  Dosen,  Ödeme  bilden  sich  nicht 
am  Kopf  und  Hals.  Die  übrigen  Schwellungen  an  Kopf  und  Hals  treten  nach 
dem  Diäthyl-  und  Monoacetylderivat  auf. 

Das  unlösliche  Diacetyl-  und  Äthoxy-p-phenylendiamin  gehen  reaktions- 
los diu-ch  den  Tierkörper. 

Triaminobenzol,  Triaminotoluol  und  Triaminophenol  machen  keine 
Ödeme,  rufen  aber  bei  Katzen  Methämoglobiubildung  hervor"). 

Wir  haben  früher  bemerkt,  daß  Ammoniak  ein  weit  schwächeres  Gift  ist 
als  Diamid.  Die  entsprechenden  aromatischen  Verbindungen  Anihn  CgH^  •  NHj 
imd  Phenylhydrazin  CgHj  •  NH  •  NHj  zeigen  das  gleiche  Verhältnis.  Phenyl- 
hydrazin, welches  chemisch  auch  weit  reaktionsfähiger  ist  als  Anilin,  ist  nach 
den  Untersuchungen  von  M.  v.  Nencki,  Rosen thal  und  G.  Hoppe  -  Seyier') 


')  C.  r.   101,  533.  -)  E.  Erd  mann  und  E.  Vahlen,  AePP.  53,  402  (1905). 

^)  B.  Dubois  und  L.  Vignon,  C.  r.  lOT,  533  (188S).  —  Arch.  de  physiol.  4.  Ser. 
255  (1888).  —  Kobert,  Lehrb.  d.  Intoxikationen  1893,  444. 
■•)  AePP.   N,  231;  16,   118;  23,  427. 

')  E.  P.  Pick  vmd  G.  Joanovics,  Zeitschr.  f.  experim.  Pathol.  u.  Ther.  T,  185  (1910). 
")  R.  Meisner,  BZ.  93,   149  (1019).  ~)  HS.  9,  39  (1885). 


78  Bedeutimg  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

ein  außerordentlich  heftig  \Firkendes  Gift.  Während  die  aromatischen  Sub- 
.stitutionsproduktc  mit  Ammoniak  oder  Hydrazin  alle  intensiv  Temi^eratur 
herabsetzende  Eigen.schaften  zeigen,  bewirkt  Tetrahydro-/)i-naphthylamini) 
eine  starke  Steigerung  der  Eigenwärme  und  eine  beträchthche  Steigeriuig  des 
Eiweißumsatzes.  q  jj      qjj  .  j^jj 

C3H3N2(C4H30)3  Furfurin  wirkt    wie      °   "      I  >CH  •  C^Hj    Amarui. 

CßHg  •   C  — N^ 

aller  15  mal  schwächer  giftig.  Es  wird  im  Organismus  völlig  zersetzt. 
Furfm-amid    {C4H3O  •  011)3X2  ist   unwrksam,   es   verhält   sich   chemisch   und 

P  TT    •  PTT  =^  T^ 

pharmakologisch   •wie   Hydrobenzamid    j^.^jj^ '  ^^jj  ~  jf>^H  •  C„H.   zu    Amarin. 

Die  Giftigkeit  fies  Furfurin  ist  auf  die  beiden  Iminogruppen  zu  beziehen. 
Die  größere  Giftigkeit  des  Aniarin  beruht  auf  der  schwierigeren  Zerstörbarkeit 
im  Organismus'-).  Das  Amarm  ist  ein  phenylsubstituiertes  Imidazolderivat. 
AzobenzoF)  CgH,  •  N  =  N  •  CgH^  und  Azo"oxybenzol*)  CcH.,  •  N  =  N  •  CßH^ 
•  OH  sind  beide  schwer  giftig.  Azobenzol  macht  Hämoglobinmie ;  im  Blute 
treten   Methämoglobinstreifen   auf.    Naphthylazoessigsäure   ist  nach   Oddo'') 

N 
ungiftig.     Triazobenzol    (Phenylazoimid)    C^Hj  •  N<^-    ist    für  Kaninchen   ein 

schwaches,  flu'  Hunde  ein  starkes  Gift.  Diazoverbindungen  smd  wegen  der 
Leichtigkeit  der  Abspaltung  gasförmigen  Stickstoffs  giftig*).  Phenylhydroxyl- 
amin  wirkt  nach  C.  Binz')  direkt  auf  die  Nervenzentren  lähmend,  ohne  daß 
die  Lähmung  durch  die  Veränderung  des  Blutes  bedingt  ist.  Es  verursacht 
Methämoglobinbildung.  Im  tierischen  Stoffwechsel  wird  es,  wie  L.  Lewin 
glaubt,  teilweise  in  Azooxybenzol  umgewandelt^). 

Die  aUphatischen  Säureamide  entbehi-en  zumeist  einer  physiologischen 
Wirkung ;  die  aromatischen  hingegen  machen  Schlaf,  aber  die  den  aromatischen 
Säureamiden  zukommende  narkotische  Wirkung  ist  vom  Charakter  der  aro- 
matischen Säure  abhängig.  Die  entsprechenden  aromatischen  Harnstoffe 
sind  wirkungslos.  Wird  an  Stelle  eines  oder  beider  H-Atome  der  Amidgruppe 
eines  aromatischen  Säm-eamides  eine  Methyl-  oder  Äthylgruppe  eingeführt, 
so  tritt  die  narkotische  Wirkung  immer  mehr  und  mehr  zurück,  während  sich 
bei  genügend  großen  Gaben  ein  der  Wirkung  des  Ammoniaks  und  des  Strych- 
nins  vergleichbarer  Symptomenkomplex  einstellen  kaim*). 

Camiiher  wirkt  erregend  auf  das  Herz  und  steigert  den  Blutdruck.  Bomyl- 

*"!•"  H„C CH CH, 


CHNH, 


wirkt  curareartig,  ebenso  Aminocampher,  aber  weit  schwächer.  Auf  das  Hera 
Avirkt  Bomylamin  verlangsamend'"),  Aminocampher  ebenso,  aber  erst  in 
größerer  Dosis.  Bei  Warmblütern  macht  Bomylamin  Rollkrämpfe.  Der  Blut- 
druck bleibt  bei  Anwendung  von  Aminocampher  unverändert,  während  Bomyl- 

M  Stern,  BB.  32,  777  (1889).  —  Virchows  Arch.   115  und  IIT. 
'-)  Modica.  Annali  di  chüu.   1896,  240. 

')  E.  Bau  mann  und  Horter,  HS.  1,  2ü7  (1877—1878).  —  Zentralbl.  f.  med.  Wissen- 
schaft 1881,   705.  <•)  AePP.  35,  413. 

^)  Gazz.   chim.   21,  II,   237.  ")  Jaffe,  AePP.   2,   1. 

')  Vircliows  Arch.   113.  ^)  AePP.  35,  401. 

9)  Eberhard  Nebelthau,  AePP.  36,  451.         i")  L.  Lewin,  AePP.  21,  235. 


Bedeutung  der  basischen  stickstoffhaltigen  Reste.  79 

aniiii  denselben  bedeutend  erhöht.  Auch  die  Atemfreqnenz  wird  durch  Boniyl- 
auün  bedeutend  gesteigert.  ij^ cHg 

!l  II 

Die  Anlagerung  von  Aminogruppen  an   den   Pyi-imidinkem   2HC      CHs 

3N  =  CH4 

macht  aus  indifferenten  Körpern  giftige  Substanzen.  2.4-Dianiino-6-oxj'pj'Ti- 
luidin  und  2.4.5-Trianiino-6-oxj^yrimidin  sind  giftig,  was  auch  die  Giftigkeit 
des  Adeniii  (6  •  Aminopurin)  erklärt'). 

Die  Diazinverbinchmg:  Diäthylniethylpyrimidin 

C^H,  •  C  •  X  •  CH  •  CXCHj)  •  C  •  (C,Hä)  •  X 


wirkt  ähnlich  vne  Coniiii^). 

P_\i'idin  ist  fast  uugiftig,  Aminopyridine  wirken  stark  giftig;  cheuiisch 
nähern  sich  die  Aminopyi'idine  der  Fettreilie.  Vielleicht  i.st  dies  der  Grund 
ihrer  Wirkung,  ähnlich  wie  beim  Piperidin  (s.  d.). 

Ä-Aminopyiidin  f  J.^^    macht  En'egung  und  Paralj'se  bei  Fröschen  und 

N 
ist  auch  tödüch  wirkend.  Acetyl-a-aminopyridui  wirkt  ganz  gleich.  Bei  Kaniu- 
elieu  und  Hmiden  macht  die  Base  konvidsive  ununterbrochene  Zuckungen, 
welche  bald  letal  auskliugen.    Das  Acetylderivat  wirkt  erst  in  der  fünffachen 
Dosis.    Es  wirkt  anästhesierend  auf  die  Hornhaut^). 

Körper,  welche  tertiär  gebundenen  Stickstoff  haben,  sind  wohl  infolge 
der  geringen  Reaktionsfähigkeit  sehr  wenig  giftig,  oft  ganz  %virkimgslos.    So 

sind  Pyridin  [    j  und  Collidin  C5H2{CH3)3N  sekr  wenig  giftige  Körper.    Wird 


N  - 

aber  durch  Reduktion  Wasserstoff  in  der  Weise  zugeführt,  daß  Stickstoff  in  die 
Imidogruppe  HX  verwandelt  wird,  so  erhalten  wir  sehr  stark  wirkende  Köi-per. 
Die  verschiedenartigen  Wirkungen  dieser  Köii^er  werden  bei  Überführimg  in 
Ammoniumbaseu  alle  in  der  Weise  verändert,  daß  die  resultiei-enden  Körper 
mehr  oder  weniger  cm-areartige  Wirkung  haben.  S.  Kapitel:  Alkaloide:  Am- 
moniumbasen. H 

N  NNH2 

Guanazol     gjj.^l j^       ,     Ammoguanazol     ^^^.^1 ^^^      ,      Phenyl- 

N  •  CcHj  N  •  NH2 

,         HN/>C:XH            1     t^-   u        1       ■                       I     CfHs  •  N/^C  :  N  •  CgH, 
guanazol    xi>T.f.l ^H         ""       Diphenylammoguanazol       jilr.f,^ ^^ 

wirken  alle  ähidich.  Sie  machen  Krämpfe,  Respirationsstörungeu,  diastolischen 
Herzstillstand.  Die  Toxizität  ist  wenig  verschieden,  beim  Guanazol  am  gering- 
sten, beim  Diphenylaminoguanazol  am  höchsten*).  Die  Toxizität  nimmt  von 
Guanazol  bis  zum  Diphenylaminoguanazol  zu,  nur  Aminoguanazol  und  Phenyl- 
guanazol  sind  schwach  bactericid,  was  beim  Phenylguanazol  wahrscheinlich 
auf  dem  Phenj-lrest  beruht. 

ludol  macht  zu  1  g  keine  Intoxikation  (Xencki),  2  g  machen  Dian-höe  und 
Hämatmie.  Herter^)  sah  Herz-  und  Atmimgsschwäche,  klonische  Krämpfe.  Bei 
Menschen  erzeugte  es  starke  Müdigkeit,  Unfähigkeit  zu  geistiger  Arbeit,  bei  größe- 
ren Dosen  Schlaflosigkeit,  Symptome  der  Neurasthenie.  /S-Skatol  ist  fast  ungiftig. 

')  H.  Steudel,  HS.  33,  287  (1910).  ')  Kraft,  Organische  Chemie  S.  691. 

')  A.   Pitini,  Ann.   cliim.   analvt.  appl.   ä,   213  (19U). 

*)  G.  B.  Zanda.  Ann.  farmacöl.   18,   108  (1914).  ')  X.  Y.  Med.  Jonrn.   1898. 


80  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

A.  Bi'issemoret  und  A.  Joaiiin^)  glauben  die  physiologische  Wiikung 
einer  organischen  Base  als  die  resultierende  der  Wirkung  des  Kohlenwasserstoffs 
einerseits  und  des  Stickstoffs  andererseits  auffassen  zu  können.  So  kann  man 
im  Conicm  die  narkotisierende  Wirkung  des  Octanrestes  ebenso  nachweisen, 
wie  durch  normales  Octan  selbst. 

6.  Bedeutung  der  Niti'o-  und  Nitrososruppe. 

Der  Eintritt  einer  Nitro-  (NOg-)  oder  Nitrosogruiipe  (N0-)  bewirkt  im 
allgemeinen,  daß  die  Verbindimgen  sehr  giftige  Eigenschaften  annehmen, 
unabhängig  davon,  ob  die  Nitro-  oder  Nitrosogruppe  an  Kohlenstoff  oder 
Sauerstoff  gebunden  i.st.  Aber  in  der  Qualität  der  Wirkung  besteht  zwischen 
der  Kohlenstoff-  mid  Sauerstoffbindung  ein  sehr  großer  Unterschied. 

Nitro-  oder  Nitro.sogruppen  an  Sauerstoff  gebunden. 

Die  AJkylester  der  salpetrigen  Säure  wirken  nicht  auf  das  Zentrahierven- 
systeni,  sondern  direkt  auf  die  Gefäße,  welche  sich  stark  erweitem.  Der  Reihe 
nach  fällt  die  Stärke  der  Gefäßalteration  vom  a-Amyl-,  /?-Amyl-,  Isobutyl-, 
sekundärem  Butyl-,  primärem  Butyl-,  sekundärem  Propyl-,  primärem  Propyl-, 
Äthyl-,  zum  Methylnitrit,  welches  das  schwächste  ist.  Aüe  Nitrite  bewirken 
eine  Blutdrucksenkimg  und  Pulsbeschlcunigung  durch  ])eripherc  Gefäßerwei- 
tenmg-).  Die  physiologische  Wirkung  der  Salpetersäure-  oder  Salpetrigsäure- 
ester der  fetten  Reihe  ist  jedoch  nicht  allein  abhängig  inid  in  einzelnen  Fällen 
nicht  einmal  hauptsächlich  von  der  Menge  der  Nitrogruppe  NOo-,  welche  sie 
enthalten.  Die  sekundären  und  tertiären  Nitrite  sind  kräftiger  als  die  korre- 
spondierenden primären.  Dies  muß  man  haiiptsächlich  nicht  etwa  der  direk- 
ten Wirkung  der  sekundären  oder  tertiären  Gruppen,  sondern  der  Leichtigkeit, 
mit  welcher  diese  Verbindungen  sich  in  Alkohol  und  Nitrit  zerlegen,  zusclireiben. 
Nach  Haidane,  Mackgill  luid  Mavrogordato  •Kirken  Nitrite  nur  durch 
die  Einwirkung  auf  das  Blut,  nicht  aber  durch  direkte  giftige  Wirkimg  auf 
das  Gewebe^). 

In  bezug  auf  die  Stärke  der  Acceleration  des  PuLses  wächst  die  Stärke 
der  Nitrite  direkt  mit  ihi'cm  Molekulargewicht  und  i.st  nmgekelirt  der  Quan- 
tität von  NO2-,  welche  sie  enthalten,  ])roportioniert.  Dieses  scheint  nicht  so 
sehr  das  Resultat  des  physiologischen  Einflusses  der  substituierten  Methyl - 
gmppen  zu  sein,  als  vielmehr  von  der  erhöhten  chemischen  Zer.setzUchkeit. 
welche  die  höheren  GHeder  dieser  Reihe  haben,  abzuhängen. 

Die  flüchtigeren  Nitrite  mit  niederem  Molekulai-gewicht,  welche  relativ 
mehr  Nitroxyl  enthalten,  smd  in  bezug  auf  die  Dauer  des  subnormalen  Blut- 
drucks sowie  auf  die  SchneUigkeit  der  Muskelkontraktionen  aktiver. 

Es  ist  wahrscheinlich,  daß  sich  die  einf neben  Nitrite  rascher  mit  dem 
Blute  \md  den  Muskeln  verbindcTi  und  rascher  wirken  als  die  höheren  Ver- 
bindungen und  durch  ihre  große  Beständigkeit  länger  wirken  als  die  höheren 
und  leichter  zersetzlichen  Körper.  Die  Nitrite  verwandehi  Hämoglobin  nicht 
einfach  in  Methämoglobin,  sondern  in  eine  Mischung  von  Methämoglobin 
imd  Stickosydhämoglobin.  Die  Wirkung  der  Nitrite  bezieht  sich  aber  niu 
zum  TeU  auf  ilu-e  chemische  zerstörende  Einwirkimg  auf  den  Blutfarbstoff 
imd  den  daraus  folgenden  Sauerstoffmangel,  sondern  sie  sind  auch  direkte 
Gewebegifte. 

1)  C.  r.   151,   1151   (1910). 

-)  Cash  und  Dunstan,  Philos.  Transact.  of  Roy.  Soc.  94,  505  (1893). 

")  Joum.  of  physiol.  31.  100. 


Bedeutung  der  Nitro-  und  Nitrosogruppe.  81 

Die  Wü'kiiugsweise  der  Salpetersäureester  wird  von  einzelnen  Forschern 
in  der  Weise  erklärt,  daß  vorerst  anorganische  Nitrite  durch  Aufspaltung 
der  Ester  und  Reduktion  der  Salpetersäure  zu  salpetriger  Säure  gebildet  werden, 
die  dann  zur  Wirkung  gelangen^).  Nach  O.  Loew  würde  das  Nitrit  direkt 
in  eine  Aminogruppe  eingreifen,  und  so  eine  wichtige  chemische  Veränderung 
des  Protoplasmas  setzen.  Andere  Forscher,  insbesondere  Marshall-)  \vad  Hai- 
dane, sprechen  sich  gegen  diese  Anschauimg  aus  und  glauben,  daß  die  Sal- 
petersäureester direkt  auf  die  Gewebe  wirken.  A.  Fröhlich  und  O.  Loewi^) 
fanden,  daß  ins  Blut  injizierte  Nitrite  ohne  jeglichen  Einfluß  auf  den  Erfolg 
der  Reizung  sympathischer  sowie  aller  fördernder  autonomer  Nervenfasern  sind. 
Dagegen  wird  der  Erfolg  der  Reizung  der  autonom  hemmenden  Fasern  vor- 
übergehend (Penisgefäße,  Kardia)  oder  dauernd  (Zungengefäße,  Speicheldrüsen - 
gefäße,  Retractor,  Erektionsmechanismus,  Nickhaut,  Blasensphinct«r)  aufge- 
hoben. Die  Nitrite  sind  also  ein  Mittel  zur  selektiven  Unterbrechung  autonomer 
hemmender  Nervenimpulse.  Die  Eigenschaft  der  Salpetersäiireester,  die  Ge- 
fäße zu  erweitern,  läßt  dieselben  geeignet  erscheinen,  therapeutisch  verwertet 
zu  werden,  was  auch  vielfach  geschieht. 

Bradbury*)     hat     für     fliese      Zwecke      Methylnitrat    CH3-0'N02, 


CHo 


CH»  •  O  .  NO, 


Glykol(äthylen)dinitrat  I    '  ,         Nitroglycerin        CH   •  O  •  NO, 

•^       ^      *  CH,  ■  O  •  NO,  I 

CHj  •  O  •  NO, 
CH,     O  •  NO,  CH2  •  O  ■  NO„ 

1     "  "  I  " 

Erythroltetranitrat    (CH  •  O  ■  XOj),  ,   Mannithexanitrat   (CH  .  O  .  NOä)^   sowie 

CH,  •  O    NO,  CH,  ■  O  •  NO, 

die  Salpetersäiireester  der  Dextrose,  Lävulose  und  Saccharose  untersucht 
imd  empfahl  besonders  Erythroltetranitrat  wegen  der  lange  anhaltenden  Wir- 
kung. 

Marshall  inid  Wigner^)  fanden  Mamiitpentanitrat  weniger  wirksam  als 
Erythroltetranitrat,  aber  stärker  wirksam  als  Mannithexanitrat. 

Dinitrosrlvcerin  wirkt  auf  die  Kopf  nerven  wie  Trinitroglycerin*). 

Nitrodimethyhn  (CH3  •  O)  •  CH2  •  CH(0  •  NO2)  •  CHj  •  (OCHs)  hat  eine 
dem  Nitroglycerin  analoge  Wirkimg.  Es  wirkt  aber  nicht  konvulsiv  wie  Nitro- 
glycerin, sondern  bloß  paralysierend"). 

Nitro-  und  Nitrosognippen  am  KohlensfofL 

Steht  aber  die  Nitrogruppe  am  Kohlenstoff  der  aHphatischeu  Körper, 
wie  z.  B.  im  Nitropentan  (0113)2  •  CH  •  CHj  •  CHg  •  NOj,  so  ist  ein  großer  Un- 
terschied in  der  physiologischen  Wirkung  zwischen  einer  solchen  Verbindimg 
und  etwa  Amylnitrit,  wo  Sauerstoffbindung  vorliegt.  Dem  Nitropentan  kom- 
men wohl  giftige  Effekte  zu,  aber  keine  gefäßerweiternde  Wirkung*).  Daher 
haben  wir  auch  gar  keine  theraj)eiitische  Indikation  für  die  Verwendmig  solcher 
Körper.    Eljenso   sind  Nitromethan  CH3  •  NO2,  Nitroäthan   CoHj  •  NOj  und 


»)  Brit.  med.  Joum.  1893,  I,  1305;  n,  4,  56,  108,  169.  —  Marshall,  Contribution 
of  the  pharmacoloETical  action  of  the  organic  nitrates.    Diss.  Manchester  (1899). 

-)  Joum.  of  physiol.  %Z,  2.  ')  ÄePP.  59,  34  (1908). 

«)  Brit.  med.  Journ.   1895,   1820.  '^)  Brit.  med.  Jouru.   1903,   18.  Okt. 

«)  W.  Will,  BB.  41,   Uli  (1908). 

')  Giovanni  Piantoni,  Arch.  d.  Farmacol.  sperim.  9,  495. 

*)  Gottfried  Schadow,  AePP.  6,   194.  —  Wilhelm  Filehne,  Zentralbl.  f.  med. 
Wissenschaft  18:6,  867. 

F  r  S  n  t:  e  1 ,  Ärzneimittel-Syntbee«.    5.  Anfl.  6 


82  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  WirUang. 

Nitrosoäthylen  CHg  :  CH  •  NO  giftig,  indem  sie  iii  relativ  geringen  Dosen  tlie 
Tiere  diu'ch  Atmungslähmung  töten. 

Nitroätliylen  CHj  :  CH  •  NOj  macht  unerträgliche  Reizwirkimg  auf  die 
Schleimhäute  der  Augen  und  der  Atmungsorganc ,  es  wLiirt  nach  dieser 
Kichtung  hin  stärker  als  Bromaceton  oder  Benzyljodid.  Wenn  man  an  die  große 
physiologische  und  auch  chemische  Ähnlichkeit  denkt,  die  die  Nitroverbin- 
dungen mit  den  Aldehyden  und  Ketonen  l)esitzcn  —  Nitrobenzol  —  Bcnzal- 
dehyd,  Bromnitromethan  —  Bromaceton,  Nitromethan  —  Aceton  (liin- 
siehtüch  der  Kondensationsfähigkeit)  —  wird  man  zur  Gegenüberstellung 
des  Nitroäthj'lens  mit  dem  Acrolein  und  dantit  zum  Verständnis  jener  Reiz- 
wirkimg geführt'). 

Nitrosomethylmethan^)  macht  auf  der  Haut  rote  juckende  Stellen  und 
Blasen,  bei  Einatmung  hartnäckigen  Bronchialkatarrh,  schmerzhafte  Ent- 
zündmigen  und  iVlikommodationsstörungen  der  Augen.  Die  Vergiftung  ist 
der  Diazomethanvergiftung  ähnlich,  so  daß  sie  vielleicht  auf  einer  Verwandlung 
des  Nitrosomethylmethans  in  Diazomethan  im  Oi-ganismus  beruht. 

Die  Substitution  einer  Nitrogruppe  für  Kemwasserstoff  erhöht  die 
Giftigkeit  des  aromatischen  Körpers.  So  bewirkt  Nitrobenzol  NO2  •  CrH-, 
Lethargie  mit  steigendem  Bewegxmgszittern  imd  zeitigem  Aufhören  der 
Reflexe.  Nitrothiophen  NOg  •  C4H3S  zeigt  nach  Marme  genau  dieselben 
Eigenschaften  wie  Nitrobenzol,  indem  schon  kleine  Mengen  tödhche  Wir- 
kung hervornifen  und  die  so  charakteristische  schokoladebraunc  Färbimg 
des  Blutes  erzeugen.  Durch  die  Nitrogruppe  %vird  die  Giftigkeit  in  o-Stelhmg 
vermindert,  in  p-Steliung  vermehrt,  in  m-Stellung  ist  sie  ohne  Einfluß. 
Die  Nitroverbmdungen  haben  keine  exzitierenden  Eigenschaften,  dagegen 
wirken  sie  auf  das  Blut.  Chlorbenzol  imcl  Nitrobenzol  sind  toxischer  als 
Benzol  selbst.  Nitrobenzol  ist,  wie  die  Hydroxylamine ,  vorwiegend  ein 
Nervengift.  Die  Blutwirkung  steht  in  zweiter  Linie.  Dmitrobenzol  hin- 
gegen ist  ein  aasgesprochenes  Blutgift.  Es  hat  sich  selbst  in  germgen 
Mengen  als  sehr  giftig  für  empfindliche  Personen  erwiesen*).  Sehr  remes 
Trinitrophenylmethylnitramin  und  Pikrmsäiu'e  Avaren  nicht  giftig,  ebensosehr 
reines  Trinitrotoluol,  wohl  aber  das  technische  Produkt  und  noch  mehr  ein 
unreineres  Fabrikat. 

Bei  nicht  zu  niedriger  Konzentration  wandelt  Dinitrobenzol  Oxyhämo- 
globin  sowohl  innerhalb  des  Kreislaufs  als  auch  im  Glase  bei  Berührung  mit 
Bhitlösungen  in  Methämoglobin  um*). 

Dinitrophenol  verläßt  den  Organismus  fast  unverändert,  größere  Mengen 
wirken  tödlich-''). 

Trmitroxylol  ist  vöUig  unschädlich.  Trhiitrophenol  eraeugt  beim  Tier 
in  Dosen,  die  beim  Trinitroxylol,  den  Nitrotoluolen  und  Nitrouaphthalinen 
völlig  unschädlich  sind,  akute  und  chronische  Vergiftungserscheinungen. 
Beim  Menschen  ist  die  Toleranz  gegenüber  Pikrinsäure  verhältnismäßig  hoch; 
schwerere  Gesundheitsschädigungen  wurden  nicht  beobachtet.  Trüütro- 
anisol  ist  für  den  Mensehen  weniger  harmlos  als  Pikrinsäure.  Es  bewirkt 
zwar  gleichfalls  keine  Allgemein  Vergiftungen,  doch  verursacht  es  bei  empfind- 
lichen Personen  starke  Hautreizungen*). 

1)  Heinrich  WielandundEuklidSakellarios,  BB.  53,  899  (1919). 

-)  Klobhie,  siehe  Pech  mann,  BB.   28,  S56  (1895). 

»)  C.   F.   van  Duin,  Chem.  Weekblad   1«,   202  (1919). 

*)  F.  Rabe,  AePP.  85,  93  (1919). 

■")   L.   Lutz  und  G.   Baume,  Bull.   d.   Sciences  pliarm.niol.   »4,    129  (1917). 

«)  Hermann  Ilzhöfer,  Arch.  f.  Hyg.  87,  213  (1918). 


Bedeutung  der  Nitro-  und  Jfitrosogruppe.  83 

Auch  Dinitronaphthol  (Martiusgelb) 

OH 

\/ 

NOj 

wirkt  schon  in  klemen  Mengen  vom  Magen  aus,  oder  bei  subcutaner  Injektion 
giftig,  ebenso  wie  die  Xitroderivate  Aurancia  inid  Safranin  giftig  sind^).  Pikrin- 
säure (1.3.5.6-Trinitrophenol)  verlangsamt  die  Herzaktion  und  macht  Reizung 
inid  Lähmung  des  Respirationszentrums.  Pikraminsäure  (1.3-Dinitro-5-amino- 
fi-phenol)  ist  zweimal  so  giftig  als  Pikrinsäure.  o-Nitrophenol  ist  wenig  giftig. 
1 .2.4-Dinitrophenol  ist  giftiger  als  Pikrinsäure. 

P. Ehrlich^)  hat  Kaninchen  subcutan  Nitrophenylpropiolsäm'e  beigebraclit 
und  danach  Hämoglobinmie  sowie  Veränderungen  der  Blutscheiben  imd 
eigentümhche  Infarkte  im  Herzen  beobachtet,  was  aber  auf  die  Wirkung  der 
ungesättigten  Säure  zu  beziehen  ist. 

Nach  Trinitrotoluolfütterung  haben  Moore  mid  seine  Mitarbeiter  aus 
dem  Ham  verschiedener  Tiere  und  Menschen  mit  Ausnahme  der  Katze 
2.6-Dinitroazooxj'toluol  gewonnen  und  glauben,  daß  dieses  aus  2.6-Dinitro- 
4-hydroxylaminotoluylenglykuronsäure  entstanden  ist^). 

Die  Giftwirkung  des  Nitrophenylhydroxylamin  besteht  in  einer  starken 
Veränderung  des  Blutes  sowohl  was  den  Farbstoff  betrifft  als  auch  das  morpho- 
logische Bild.  Die  Folge  davon  ist  eine  Dyspnoe  des  Tieres.  Im  Ham  tritt 
Nitranilin  auf. 

Hydroxylamine  übertreffen  ilie  Nitroverbindungen  an  Giftigkeit  in  ihi-er 
Wirkung  auf  Bac.  Proteus  vulgaris  und  Froschspermatozoen.  Die  Giftwirkung 
geht  dem  Auftreten  der  Xitrophenylhydioxylaminreaktion  parallel,  wie  ver- 
gleichende Untersuchungen  mit  m-XitroiDhenylhydroxylamin  imd  m-Dinitro- 
benzol,  sowie  /J-PhenyLhydroxylamin  und  Nitrobenzol  zeigen*). 

Die  lebenden  Zellen  entziehen  den  Nitroverbindungen  Sauerstoff  und 
verwandeln  sie  in  Hydrox;ylaminverbindungen,  die  schwerste  Blutgifte  sind, 
so  z.  B.  kann  m-Dinitrobenzol  diu-ch  Muskulatur  zur  m-Nitrophenylhydroxyl- 
amui  reduziert  werden.  Hingegen  T\'urde  Aniün  durch  Froschmuskeln,  Frosch- 
und  Kaninchenleber  oxydativ  nicht  verändert,  ebenso  verhefen  Versuche 
Nitrobenzol,  Trinitrotoluol  imd  m-Nitranihn  durch  Fi-osehmuskulatur  zu  redu- 
zieren, negativ.  o-Dinitrobenzol  läßt  sich  wie  die  p-Verbindung  in  gleich 
charakteristischer  Weise  reduzieren^). 

Aber  nicht  alle  Nitroverbindimgen  sind  giftig.    So  ist  p-Nitrotoluol  bei 
nnerer  Darreichung  fast  \ingiftig. 

NOj 

Daß    p  -  Nitrotoluol    [   J      ungiftig  ist,    beruht    auf  der    Oxydation   der 

CH3 
CHj-Gruppe  zur  COOH-Gruppe  im  Organismus;  die  gebildete  p-Nitrobenzoe- 

XO, 

säure  paart   sich  zu  p-Nitrohipi)iu"säure   f   J  *)■ 

CO    NH  •  CHa  ■  COOH 

M  Th.  Weyl,  Teerfarbstoffe.    Berlin  1889. 

^)  P.  Ehrlich,  Zentralbl.  f.  med.  Wissenschaft  1881,  Nr.  42. 

^)  Med.  Research  Committee  1917,  Special  report  series  Nr.  11. 

*)  Günther  Hertwig  und  Werner  Lipschitz,  Pflügers  Arch.   183,   275  (1920). 

'^)  W.  Lipschitz,  HS.   109.   189  (1920). 

«)  Max  Jeff 6,  BB.  1,  1673  (1874).    Siehe  auch  HS.  3.  47  (1878). 

Ü* 


84  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Die  Einführung  einer  negativen  Gruppe  hebt  also  die  giftige  Wirkung  der 
Nitrogruppe  auf  oder  schwächt  sie.  Aus  demselben  Grunde  wirken  die  nitrierten 
aromatischen  Aldehyde  ungiftig,  weil  sie  im  Organismus  zu  den  entsprechenden 
Säuren  oxydiert  werden. 

Nitrosalicylsäure,  Nitrobenzoesäure,  Nitrobenzaldehyd  und  Nitrourethan 
machen  keine  Vergiftung^). 

*  * 

* 

Die  Eigenschaften  der  Salpetrigsäure-  und  Salpetersäurecster,  Gefäße  zu 
erweitern,  ist  so  charakteristisch,  daß  man  bei  der  physiologischen  Prüfimg 
von  Substanzen  entscheiden  kann,  wie  eine  Nitrogruppe  daselbst  gebunden  ist. 

Hierfür  diene  folgendes  Beispiel: 

Methylnitramin  CH4N2O2  kami  eine  verschiedenartige  Konstitution  haben. 
Nach  Franchimont  hat  es  zwar  einen  sauren  Charakter,  demselben  fehlt 
aber  euie  OH-Gruppe,  das  an  N  gebundene  H-Atom  wird  durch  zeitwei.se 
Näherung  an  den  O  des  NO2 

O 


(entweder  n/      oder    N^ 


D 


mitunter  molekular  verändert^).    A.  Hantzsch^)  hingegen  glaubt,  daß  die 

^"^PP^  N-N-OH 

O 

in  den  Nitraminen  vorhanden  ist;  dieselben  seien  eher  Hydroxyldiazoxy- 
verbindungen.  Die  physiologische  Wirkung  des  Methylnitramins  konnte  aber 
fliese  Frage  zur  Entscheidung  bringen,  da  es  sieh  zeigen  mußte,  inwiefern  die 
Wirkung  dieses  Körpers  mit  derjenigen  echter  Nitrokörper  übereinstimmte, 
oder  mit  derjenigen  der  Nitrite,  welche  die  Gruppe  0  =  N  —  0  —  H  enthalten. 
Das  neutralisierte  Methylnitramin  hatte  keine  Methämoglobinbildung  zur 
Folge,  im  Gegensatz  zu  Natriumnitrit  und  Nitromethan.  Die  Substanz  machte, 
wie  Natriumnitrit,  eine  Herabsetzung  der  Atemfrequenz,  aber  ohne  letale 
Wirkung  (im  Gegensatz  zu  Nitrit)  und  erst  in  der  fünfmal  so  starken  Dosis. 
Natriumnitrit  setzt  die  Hubhöhe  des  Blutes  durch  die  Herzkontraktion  herab, 
da  es  die  Herzarbeit  vermindert.  Natriummethyhiitramin  ist  ohne  jedwede 
Einwirkimg.  Ferner  setzt  Natriumnitrit  den  Blutdruck  herab,  Natriummethyl- 
nitramin  steigert  ihn.  Wie  Nitropentan  erscheint  Methylnitramin  als  ein  ziem- 
hch  indifferenter  Körper,  mit  Ausnahme  der  epileptiformen  Ki-ämpfe,  welche 
übrigens  auch  beim  Nitropentan  beobachtet  werden,  aber  nicht  mit  der  Nitro- 
gruppe im  Zusammenhange  zu  stehen  scheinen.  Die  physiologische  Unter- 
suchung spricht  also  mehr  für  die  Franchimont  sehe  Formel  als  für  die 
Hantzschsche*). 

7.  Die  Cyaiigrnppe. 

Die  Blausäure  (Cyanwasserstoff  CNH)  wirkt  bekanntlich  als  ungemein 
heftiges  Gift,  indem  sie  das  Atmungszentrum  in  der  Medulla  oblongata  lähmt. 
Die  große  chemische  Reaktionsfähigkeit  sowie  die  Giftigkeit  dieser  Substanz 
dürften  in  engen  Beziehungen  zu  dem  zweiwertigen  Kohlenstoff  stehen,  da  ja 
ungesättigte  Verbindungen,  Mae  Kohlenoxyd  z.  B.  infolge  dieser  Eigenschaft 

1)  Karl  Walko,  AePP.  46,   181  (1901). 

^)  Franchimont,  Reo.   des  trav.   chim.  des  Pays-Bas  7,  354. 

3)  BB.  33,  3072  (1899). 

')  Stockvie  und  Spruyt,  Arch.  intern,  de  Pharmacodyn.  6,  279. 


Die  Cyangruppe.  y5 

besonders  giftig  sind*).  Cyan  CN  —  CN  wirkt  nach  Benevenuto  Bunge*) 
fünfmal  schwächer  als  Cyanwasserstoff.  Cyan  uiid  Cyanwasserstoff  haben 
das  Wesen  der  Wirkung  gemein,  doch  ist  Cyan  weniger  stürmisch  und  auf  einen 
längeren  Zeitraum  ausgedehnt. 

Im  allgemeinen  bewirken  die  Isocyanide  (Isonitrüe,  Carbylamine  R  •  N  C 
oder  R  •  N  :  C)  Lähmung  des  Respirationszeutrums,  während  die  echten  Ni- 
tiile  oder  Cyanide  R  •  CN  Koma  bewirken. 

Schinkhoff^)  zeigte,  daß  die  Salze  der  KnaUsäiu-e  >C:N-OH,  die 
nach  Nef*)  mit  Carbyloxim  identisch  sind  und  als  solche  zu  den  Derivaten 
der  Blausäure  in  Beziehung  stehen,  eine  Wirkung  wie  Cyansalze  haben. 

Äthylcarbylamin,  Cyanäthyl  (Äthj'lisocyanid)  CH3  •  CHj  •  N  =  C  ist  acht- 
mal weniger  giftig  als  Blausäiu'e  und  wirkt  erst  bei  5  cg  pro  Kilogramm  Tier 
letal.  Der  Tod  erfolgt  erst  nach  einigen  Stunden^),  daher  haben  mehi-ere  For- 
scher [(Maximowitsch*)]  die  toxische  Wirkung  des  Cyanäthyls  geleugnet. 

Das  Nitril  der  Propiolsäui'e  (Cyanacetylen  HC  \  C  •  CX  sowie  das  Kohlen- 
stoffsubnitrid (Dicyanacetylen),  NC  •  C  i  C  •  CN  machen  Paralj'se  und  Atem- 
lähmung. Sie  sind  weniger  giftig  als  Blausäure.  Die  Einschiebung  der 
Acetylengruppe  zwischen  H  und  CN  der  Blausäure  oder  zwischen  die  zwei 
CN  des  Dicyans  verringert  also  die  Giftigkeit  beträchtlich,  inid  zwar  im 
gleichen  Verhältnis  bei  jedem  der  Nitrile,  da  Kohlenstoffsubnitrid  ungefähr 
viermal  weniger  giftig  als  Cj'anacetylen.  Gfegenüber  anderen  Xitrüen  z.  B. 
Acetonitril  ist  die  Giftigkeit  noch  erhöht.  Natriumthiosulfat  ist  gegenüber 
dem  Kohlenstoffsubnitrid  eine  schützende  Substanz,  nicht  aber  gegenüber 
dem  Cyanacetylen'). 

Chlorcj^an  CNCl  ist  sehr  stark  giftig,  Bromcj-an^)  und  Jodcyan  sind  schwächer 
giftig  als  Blausäm'e'). 

Alle  drei  reizen  die  Schleimhäute  sehr  intensiv  mid  stehen  nach  dieser 
Richtung  dem  p-Bromxylol,  dem  Perchlorameisensäureester,  dem  Chloi-pikrin, 
dem  Bromaceton  nicht  nach.  Trichlorcyan  ist  ebenfalls  giftig,  wenn  auch  weniger 
als  Chlore yan,  und  riecht  nach  Mäuseharn. 

Tetrachlordinitroäthan  wirkt  auf  Mäuse  sechsmal  giftiger  als  Chlorpikrin 
ein.  Seine  tränenerregende  Wirkung  auf  Menschen  ist  achtmal  größer  als  die 
des  Chlorpikrins*"). 

Eine  Reihe  von  Körpern,  darunter  Arsentrichlorid,  ßronitrifluorid,  Chlor- 
isonitrosoaceton,  Dinitrochlorbenzol,  Äthyldichlorarsin,  Dichloräthylsulfid, 
Jodtrifluorid,  Methyldichlorarsin,  Methyldibromarsin,  Phenyldichlorarsin,  orga- 
nische Selenbromverbindungen  haben  die  Eigenschaft,  schwere  Veränderungen 
der  Haut  hervorzurufen:  Hyperämie,  SchweOung  und  Ödem,  Geschwüre, 
Nekrosen  und  Blasenbildung.  Folgende  Körper  sind  weniger  wirksam,  sie 
rufen  nur  Hyperämie,  leichte  Schwellung,  leichtes  Ödem  und  Zucken  hervor, 
und  zwar  Butyldichlorarsin,  o-Chlorchloracetanilid,  Chloracetophenon,  Chlor- 
äthylmethylsulfid, Dimethylarsincyanid,  Diphenylchlorai'sin,  Diphenjdcyan- 
arsin,  Dichlordimethyldithioloxalat,  Jodacetophenon,  Isothiocyanmethylester, 
Isothiocj'audimethylester,  Monochloräthylacetat,  Monobromäthylacetat,  ver- 
schiedene organische  Selenverbindungen  usw.    Lokal  reizende  Eigenschaften 

1)  Liebigs  Arm.  270,  267.  ^)  AePP.   13,  41.  '>)  Diss.  Kiel  bei  Falck. 

*)  Liebigs  Ann.  280,  303.  ^)  Ed  mund  Fiquet:  Bull.  Soc.  chim.  Paris[3]  35,  591. 

^)  Peteisbmger  med.  Wochenschr.    1877,  Nr.  38. 

')  C.  A.  Desgrez,  C.  r.   153,   1707  (1911).  «)  Meyer,  Diss.  Kiel  (1896). 

»)  Wedekind,  Diss.  Kiel  (1896). 

'")  W.  L.  Argo,  E.  M.  James  und  J.  L.  Dounelly,  Jouru.  Physical.  Chem.  33.  578 
(1919). 


86  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

auf  der  menschlichen  Haut  oder  auf  der  Haut  des  Hundes  fehlen  bei:  Brom- 
acetamid,  BenzylsuLfocyanat,  Fluorsulfosäureäthylester,  Senfgasquecksilber- 
chlorid, luglon,  Tetramethylblei,  Dimethylquecksilber,  p-Bromchloraceto- 
phenon,  Tetrachlordinitroäthan,  Trichloräthylenquecksilber.  Im  aUgemeinen 
sind  Arsenverbindungen  stärker  'wirksam  als  Dichloräthylsultid.  Die  Gie- 
schwüre,  die  sie  hervorrufen,  sind  schmerzhafter,  scharf  begrenzt,  trocken  und 
ihi'e  Basis  ist  gerötet.  Die  Heilung  erfolgt  schnell.  Die  Unterschiede  zwischen 
verschiedenen  Arsenverbindungen  sind  nur  quantitativer  Art.  Dichloräthyl- 
sulfid  wirkt  langsamer  als  die  Arsenverbindungen.  Die  akuten  Symptome 
sind  weniger  ausgesprochen,  die  G!eschwüre  haben  unregelmäß'gen  Rand,  sind 
nm-ein  und  eitern.  Im  allgemeinen  sind  sie  schmerzhaft  und  sekundäre  Infektion 
ist  häufig. 

Die  Eigenschaft,  Eiweiß  zu  fällen,  geht  bei  Arsenverbindungen  der  haut- 
reizenden Eigenschaft  parallel,  während  Dichloräthylsulfid,  das  in  bezug  auf 
die  hautreizende  Eigenschaft  als  das  wirksamste  anzusprechen  ist,  Eiweiß 
kaum  fällt,  was  auf  eine  Verschiedenheit  im  Mechanismus  der  Wirkung  des 
Dichloräthylsulfids  einerseits  und  den  Ai-sen Verbindungen  andererseits  hinweist. 
In  bezug  auf  die  Hautpigmentierung,  die  nach  der  Heilurg  zu  beobachten  ist, 
sind  Verschiedenheiten  der  Färbung  festgestellt  woi'den.  Dichlordinitrosoaceton 
ruft  keine  Pigmentierung  hervor.  Beim  Dichloräthylsulfid  ist  ein  bräunhches 
Pigment,  bei  den  Arsenverbindungen  ein  tiefbraunes  Pigment,  bei  den  orga- 
nischen Selenverbindungen  ein  metallischgraues  Pigment  zu  beobachten^). 

Cyanessigsäure  CN  •  CHg  •  COOH  ist  unwirksam.  Erst  in  gi'ößerer  Dosis 
macht  sie  lang  dauernde  Narkose. 

Auch  die  Carbonsäuren  der  Carbylamine  z.  B.  die  Isocvanessigsäure  C  :  N 

•  CHa  .  COOH  wirken  so. 

Die  Nitrile  verlieren  bei  der  Substitution  mit  Kohlenwasserstoffen  der 
Fettreihe  die  Intensität  und  den  ursprünglichen  Charakter  ihrer  Wirkung. 
Nur  wenn  Blausäure  sich  im  Organismus  wieder  bilden  kann,  tritt  die  ent- 
sprechende Wirkung  em.  In  der  Gruppe  der  Phenolnitrile^)  z.  B.  m-Oxj^cyan- 
zimtsäm'enitril,  p-Oxycyanzimtsäurenitril,  sieht  man,  wie  die  Phenolgruppe, 
welche  die  Giftigkeit  der  Stammsubstanz  in  den  meisten  Verbindungen  erhöht, 
die  Giftigkeit  des  Nitrils  durch  ihren  Eintritt  herabsetzt. 

Acetonitril  CH3  •  CO  •  CN  ist  schwach  wirksam.  Die  höheren  Homologen 
Propio-,  ButjTo-,  Capronitril  sind  aber  heftige  Gifte^).  Acetonitril  hebt  die 
Reflexerregbarkeit  auf,  die  Einatmung  der  Dämpfe  wirkt  anästhesierend  auf 
Ratten,  Aveniger  auf  Kaninchen,  nicht  auf  Hunde.  Tiere  der  beiden  letzt- 
genannten Arten  werden  durch  Einatmung  von  Acetonitril  und  besonders  von 
Propionitril  leicht  getötet.  Die  toxikologische  Wirkung  der  Nitrile  ist,  wie  er- 
wähnt, von  derjenigen  der  Cyanwasserstoffsäure  wesenthch  verschieden,  wohl 
aus  dem  Grunde,  weil  die  Blausäure  ein  Isocyanid  ist.  Nach  Calmels  ist  Me- 
thylisocyanid'')  (Methylcarbylamm)  CH3  •  N  =  C  beim  Einatmen  noch  giftiger 
als  wasserfreie  Blausäure.  Armand  Gautier  und  Etard  sehen  das  Kröten- 
gift^)  als  Methvlcarbylamin  an,  es  bildet  sich  aus  der  Isocyanessigsäure  Cl^N 

•  CHj  •  COOH  .  Diese  Angabe  ist  mu'ichtig,  denn  das  Ki-ötengift  (Bufotahn) 
ist  nach  Wieland  wahrscheinhch  ein  gesättigtes  Dioxy-Lacton  und  der  Cholal- 
säm'e  verwandt"). 

')  Paul  Hanzlik  und  Jesse  Tarr,  Journ.  Pharm,  and  Exp.  Therap.  14,  221  (1919). 
-)  Goldfarb,  Diss.  Dorpat  (1891).  ^)  AePP.  34,  247.  *)  C.  r.  98,  536. 

')  Gautier  und  Etard,  C.  r.   98,   131. 
«)  Heinrich  AVieland  und  Friedrieh  Jos.  Weil,  BB.  46,  3315  (1913). 


Die  Cyangruppe.  87 

Die  Giftigkeit  der  Monouitrile  der  fetten  und  aromatischen  Reihe  [Ver- 

brugge^)]  für  Kaninchen  ist  pro  Kilogramm  in  Grammen: 

Acetonitril 0.13 

Propionitril       0.065 

Butyroiiitril      O.Ol 

IsobutjTonitril 0.009 

Isovaleroiütril 0.045 

Isocaproiiitril 0.09 

Lactonitril 0.005 

Cyanessigaäiu'enitril 2.0 

Cyanessigsäure-äthyliiitril      1.5 

Benzonitril 0.2 

Benzylcyaiiid 0.05 

Tolimitril  o- 0.6 

Amygdaloiiitril 0.006 

Naphthonitril 1.0 

Die  Xaclibarschaft  eines  Hydroxyls  zur  Cj-angruppe  oruiedi'igt  die  Giftig- 
keit der  letzteren,  in  der  Cyancssigsäure  ist  die  Giftigkeit  der  Cyangruppe 
ganz  verschwmiden.  Milchsäurenitril  zersetzt  sich  in  Wasser  und  wh-kt  ganz 
Mic  Blausäm-e.  a-Cj'an-rv-milchsäure  wirkt  hingegen  nicht  wie  Blausäm-e 
kramj)f erregend,  sondern  rein  jDaralysierend-).  Formaldehydcyaiihydrin  ist 
viel  giftiger  als  Acetoniti'il.  was  Reid  Hunt^)  durch  raschere  Oxydierbarkeit 
wegen  der  Anwesenheit  eines  Hydroxyls  erklärt. 

Die  Dinitrilc  zeigen  ein  Verhalten.  \^elches  sich  niclit  in  ein  bestimmtes 
Gesetz  kleiden  läßt. 

Heymanns  und  Masoiu*)  untersuchten  die  Giftigkeit  des  Oxalsäure-. 
Malousäure-,  Bemsteinsäure-  und  Brenzweinsäm'edinitrils.  Die  Giftigkeit 
steht  in  keinem  Verhältnisse  zum  Molekulai-gewichte.  Bei  verschiedcueu 
Tierspezies  erweisen  sich  die  Gifte  als  verschieden  giftig.  Die  Verschiedenheit 
und  Regellosigkeit  dürfte  mit  der  verschieden  leichten  Aljspaltbarkeit  der 
CN-Gruppe,  welche  eigentlich  giftig  ist,  zusammenhängen. 

Hingegen  komite  Barthe  und  Ferre^)  Beziehungen  zwischen  Kon.stitution 
und  WLrJamg  in  dieser  Gruppe  finden  und  feststellen.  Sie  untersuchten  Methyl- 
cyanotricarballylat,  Methylcyanosuccinat  und  Methylcyanoacetat.  Das  Mole- 
kularge'svicht  nimmt  vom  ersten  zum  letzten  Körper  zu  ab.    Der  letzte  Körper 

CN 
hat  zwei  substituierbare  Wasserstoffe  in  der  Methangruppe  'B.fi<QQQ   p.jj  , 

der  zweite  einen  substituierbaren  Wasserstoff  HC<„qq   ,,jj     ,    der  erste  ist 

CH,  ■  COO  •  CHj 
aber  gesättigt  und  hat  keinen  substituierbaren  AVassei-stoff  mehr: 

CH,  •  COO    CH., 

V^-COOCH, 
CHo  ■  COO  ■  CH3 

Dieser  chemischen  Reihenfolge  entspricht  nun  auch  eine  Skala  der  physio- 
logischen Wirkung,  derai't,  daß  liie  Verbindung  mit  dem  geringsten  Molekiüar- 
gewicht  und  den  zwei  noch  substituierbaren  Wasserstoffen  des  Methanrestes 
am  energischesten,  der  reinen  Blausäure  am  ähnlich.sten  ■\\irkt,  der  einen  sub- 
stituierbaren Wasserstoff  enthaltende  Körper  steht  üi  der  Mitte  und  der  ge- 
sättigte (Methylcyanotricarballylat)  zeigte  gar  keine  toxische  Wirkung.    Die 

')  Arch.  international  d.  Pharmacodjm.  5,  161.  -)  Kastein,  Diss.  Kiel  (1896). 

")  iVrch.  de  pharmacodyn.   lä,  447.  *)  Ai-ch.  de  phaiinacodyn.  3,  77. 

^)  Arch.  de  physiol.  [5]  4,  488. 


88  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Giftwiikuiig  besteht  üi  Betäubung,  zunehmender  Resph-ationsfrequenz  und 
steigender  Diurese.  —  Es  sind  also  die  CN-Substitutionsprodukte  um  so  aktiver, 
je  mehi-  substituierbare  Wasserstoffatome  sie  besitzen  und  je  weniger  hoch  das 
Molekulargewicht  ist. 

Die  aromatischen  echten  Nitrile"^)  verhalten  sich  folgendermaßen:  Beuzo- 
nitril  CrjHg  •  CN  wirkt  selbst  in  großen  Dosen  unsicher.  Die  Giftigkeit  des  Benzo- 
nitrils  beruht  nicht  auf  Abspaltung  von  Blausäure'^).  Phenylacetonitril  (Benzyl- 
cyanid)  C^Hg  •  CHj  •  CN  bewirkt  ähnlich  dem  Benzonitril  vollständige  Paralyse, 
es  fehlen  hier  jedoch  die  bei  jenem  auftretenden  Ki-ämpfe  cerebralen  Ursprunges. 
Es  ist  5 — 6  mal  so  giftig  als  Benzonitril.  Benzylcyaiüd  scheint  im  Organismus 
Blausäure  abzuspalten,  zum  Teil  erscheint  es  als  Pheuylacetylaminoessigsäure 
CgHs  •  CHg .  CO  •  NH  •  CHa  •  COOK  im  Harn.  Mandelsämenitril  CgH,  •  CH(OH)  •  CN 
ist  giftiger  als  Benzylcyanid.  Piperidoessigsävu-enitril  CgH^N  •  CH,  •  CN  scheint 
leicht  Blausäm-e  abzuspalten.   Nitrile,  die  ein  Aminostickstoffatom  in  Verbin- 

/CN 
düng  mit  Äthylgruppen   (Diäthvlaminoacetonitrü   CH«  ,    Diäthylamino- 

/CN  '  ^NtCjHs).. 

inilchsäurenitril    CH3CH  enthalten,    geben    —    möglicherweise    durch 

\N(C2HJ2 
üxydationsprozesse  —  Blausäure  ab,  während  Nitrile,  die  das  N-Atom  in  Ver- 

/CN 
bindmig  mit  einer  Phenylgruppe  enthalten  (Phenylammoacetonitril  CHo  , 

o-  und  m-Tolylaminoacetonitril  CHg  •  C6H4  •  NH  •  CH,  •  CN  Blausäm-e  im  Orga- 
nismus nicht  absjjalten.  Tolylaminoacetonitril  ist  wegen  des  Eüitrittes  der 
Methylgruppe  in  den  Kern  dem  Phenylaminoacetonitril  gegenüber  an  Giftig- 
keit nachstehend.  Die  Addition  von  Jodmethyl  zu  Diäthylaminoacetonitril 
and  Diäthylamüiouiilchsäureiiitril  vermindert  deren  Giftigkeit. 

Chloralcyanhydriii  ist  30 mal  so  giftig  als  Blausäure,  was  Reid  Hunt 
dm-ch  das  erleichterte  Eindi-ingen  des  Chloralcyanhydrins  in  Organe,  die  sehr 
leicht  durch  Blausäure  geschädigt  werden,  erklärt. 
;•'  I-   Äthylchloralcyanhydrin  wirkt  wesentlich  durch  die  Blausäure^). 

■  Die  Isomerie  in  der  Struktur  der  Cyanderivate  ändert  die  Natur  der  physio- 
logischen Wii-kuug  nicht  ab,  sofern  man  nicht  einen  Übergang  der  Isocyan- 
verbindiuigen  in  Cyanverbindungen  innerhalb  des  Organismus  amümmt,  wozu 
aber  kein  Grund  vorhanden.  Da  ferner  Äthylcarbimid  -wirksamer  ist  als  Iso- 
thiocyansäiu-eäthyläther,  trotz  der  Gleichheit  des  Alkohohadikals,  so  muß 
gefolgert  werden,  daß  die  Sauerstoff  enthaltenden  Cyanderivate  giftiger  sind 
als  diejenigen  mit  Schwefel. 

Isocyansäureäthylester  (Äthylcarbimid)  OC  :  N  •  CJIg  und  der  Isocyanm-- 
säureäthylester  (Triäthylcarbimid)  (OC  :  N  •  C2H5)3  wirken  im  wesenthchen 
auf  die  Atmung,  und  zwar  erregen  sie  zuerst  die  Zentren,  um  sie  später  zu 
lähmen*).  Bei  Vergleichung  von  Äthylcarbimid  und  Triäthylcarbimid  zeigen 
sich  die  bei  Aldehyd  und  Paraldehyd  gefundenen  Verhältnisse.  Der  erste  Körper 
wirkt  heftiger  als  der  zweite.  Abgesehen  von  der  Giftigkeit  ist  die  Wirkung 
l>eider  Köi-per  doch  der  der  Blausäure  so  weit  ähiiüch,  um  sie  mit  cUeser  in  eine 
Gruppe  vereinigen  können.  Nähere  Beziehungen  rücksichthch  des  physio- 
logischen Verhaltens  zeigen  die  beiden  Äther  mit  dem  Dithiocyansäureäther 
und  dem  Isothiocyanm-säm-eäther  und  dem  Isocyanursäureallyläther. 

1)  P.  Giaoosa,  HS.  8,  95  (1883—1884).  «)  Reid  Hunt  1.  c. 

3)  Landgraff.  Diss.  Kiel  (1896). 

*)  Baldi,  Lo  öperimentale  I88T.  Sett.  302.  Ann.  di  chiiii.  o  di  lannac.  i,  205  (1888). 
—  F.  Coppola,  Rendiconti  delle  acad.  dei  Liucei.  5,  I,  378, 


Wirkungen  der  Puringrnppe.  gg 

Beim  Frosch  ist  Sulfocyanwasserstoff  (Rhodanwasserstoff)  CX  •  SH  viel 
giftiger  als  das  giftigste  Mittel.  Sonst  ist  Rhodanwasserstoff  wenig  giftig.  Es 
macht  Krämpfe  tonischer  und  klonischer  Natur  und  vermehrt  die  Peristaltik  *). 

Die  Cj-anursäure 

H  II 
N  C 

N  C 

H  II 

O 

imd  das  Cyanmehd  (COXH)^  sind  fast  unschädliche  Verbindungen,  was  um 
so  wichtiger  ist,  als  gleiche  Verhältnisse  bei  den  schwefelhaltigen  normalen 
Cyanverbindungen  obwalten.  So  ist  z.  B.  Dithiocyansäureäthyläther  ein 
ziemlich  starkes  Gift,  während  dithiocyansaures  Kalium  mischädhch  ist 
oder  höchstens  durch  seinen  Kahgehalt  schädigt 3).  Auch  thiocj-ansaures 
KaUum  ist  bei  Warmblütern  nur  ein  schwaches  Gift,  im  GJegensatze  zum 
Cyankahum^). 

Im  Ferrocyamiatrium  hat  weder  die  Cyangruppe,  noch  das  Eisen  eine 
phj-siologische  oder  pharmakologische  Wirkuiig.  Auch  Platincyannatrium  ist 
ebenfalls  als  MetaUgift  und  Cyanderivat  wirkimgslos  und  migiftig,  während 
Platinsalze  sonst  sehr  giftig  sind,  da  dem  komplexen  Ion  die  Wirkungen  des 
Platin-  und  Blausäureion  fehlen. 

Xach  L.Hermanu^)  tötet  XitropiTissidnatrium  Fe(CN)3(XaCX).,X0  -  2  RjO 
Warmblüter  imter  den  Erscheinimgen  der  Blausäurevergiftung.  In  den  Körjier- 
höhlen  der  vergifteten  Tiere  kann  man  BlausäTiregeinich  wahrnehmen. 

Bei  Einfühnmg  von  Cyan  in  das  Coffein  überbietet  das  CX-Radikal  die 
physiologische  Wirkung  der  drei  ilethj'lgruppen  und  das  Cj-ancoffein  wirkt 
giftiger  als  Coffein^).    Cj'anacetylguanidin  ist  giftig. 

S.  auch  S.  75  Cyanamid. 


8.  Wiikungen  der  Puringruppe. 

Imidazül  Pyi-imidin  Purin  Xanthin  (2.6-Dioxypiirin) 

1      N=CH  6  1      N=CH  6  1  HN  — CO  6 

II  II  II 

CH— ^\  2  HC      CH  5  2  HC    bC  — N^  8  a  OC    SC  •  N^     8 

II  >CH  II        II  II       II       7>CH  I       11      7)CH 

CH  — XH  3     X  — CH  4  3     X— C  — XH  3  HX— C— X 

4  9  4  9 

CH  =  X 

Imidazol  ist  sehr  wenig  giftig,  während  Pyrazol    I  >XH  in  seinen 

CH  =  CH 

Derivaten  recht  giftig  ist,  so  z.  B.  Phenyldimethylpyrazol.    Imidazol  bringt 

periphere  Gefäße  zur  Kontraktion  und  wirkt  auch  auf  andere  glatte  Muskeln 

erregend  [Uterus]^). 


')  H.  Pasehkis,  Wiener  med.  Jahrbücher  1885. 

-)  Gibbs  und  Reichert,  Dubois'  Arch.  1893.    Suppl.  201.    Ebenso  ist  die  Oxamin- 
säure  XH,  •  CO  •  COOH  ungiftig. 

^)  Coppola,  Rendiconti  della  acad.  dei  Lincei  5,  1,  378. 

*)  Pflügers  Archiv  39,   149,  siehe  auch  Cromme,  Diss.  Kiel  (1891). 

')  Pickeriug,  Jouru.  o£  physiol.   17,  395. 

')  Hellmut  Auvermann,"AePP..84,   155  (1918). 


90  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Lusi  n  ii)  hat  verschiedene  Harnsäurederivate,  Alloxan  (Mesoxalylharnstoff) 

HN<^g-,^>CO 


Alloxantin  CO  •  NH  •  00  •  NH  •  CO  •  C{OH)  •  C(OH)  •  CO  •  NH  •  CO  ■  NH  •  CO 

PO  ■  N^TT 

Parabansäure    (Oxalylharnstoff)      HN\  auf    Giftwirkung    untersucht 

■MTJ 

und  gefunden,  daß  ihre  Wirksamkeit  \oti  der  Ureidgruppe  t'0<j^jj  und  nicht 
von   der   Imidgruppe    HN<^q   lierriihrt.    da   die   Wirkung   des    Succinimids 

I 

CO  •  CH,  •  CH„  •  CO  •  NH  luid  Chloralinüds  (CCJs  •  GH  :  NH)3  wesentlich  von 
der  der  genannten  Körper  abweicht. 

Alloxan  ist  am  stärksten,  Parabansäm'c  am  schwächsten  giftig.  Sie  machen 
aUe  diastolischen  Herzstillstand.  Im  Organismus  werden  aUe  drei  zerstört.  Nach 
Verfütterung  von  Alloxan  finden  sieh  nur  äußerst  geringe  Mengen  Alloxantin 
und  Parabansäure  im  Harne;  nacli  AUoxantinfütterung  schwache  Spuren  von 
Alloxantin,  außerdem  geringe  Mengen  Dialursäurc,  Parabansäure  und  Mm-exid; 
nach  Parabansäure  niu-  sein-  geringe  Spuren  der  eingeführten  Substanz.  Alloxan 
und  Alloxantin  machen  in  8  g-Dosen  bei  Hunden  leichte  DiaiThöe  ohne  andere 
Symptome-),  während  Lusini^)  fand,  daß  die  Haut  angegriffen  wird  und 
Reflexübererregbarkeit  und  später  Reflexuntererregbarkeit  eintritt.  Alloxan 
macht  beim  Frosch  Mydriasis. 

Analog  dem  Alloxantin,  aber  schwächer,  wirken  die  Salze  der  Purpiu- 
säm'e  (Murexid);  bei  Warmblütern  ist  Murexid  inaktiv\  Bei  direkter  Herz- 
wii'kung  tritt  diastolischer  Stillstand  auf.  Murexid  wird  unzersetzt  eliminiert 
(Lusini). 

Die  Pyrimidinderivate  Thymm,  Cytosm  und  Uracil  werden  in  beträcht- 
lichen Mengen  im  Harn  ■«ieder  ausgeschieden;  sie  wirken  weder  auf  den  Eiweiß- 
stoffwechsel, noch  diuretisch  und  keinesw^egs  toxisch*). 

Imidazol  ist  jjhysiologisch  ziemHch  indifferent.  Sowohl  dem  Imidazol 
als  auch  dem  PjTimidin  kommt  noch  keine  besondere  Wirkung  zu,  erst  der 
Kombination  beider  Ringsysteme  zum  Purin.  Em  Ähnliches  sehen  vm  bei 
der  Betrachtung  des  Benzols  und  Pyridins  sowie  des  aus  beiden  kombinierten 
Chinolimingsystems. 

Methylimidazol  erzeugt  bei  Hunden  Erbrechen,  starke  Atemnot  mid  darauf- 
folgende Lähmung  des  Atemzentnims^). 

Benzimidazol  |  JZ-vrpr/^^  macht  leichte  Narkose,  lähmt  die  glatte 
Muskulatur  des  Darms  und  Uterus. 

Methylbenzimidazol  [  jZtittt/^  •  ^^n  wirkt  etwas  stärker  auf  das  Herz 
als  Benzimidazol,  sonst  wie  Benzimidazol. 

Phenylbenzimidazol    f  J~.^jtx/'^  •  '^o^s  wirkt  nicht  giftig. 

Diaminoaceton  wirkt  weder  auf  die  Zirkulation,  noch  auf  den  Kanmchen- 
darni. 

1)  Ann.  di  chim.  e  fanii.  äl,  241;  'i'i,  3S.'"j. 

")  Koehne,  liiaug.-Diss.  Rostock  (1894). 

=")  Ann.  di  chim.  e  di  farmacol.  31,  145,  241  (1895);  38,  341,  385  (1895). 

■*)  Lafayette  B.  Mendel  luid  Viktor  C  Myers,  Americ.  .Toiu'n.  Phy.'iiol.  36,  77. 

S)  K.   Kowalevsky,  BZ.  33,  4  (1910). 


Wirkungen  der  Poringruppe.  91 

Im  menschlichen  Organismus  wird  ein  relativ  erheblicher  Teil  des  Imidazols 
unverändert  ausgeschieden.  Benziraidazol  und  Methylbenzimidazol  lassen 
sich  jedoch  nach  Eingabe  im  Harne  nicht  nachweisen. 

Purin  macht  nach  den  Untersuchmigen  von  O.  Schmiedebergi)  eine 
Steigerung  der  Gehirnerregbarkeit,  we  die  Amiuoniumsalze,  mit  Neigung  zu 
konvulsivischen  Krämpfen,  ohne  daß  diese  indes  zum  Ausbrucli  kommen, 
außerdem  erhöhte  tetanische  Refleserregbarkeit  und  Lähmung.  Die  muskel- 
erstaiTende  Wirkung  des  Coffeins  besitzt  auch  das  Purin,  doch  tritt  sie  erst  bei 
.Vnwendung  konzentrierter  Purinlösung  und  viel  langsamer  als  nach  Coffein  ein. 

Die  für  Theobromin  und  Coffein  charakteristische  Kombination  der  Muskel - 
wrkung  mit  dem  Tetanus  hängt  von  dem  Purinkern  selbst  ab. 

7-Methylpurüi  steht  dem  Coffein  viel  näher  als  Purin.  Auf  Muskeln  wh'kt 
es  stärker  als  Purin.  Die  Wirksamkeit  dagegen  ist  eine  verhältnismäßig  geringe, 
1  g  ist  bei  Kaninchen  bei  subcutaner  Injektion  ohne  merkliche  Wirkung. 

6-Oxj'purin  (Hj'poxanthin,  Sarkin)  macht  Tetanus,  aber  keine  Muskel- 
.staiTe.  Die  Arbeitsleistung  der  Muskeln  wird  durch  Hv-poxanthin  nicht  beehi- 
flußt^).  Im  Organismus  des  Hiindes  wird  es  fast  voUständig  in  Allantoin  um- 
gewandelt, beim  Menschen  größtenteils  zu  Harnsäure  oxydiert ^j.  Es  bewirkt 
erst  nach  6  Stunden  Reflex-Emi^findlichkeit  und  Reflex-Irradiation,  spontane 
Krampfanfälle:  allgemeiner  Starrkrampf  wie  beim  Coffeintetanus  steht  sich 
ein.  50 — 100  mg  wirken  letal,  die  Totenstarre  tritt  sehr  bald  inid  in  sehr  aus- 
gesprochenem Maße  auf. 

I.T-Dimethv'lhypoxanthin  wirkt  vorwiegend  tetanisierend.  Bei  Fröschen 
zeigt  sich  auch  che  MuskehWrkung,  aber  schwächer  als  bei  Coffem. 

8-Oxypurin  zeigt  im  Gegensatz  zum  Hypoxanthin  keinen  Tetanus,  sondern 
nur  Muskelstarre.    Die  Substanz  wirkt  sehr  schwach. 

7.9-Dimethyl-8-oxypmin  macht  im  Gegensatze  zu  seiner  nicht  alkyherten 
Muttersubstanz  MuskeLstarre  und  Tetanus.  In  bezug  auf  die  Stärke  der  Wirkung 
ist  die  Substanz  etwa  dem  Theobromin  analog. 

Während  che  Dimethylderivate  beider  Oxj'purine  gleichartig  wirken,  zeigen 
die  Oxv'jJimne  selbst  Differenzen  in  der  Wirkung,  welche  sich  vielleicht  durch 
die  Verschiedenheit  ihrer  Resorbiei'barkeit  erklären  lassen. 

Xanthin  (2.6-Dioxypm'in)  hat  eine  eigentümhche,  Muskel  erstarrende*) 
imd  Rückenmark  lähmende  Wirkung.  Xanthin  stimmt  in  seinen  Wirkungen 
völlig  mit  dem  S-Oxv-purin  überein. 

6.8-Dioxj'pmin  ist  so  schwer  löshch,  daß  man  über  seine  Wirkimgen  nicht 
ins  klare  kommen  kann.    Anscheinend  wirkt  es  auf  das  Nervensystem. 

Die  monalkyherten  Xanthine  wirken  ohne  Ausnahme  ähnlich  wie  Coffein. 
imd  Theobromin  sowohl  auf  Muskehi  als  auch  auf  das  Nervensystem,  jedoeii 
mit  dem  Unterschiede,  daß  sie  im  Verhältnis  zu  der  erregbarkeitssteigernden, 
insbesondere  der  tetanisierenden  Wirkung  die  Muskeln  stärker  stan-  machen 
als  Coffein  und  selbst  Theobromin. 

7-Methylxanthin  (Heteroxanthin)  vnrkt  v\-eniger  erregbarkeitssteigenid 
und  mehr  lähmend  auf  das  Zentralnervensystem  als  3-Methylsanthin.  Auch 
ist  es  vvirksamer  als  jenes.  Beide  machen  Muskelstarre °).  Während  O.Ol  g  des 
7-Methylxanthin  bereits  füi-  Frösche  letal  sind,  bevvirkt  dieselbe  Dosis  des 
3-Methj'Lsanthins  niu-  eine  leichte  und  vorübei-gehende  Muskelsteifigkeit.  Wäh- 
rend Theobromin  und  Coffein  einen  ausgesprochenen  Tetanus  hervorrufen,  tritt 

1)  BB.  34,  2550  (1901).  -)  AePP.   1.5,  62.  =)  AePP.  41,  103. 

*)  Wilhelm  Filehne,  Dubois'  Arch.   f.   Physiol.    1886,   72. 
5)  Manfredi  Albanese,  AePP.  43,  305. 


92  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

dieser  nach  Injektion  der  beiden  Monomethylxanthine  gar  nicht  oder  nur 
einmal  auf.  Die  letale  Dosis  des  3-Meth3-Lsauthins  für  Hunde  ist  0.3 — 0.4  g 
pro  Kilogramm.  Es  macht  keine  Krämpfe,  sondern  nur  Lähmungserseheinungen. 
Die  Monomethylxanthine  (Albanese)  stehen  der  Wirkung  nach  zwischen  Xan- 
thin  und  den  höher  methyUerteu  Derivaten.  Bei  Kaninchen  erregen  sie  starke 
Diurese^)  (namentlich  3-Methylxanthin).  Die  beiden  Monomethylxanthine 
machen  beim  Hunde  keine  Diurese.  Nur  10%  der  injizierten  Menge  er- 
scheinen unverändert  im  Harne  wieder. 

Die  drei  bekannten  Dimethylsanthine  verhalten  sich  folgendermaßen: 

3.7-Dimethylxanthin  (Theobromin)  wird  in  bezug  auf  die  Muskelwirkung  ein 
wenig  von  dem  Theophyllin  (1 .3-Dimethylxanthin)  übertroffen  und  dieses  "nieder- 
um  von  Paraxanthin  (1 .7-Dimethj'lxanthin),  welches  nur  Muskelstarre  hervorruft. 

Ein  unbedingter  ParaUehsmus  zwischen  Nerv-MuskelwLrkung  und  Diurese 
besteht  in  der  Piu'ingruppe  nicht 2). 

Theobromin  hat  ebenfalls  noch  die  Muskel  erstarrende  Einwirkung  (Eigen- 
schaft des  Xanthins),  die  dadm'ch  hervorgerufen  wird,  daß  sowohl  dem  Xanthin 
als  auch  dem  Theobromin  eine  direkte  Gerinnung  veranlassende  Wirkung  auf 
die  Muskelflüssigkeit  zukommt.  Nun  bestehen  aber  zwischen  dem  Muskel- 
protoplasma und  der  Ganghensubstanz  derselben  Tierart  bestimmte  Beziehungen, 
imd  je  empfindlicher  das  Protoplasma,  desto  empfindhcher  ist  die  Ganghen- 
substanz gegen  die  Wirkung  des  betreffenden  Körpers.  Coffein  mit  drei  Methyl- 
gruppen zeichnet  sich  durch  Hervorrufung  von  Reflexübererregbarkeit  nnd 
prompt  eintretender  TotenstaiTe  der  Muskeln  bei  Fröschen  aus.  Die  methy- 
Uerteu Xanthine,  Coffehi  und  Theobromin  lassen  das  Herz  intakt.  Xanthin 
erzeugt  aber  Zeichen  von  stellenweise  auftretender  Totenstarre  des  Heraens. 
Durch  die  Einführung  von  Methylgrui^peu  an  die  Stickstoffatome  des  Xanthin- 
moleküls  wird  die  Muskel  erstarrende  und  Rückenmark  lähmende  Wü'kung 
des  Xanthins  mehr  und  mehr  abgeschwächt ^j.  Theobromin  und  Coffein  steigern 
die  Erregbarkeit  des  Zentralnervensystems.  Auf  die  quergestreifte  Muskulatur 
wirken  beide  in  der  Weise,  daß  sich  die  Muskehi  leichter  und  ergiebiger  kon- 
trahieren als  vorher  und  größere  Gaben  Starre  erzeugen. 

Theobromin  wirkt  stärker  auf  die  Muskeln  als  Coffein,  im  Vergleich  zu  der 
Steigerung  der  Erregbarkeit  des  Zentralnervensystems. 

Das  Gehirn  beherbergt  bei  Vergiftungen  große  Mengen  Coffein*). 

J.  W.  Golowinski  fand  beim  Studium  der  Einwirkung  von  Purinderivaten 
auf  den  Muskel,  daß  ein  Ersatz  des  Methyls  am  X  diu-ch  Äthyl  die  Wirksamkeit 
des  Xanthinkems  gar  nicht  oder  doch  höchstens  in  ganz  geringem  Grade  ändert, 
so  z.  B.  bei  Methyltheobromin  imd  Äthyltheobromin  oder  Methoxy-  und  Äthoxy- 
coffein. 

Eine  gewsse  Abstufung  des  Wirkungsgrades  ist  zu  bemerken  bei  Lagever- 
änderung der  Methyl-  und  Äthylgruppen  in  den  isomeren  Verbindmigen :  Äthyl- 
theophyllin,  Äthji theobromin,  ÄthyliJaraxanthin,  Theophyllin,  Theobromin, 
Paraxanthin,  indem  die  Wirkung  von  TheophyUin  zum  Paraxanthin  zunimmt, 
wogegen  die  Wirkmig  des  Coffeins  infolge  Anlagenmg  der  Methoxy-  und  Äthoxy- 
gruppe  an  den  Kohlenstoff  abnimmt.  Die  Unterschiede  sind  aber  nicht  sehr  groß. 

Alle  alkylierten  Xanthine  wirken  erregend  auf  den  Skelettmuskel  und  diese 
Vermehnuig  der  Erregbarkeit  steht  in  direkt  proportionalem  Verhältnis  zm" 
Alkyherung  des  Xanthinkems.    Paraxanthin  hat  von  den  Dimethylxantbiuen 

1)  Aroh.  ital.  de  Biol.  38,  fac.  3.  ^)  Starkenstein,  .A.ePP.  5T,  27  (1907). 

3J  W.  Filehne,  Dubois"  Arch.  f.  Physiol.   1886. 
••)  D.  Gourewitsch,  AePP.  3T,  214  (1907). 


Wirkungen  der  Pviringruppe.  93 

nach  dieser  Richtung  hin  clie  stärkste,  TheophyUin  die  schwächste  Wirkung, 
Theobromin  nimmt  zwischen  beiden  mittlere  Stellung  ein. 

Die  paralysierende  Wirkung  der  Äthoxygruppe  übertrifft  die  der  Methoxy- 
gnippe  im  substituierten  Coffein^). 

Führt  man  nun  in  das  Coffein  eine  Hydroxylgruppe  ein,  so  macht  selbst 
das  Fünffache  von  der  Coffeindosis,  als  Hj'droxycoffein  verabreicht,  keine  augen- 
fäUigen  Erscheinungen;  es  ist  die  dem  Coffein  eigentümhche  Einmrkung  durch 
die  Einführung  der  Hydroxylgruppe  anscheinend  verlorengegangen.  Durch 
die  Einführung  der  Hydrox^^Igruppe  ist  nämlich  das  Coffein molekül,  welches 
sich  dem  Organismus  gegenüber  recht  resistent  verhält,  im  Organismus  zer- 
setzlicher  geworden,  kann  also  leichter  gespalten  und  oxydiert  werden.  Ander- 
seits kann  auch  der  Angriffspunkt  durch  die  Einführmig  der  Hydroxylgruppe 
verschoben  sein.  Diäthoxyhydroxycoffem  ist  bei  Fröschen  völlig  unwirksam, 
was  ebenfalls  auf  die  Gegenwart  der  Hydroxylgruppe  in  dem  Körper  zu  be- 
ziehen ist.  Wenn  man  nun  die  Hydroxylgruppe  im  Hydroxycoffein  veräthert,  so 
macht  man  durch  den  Verschluß  der  Hydroxylgruppe  den  Körper  anscheinend 
den  Organismus  resistenter.  Sowohl  8  -  Äthoxycoffem  als  auch  Methoxycoffein 
bewirken  zunächst  gar  keine  Symptome,  sondern  eine  Betäubung  des  Zentral- 
nervensystems, an  die  sich  erst  später  eine  der  Coffeinstarre  analoge  Muskel- 
erstarrung anschließt.  Das  Herz  bleibt  das  ultimum  moriens.  Durch  die  Ein- 
führung der  Äthoxygruppe  ist  die  Verwandtschaft  der  Substanz  zum  Zentral- 
nervensystem wesentlich  größer,  zur  Muskelsubstanz  aber  geringer  geworden''). 
Auch  beim  Säugetier  zeigt  sich  die  gleiche  narkotische  Wirkung.  Blutdruck- 
versuche mit  Äthoxy-,  Methoxy-  und  Coffein  selbst  zeigen,  daß  die  Wirkung 
der  beiden  erstgenannten  auf  Blutdruck  und  Herzschlag  quaUtativ  der  des 
Coffeins  diu-chaus  gleich  ist.  Beim  Menschen  erregen  die  Alkyloxycoffeine  in 
V2  g-Dose  Zunahme  der  arteriellen  Spannung,  subjektives  Behaglichkeitsgefühl, 
große  Neigung  zum  Nichtstun  und  zur  Ruhe,  oft  sehr  lange  und  sehr  aus- 
gesprochen subjektiv  wahrnehmbare,  verstärkte  Herzarbeit,  am  nächsten  Tage 
Wohlbefinden;  größere  Dosen  machen  Schwindel  und  heftigen  Kopfschmerz, 
am  nächsten  Tage  Abgeschlagenheit.  Bei  mittleren  Dosen  tritt  in  der  Nacht 
festerer  Schlaf,  nach  größeren  unruhiger  ein. 

Auch  die  diviretische  Wirkung  geht  nach  den  Untersuchungen  von  W.  von 
Schroeder^)  den  Xanthinderivaten  verloren,  wenn  eine  Hydroxylgruppe  ein- 
geführt wird,  selbst  wenn  man  diese  dann  noch  veräthert.  Äthoxycoffein  zeigt 
erst  diuretische  Wirkung,  führt  aber  auch  in  denselben  Gaben  Tod  durch  zentrale 
Lähmung  herbei.  Auch  das  fast  ungiftige  CoffeinmethyUiydroxyd  (Methyl  imd 
Hydroxyl  am  N)  hat  keine  diuretische  Wirkung  mehr,  ebenso  fehlt  sie  dem 
Coffeidin,  welches  unter  Wasseraufnahme  und  Kohlensäureabspaltnng  aus  dem 
Coffein  entsteht. 

Der  Eintritt  von  Chlor  verringert  die  Coffemwirkung,  welche  sich  auf  die 
tonischen  Kontraktionen  des  Herzens  erstreckt.  Die  Einfügung  des  Cyans  in 
das  Coffeinmolekül  überbietet  die  physiologische  Wirkung  der  drei  Methyl- 
gruppen und  Cyancoffein  wirkt  giftiger  als  Coffein  selbst,  während  Chlorcoffein 
weniger  giftig  wirkt- 

Noch  stärker  narkotisch  als  8-Äthoxycoffein  ist  bei  Fröschen  7.9-Dimethyl- 
2.6-diäthoxy-8-oxypurin.  Bei  höheren  Tieren  ist  es  wenig  wirksam.  7.9-Di- 
methyl-2.6-dimethoxy-8-oxypurin  macht  keine  hypnotischen  Erscheinungen, 
hingegen  wie  Coffein  starke  Muskelstarre  und  Tetanus. 


1)  Pflügers  Arch.   160,  205,  207,  283  (1915).  ^)  AePP,  34,  85. 


94  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Desoxycoffein  (1.3.7-Trimethyl-6-dihydro-2-oxypurm)  ist  reduziertes 
Coffein  und  bewirkt  Tetanus  und  Muskelstarre  amiähemd  wie  dieses,  nur 
treten  die  Wirkungen  wegen  der  leichten  Löslichkeit  der  Substanz  sehr  rasch 
ein^). 

1.3.9-Triinethylxanthin,  welches  vom  Coffein  nur  durch  die  Stellung 
der  einen  Methylgruppe  verschieden  ist,  weicht  in  seinen  Wirkungen  ganz 
erheblich  vom  Coffein  ab.  Es  wirkt  viel  schwächer,  die  Muskelstarre  bleibt 
aus  und  die  tetanischen  Erscheinungen  treten  gegenüber  der  Lähmung  in  den 
Hintei-gnmd. 

8-Methylcoffein  (1.3.7.S-Tetrameth}'lsanthin)  weicht  nur  wenig  in  der 
Wirkung  vom  Coffein  ab.  Annähernd  gleich  ist  auch  3-Methyl-1.7-diäthyl- 
xanthin.  Isocoffein  (L7.9-Ti-imethyl-6.8-dioxypurin)  wirkt  wie  Coffein,  nur 
schwächer.  7.9-Dimethyl-ü.8-dioxypurin  ist  schwach  wirksam,  ähnhch  im 
Charakter  wie  die  DimethyLxanthine,  am  ehesten  wie  TheophyUin. 

\'on  den  Spaltungsprodukten  des  Coffeins  ist  folgendes  bekannt : 

Beim  Coffeidin 


>co 

N 

ist  pharmakologisch  eine  schwere  Schwächung  der  physiologischen  Wirksamkeit 
gegenüber  dem  Coffein  zu  erkennen,  obschon  die  pharmakologische  Zusammen- 
gehörigkeit der  beiden  Substanzen  sich  nicht  verleugnet,  erst  größere  Gaben 
machen  Muskelerstarrung  und  später  zentrale  Paralyse,  wie  Coffein. 
Coffursäure  COOH 


CO 

I 

macht  keine  Störung,  in  größeren  Dosen  eine  vorübergehende  und  mäßige 
Steigerung  der  Reflexerregbarkeit  und  eine  gewisse  Ungeschicklichkeit  der 
Muskelaktion. 

Hypocoffein  CO  ■  O- CH— N- CH3 

•^  \        I  >CO 

CHj-N— C=^N 

ist  wirkungslos,  in  größeren  Gaben  tritt  (in?  geringe  Betäubung  em;  jedenfalls 
ist  Hypocoffein  em  sehr  wenig  wirksamer  Körper  und  in  Gaben,  welche  beim 
Coffein  enorm  giftig  sind,  nur  ganz  indifferent. 
Coffohn  erscheint  gänzhch  wirkimgslos. 

CH.-NHC:N- 

HO  •  CH  •  N(CH3)'^ 

So  nimmt  also  die  Wirkung  der  Substanzen  mit  dem  Abbau  des  Coffeinmoleküls 
überall  ab,  trotz  des  Bestehenbleibens  jenes  charakteristLschen  Restes: 

=C— NCHj 
I       >C0 

=N— C=N 

Guanin  (2-Amino-6-ox.>-purin)  ist  inuerhch  gegeben  völlig  imwirksam.    Es 
macht  bei  intravenöser  Injektion  eine  deutUche  Senkmig  des  arteriellen  Blut- 


')  BB.  34,  2556  (1901). 


WiikunRen  der  Purinprrupp«'.  95 

cliuckes*).  Guanin  wirkt  also  intravenös  gegeben  hy]30tensiv,  während  die 
anderen  Körper  der  Purinreihe  hj'pertensiv  wrken,  eine  Wirkung,  welche  mit 
dem  Oxydationsgrad  und  dem  sauren  Charakter  des  Moleküls  ansteigt.  Die 
Guanin\virkung  hängt  mit  der  Aminogrui^po  zusammen.  Denn  Monomethyl- 
amin,  Äthylendiamin,  Hydrazin  Tvirken  ebenso  depressorisch-).  ö-Amino- 
malonylguanidin  ist  subcuitan  giftig  und  wirkt  auf  das  Epithel  der  Tubuli 
contorti,  per  os  ist  es  harmlos. 

Barbitursäure  und  Malouylguanitlin  wirken  iiiolit  hypnotisch.  Barbitur- 
siiure  und  Alloxan  wirken  abführend. 

Steudels  Anga'ie,  daß  2.4-Diamino-()-oxypyrimidin  und  2.4.5-Triamino- 
(i-üxypyrimidm  giftig  sind,  i.st  miriehtig. 

Den  methyliertcn  Xanthindeiivaten  kommt  eine  therapeutisch  sehr  stark 
verwendete  .Eigenschaft  zu,  nämhch  die,  vorzügUch  diuretisch  zu  wirken.  Die 
tliuretische  Wirkung  der  Purinderivate  geht  Hand  in  Hand  mit  der  Muskel - 
^virkimg  und  steht  im  Gegensatz  zu  der  Erregbarkeitssteigerung  des  Nerven- 
systems. Je  stärker  ein  Purinderivat  im  Verhältnis  zu  der  Erregbarkeitssteige- 
rung des  Nervensystems  auf  die  Muskeln  \\irkt,  um  so  leichter  iiift  es  auch 
eine  verstärkte  Hamabsonderung  hervor.  Daher  \vii'ken  hervorragend  in 
diesem  Sinne  3-  und  7-Methylxanthin  imd  die  drei  Diraethylxanthine. 

Theophylhn  wirkt  stärker  diuretisch  als  Theobromin,  am  stärksten 
Paraxanthin^). 

Durch  den  Eintritt  von  Sauerstoff  und  von  AJkylgruppen  in  den  Purinkern 
wird  nur  die  Wirksamkeit  im  allgemeinen  und  das  gegenseitige  Stärke  Verhältnis 
der  verschiedenen  Wirlomgen  verändert.  Eine  Gesetzmäßigkeit  in  der  Beein- 
flussung dieser  Verhältnisse  durch  die  Anzahl  imd  die  Stellung  der  Sauer- 
stoff atome  und  der  Alkylgruppen  im  Molekül  läßt  sich  aber  nicht  erkennen. 
(O.  Schmiedeberg.) 

Heteroxanthiu  (7-Methylxanthin)  imd  Paraxauthin  (1.7-Dimethylxanthüi) 
zeigen  in  ihrer  physiologischen  Wirkimg  fast  übereinstimmende  Resultate, 
indem  sie  die  Respiration  lähmen,  die  Skelettmuskulatur  träge  und  unbehilflich 
machen  bei  Absinken  der  Reflexe.  Doch  ist  Paraxanthin  bei  Fröschen  2 — 3  mal 
so  wirksam  als  Heteroxanthin.  Es  steigt  also  hier  die  Wirksamkeit  mit  der 
Anzahl  der  Methylgruppen  [M.  Krüger  imd  G.  Salomon*)]. 

2.6.8-Trioxypurin  (Hanisäure)  ist  unwirksam.  Sie  mrkt  bei  Kaninchen 
leicht  diureti.seh. 

3-  und  7-Monomethylharusäm'e  sind  Erregmigsgifte  für  das  Zentralnei-ven- 
system  und  haben  vorübergehende  Auurie,  später  Polyurie  und  Tod  zur  Folge. 

1.3-Dimethylhamsäure  wirkt  leicht  diuretisch  ohne  Schädigung  des 
Organismus. 

Hydroxycoffein  (1 .3.7-Trimethylliarnsäure) 

CH3N— CO  CH3 

1       I       • 

CO  C— N 

I      I        >co 

CHjN— 0  — N 

H 

wirkt  stark  dim'etisch,  zeigt  aber  keine  Wirkimg  auf  Muskeln  und  Nerven.  Es 
hat  keine  schädhchen  Nebenwirkungen  und  wird  unverändert  ausgeschieden. 

')  Desgrez  und  Dorleans,  Cr.   134,   1109. 

-)  Desgrez  imd  Dorleans,  Cr.   156,  823. 

^)  Manfred;  .Libanese  mid  Xarciss  Ach.   AePP.   44,   319  (1900). 

')  HS.  31,   lf.9  (1895—1896). 


96  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

1.3.7.9-Tetramethj'lharnsäure  ist  wirksam,  macht  Muskelstarre,  Lähmivng 
und  dann  Tetanus. 

Erst  die  Bildmig  des  Imidazolringes  bei  der  Entstehung  der  Purinderivate, 
nicht  aber  die  Pyrimidingruppe,  gibt  den  Verbmdungen  der  Purinreihe  die 
Wirkung  auf  quergestreifte  Muskehi  (Vernichtung  der  Querstreifung),  auf  Herz 
und  Zentrahiervens_ystem,  ferner  die  diuretische  Wirkung.  Monoformyl-l  .3-di- 
methyl-4.5-diamino-2.6-dioxypyi"imidin  wirkt  nicht,  das  durch  Schließung  des 
Imidazolringes  entstehende  1.3-Dimethylxanthin  (Theophylhn)  ist  stark  wirk- 
sam'). Doch  hat  die  Trimethylverbindung  diese  Eigenschaft  im  geringeren 
Grade  als  die  Dimethylverbindung,  das  Theobromin. 

AzinjDurine  nemien  F.  Sachs  imd  G.  Meyerheim-)  Substanzen,  die  sich 
von  den  Purinen  dadurch  xmterscheiden,  daß  nicht  wie  bei  ihnen  ein  Imidazol- 
ring  mit  dem  Pyrimidin,  also  ein  5-  und  ein  6-Ring  verbunden  ist,  sondern  ein 
Pyrazinring,  also  zwei  Sechsringe  miteinander  vereinigt  sind.  Die  Grundsubstanz 
ist  also  >^_(^]:£ 

I  I 

CH  C  — N  =  CH 

II  II  I 
N— C— N=CH 

Die  physiologischen  Wirkungen  sind  denen  der  entsprechenden  Purin- 
verbindungen  ähnhch,  die  harntreibende  ist  zwar  noch  vorhanden,  aber  nicht 
verstärkt,  die  krampferregende  dagegen  erhöht. 

9.  Wirkung  der  Carbonylgruppe. 

A.  Aldehydgrnppe. 

Die  Wirkimg  der  Aldehydgruppe  scheint  mit  der  chemischen  Reaktions- 
fähigkeit derselben  in  engen  Beziehimgen  zu  stehen. 

Formaldehyd  H  •  CHO  zeigt  imgemein  reizende  Eigenschaften  auf  alle 
Schleimhäute,  stark  härtende  Eigenschaften  für  Gewebe  sowie  intensive  anti- 
septische Fähigkeiten,  welche  diese  Substanz  in  den  Vordergrund  des  Interesses 
gebracht  haben.  Acetaldehyd  CHg  •  CHO  läßt  die  Wirkung  der  Aldehydgruppe 
sowie  der  Alkylgruppe  hervortreten.  Dieser  Körper  macht  Anästhesie,  Schlaf 
imd  vorher  ruft  er  einen  Erregungszustand  hervor.  In  viel  stärkerer  Weise 
und  viel  nachhaltender  macht  diese  Erscheinungen  der  polymere  Paraldehyd 
(CHa-CHOg.    Giftiger  wirkt  aber  Metaldehyd  (CHg- CHO)x. 

Die  relativen  Giftigkeiten  der  Aldehyde  für  das  Schildkrötenherz  sind: 
Propylaldehyd  1.0,  Acetaldehyd  1.2,  Isobutyraldehyd  1.8,  Formaldehyd  40^). 
Auch  im  Chloral  CClg  •  CHO  scheint  die  Aldehydgruppe  an  der  schlafmachenden 
\md  vorher  erregenden  Wirkung  beteiligt  zu  sein. 

Mit  dem  Eintritt  von  Hydroxylgruppen  in  die  Aldehyde  bzw. 
mit  der  Kondensation  zu  Aldolen  sinkt  die  Wirksamkeit  dieser 
Körper  bedeutend  herab.  Die  Zucker  (Aldosen)  haben  wohl  infolge  der 
abschwächenden  Wirkung  der  vielen  Hydroxylgruppen  gar  keine  schlaf- 
machende Wirkung  mehr.  Es  scheint  durch  den  Eintritt  von  Hydroxylgruppen 
in  Aldehyd  der  Angriffspunkt  im  Organismus  verändert  zu  sein. 
CH,  •  OH 

Glykolaldehyd    •  der  einfachste  Zucker,  tötet  m  Dosen  von  10  g 

Kaninchen«).  ^^" 

1)  H.  Dreser,  Pflügers  Arch.   102,   1.  ^)  BB.  41,  2957  (1908). 

')  H.  M.  Vernon,  Joxirn.  of  physiol.   «,  325  (1911). 
*)  P.  Mayer,  HS.  38,   154  (1903). 


Wirkting  der  Carbonylgruppe,  oy 

Glyoxal    •         ist  sehr  giftig;  0.2  g  töten  eLaen  7  kg  schweren  Hund*). 

Aliphatische  Aldehyde  be-wirken  bei  Kaninchen  (nicht  aber  bei  anderen 
Tieren)  Arterienverändenuigen,  Furfurol,  aromatische  Aldehyde,  Ketone  und 
Natriumaceton  vermögen  aber  keine  typische  Arterionekrose  zu  erzeugen^). 

Aldehydammoniak  CH3  •  CH  (OH)  NHj  macht  Reizsymptome  und  Tod 
durch  AtmungsstUlstand.  Die  Herzaktion  wird  schwer  ergriffen.  Letale  Dosis 
ist  0.15 — 0.2  g  bei  subcutaner  Applikation  an  Säugetiere^). 

Die  aromatischen  Aldehyde  sind  von  geringer  Giftigkeit.  Bei  der  großen 
Resistenz  des  Kernes,  wird  in  erster  Linie  die  Aldehydgruppe  im  Organismus 
zur  Carboxylgruppe  oxydiert,  es  verliert  daher  die  Verbindung  rasch  ihre 
ursprünghche  Wirkung  und  wir  haben  es  dann  mit  der  Wirkung  einer  Carbon- 
säure zu  tun,  welche  ja  meist  gering  ist,  und  nur  in  relativ  großen  Dosen  und 
nur  in  bestimmten  SteUimgen  eme  giftige  oder  pharmakodynamisch  verwert- 
bare Wirkung  zeigt.  Es  tritt  nur  bei  stark  reizenden  Körpern  eine  giftige  Wir- 
kung durch  Verändenmgen  auf  den  Schleimhäuten  auf.  Die  einfachste  Form 
eines  aromatischen  Aldehyds,  der  Benzaldehyd  C^Tl-  •  CHO,  wird  zu  Benzoe- 
säure CgHj  •  C'OOH  oxydiert  und  ist  von  geringer  Giftigkeit.  1  g  Benzaldehyd 
tötet  eine  Katze  von  1800  g,  wirkt  auf  das  Zentralnervensystem  iind  erregt 
tonische  Zuckungen*).  Ä-Furfurol  C4H3O  •  CHO  (Aldehyd  der  Brenzschleim- 
säure)  wird  im  Organismus  zu  dieser  oxydiert.  Bei  subcutaner  Verabreichimg 
wirkt  es  durch  motorische  Lähmimg  sehr  giftig 5),  indem  es  neben  Xarkose 
starke  lokale  Reizung  verursacht,  während  es  vom  Magen  namenthch  in  Ver- 
bindung mit  Aikahen  gegeben,  gar  keine  Vergiftungssymptome  hervorruft. 
Na«h  Lepine^)  erzeugen  Injektionen  von  Furfurol  sofort  Beschleunigung  des 
Herzschlages,  Blutdruckeniiedriguug,  Beschlemiigung,  später  Verflachung  der 
Atmung,  leichte  Krämpfe,  Diarrhöe,  Schläfrigkeit,  Speichelfluß  und  schheßhch 
Tod.  Lokal  bewirkt  Furfurol  totale  Anästhesie  der  Cornea  und  Conjunctiva 
und  Verengerung  der  Pupülen.  Für  den  Menschen  wären  etwa  10  g  Furfurol 
bei  direkter  Einführung  in  die  Blutbahn  die  tödhche  Dosis.  Furfurin  CaHgNg 
(C4H30)3,  Derivat  des  Glyoxalins,  wirkt  ähnhch  wie  Furfurol.  Furfuralkohol 
C4H3O  •  CH,  •  OH  wirkt  toxisch,  macht  Respirationslähmung,  zunächst  aber 
eine  Zunahme  der  Atemfrequenz'). 

OH  OCH3 

Protocatechualdehyd  f  J         und  Methylvanillin  [   J        '  haben  bei  sub- 

CHO  CHO 

cutaner  Einführung  vorübergehende  Störungen  in  Form  von  motorischer  Reiz- 
barkeit und  Paralysen  zur  Folge.  Methylvanillin  hat  auch  eine  gewisse  hypno- 
tische Wirkung,  Vanillin  und  IsovaniUin  (p - Methylprotocatechualdehyd), 
werden  dagegen  auch  bei  intravenöser  Einführung  gut  vertragen*).    Piperonal 

(HeUotropin)   f    J  geht    im    Organismus    in    Piperonylsäure    [  1 

CHO  COOH 

über  und  ist  bei  Warmblütern  physiologisch  unwirksam^).   Bei  Fröschen  lähmt 

1)  J.  Pohl,  AePP.  Sr,  415.  2)  O.  Loeb,  AePP.  69,   114  (1912). 

')  Giacosa,  Archiv  per  le  sc.  med.  Vol.  X.  Kr.  14,  S.  293  (1886). 

')  Jordan,  Dorpater  Arbeiten  XI.  XII,  S.  293. 

')  Chem.-Ztg.   1903,  73.  ^)  C.  r.  s.  b.   1887,  437. 

')  E.  Erdmann,  AePP.  48,  233  (1902).  «)  Annali  di  chim.   1896,  481. 

»)  A.  Heffter,  AePP.  35,  342. 

F  r  &  n  k  e  1 ,  Arzneimittel-Synthese.    5.  Aufl.  7 


98  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

es  äußerst  schnell  das  Zentralnervensystem.  Die  Wirkung  wird  durch  Strychnin 
aufgehoben  1). 

B.  Ketone. 

Den  Ketonen  kommen  im  allgemeinen  jene  Wirkungen  zu,  welche  für  die 
Gruppe  der  Alkohole  eigentümhch  sind,  u.  z.  Narkose  imd  Herabsetzung  des 
Blutdruckes.  Die  Wirkung  der  einzelnen  Glieder  der  Ketonreihe  ist  nicht  gleich 
und  es  scheint,  als  wenn  die  Stärke  der  Wirkmig  zunächst  mit  der  Zunahme  des 
Molekulargewichtes  wachsen  würde.  Aber  dieses  ist  nicht  ausschließlich  maß- 
gebend, da  beim  Methylnonylketon  CHg  •  CO  •  (CH2)8  •  CHg  nur  eine  gewisse 
Trägheit  und  geringere  Reaktion  gegen  Reize  eintreten,  so  daß  die  Differenz 
in  der  Wirkung  verschiedener  Ketone  wohl  hauptsächlich  auf  die  Anwesenheit 
der  verschiedenen  Alkylgruppen  im  Molekül  zu  beziehen  ist.  Nach  Pietro 
Albertoni  und  Bisenti^)  haben  Aceton  CHj-CO-CHg  und  Acetessigsäure 
CHg  •  CO  •  CHg  •  COOH  die  unangenehmen  Nebenwirkungen,  daß  sie  das  Nieren- 
epithel schädigen  und  dadurch  Albuminurie  hervorrufen.  Aceton  wird  nach 
Alberto ni*)  im  Organismus  sonst  gut  vertragen  und  ist  weniger  giftig  als 
Äthylalkohol. 

Aceton  wirkt  in  großen  Dosen  betäubend  und  lähmend*).  Hund  und 
Kaninchen  scheiden  es  zu  77%  wieder  aus.    Die  Kondensationsprodukte  des 

Acetons  verhalten    sich   folgendermaßen :    Mesityloxyd    qjj^>  C  =  CH  •  CO  •  CH, 

OH  OTT 

macht  Narkose,  Phoron  „jj'>C=CH — CO — CH=C<„-g'  macht  Darmreizung 

und  Narkose.  Beide  Substanzen  verwandeln  sich  im  Organismus  in  ge- 
schwefelte Ketone^). 

Isopropylalkohol  CHj  •  CH{OH)  •  CHg  verwandelt  sich  im  Organismus  zum 
Teil  durch  Oxydation  in  Aceton,  zum  Teil  ^vird  er  unverändert  ausgeschieden. 

/?-AcetylpropionsäuTe  (Lävulinsäure)  CHg  •  CO  •  CHg  •  CHg  •  COOH  ist  beim 
Menschen  giftig®),  die  leicht  in  Aceton  und  Kohlensäure  zerfallende  Acet- 
essigsäure ist  relativ  wenig  giftig,  nur  schädigt  sie,  wie  erwähnt,  das  Nieren- 
epithel und  in  größeren  Dosen  ruft  sie  diabetisches  Koma  hervor. 

Nach  Albanese  und  Parabini')  haben  alle  der  Ketongruppe  angehörigen 
Körper  eine  ähnliche  Wirkung.  Die  ahphatischen  Ketone  haben  infolge  der 
Alkylgruppen  schlafmachende  Wirkung,  ebenso  die  gemischten.  Aceton  (Di- 
methylketon),  CHg  •  CO  •  CHg  erzeugt  einen  Zustand  von  Trunkenheit  und 
Erregung  der  Herztätigkeit,  späterhin  Lähmung  des  Zentralnervensystems. 
Diäthylketon  CgHg  •  CO  •  CgHg  zeigt  sich  deutlich  als  Schlafmittel,  welches  die 
Herztätigkeit  nicht  beeinflußt.  Dipropylketon  CgH,  •  CO  •  CgH,  ist  ein  leichtes 
Schlafmittel.  Die  CHg-Gruppe  bei  den  ahphatischen  Ketonen  scheint  keinen, 
die  CgHs-Gruppe  einen  günstigen  Einfluß  auf  die  hj^notische  Wirkung  zu  haben. 
Benzophenon  CgHg  •  CO  •  CgHg  wirkt  h3rpnotisch,  wenn  auch  schwächer  als 
die  aliphatischen  Ketone.  Die  gemischten  Ketone  zeigen  Wirkmigen,  welche 
sowohl  der  Ketoi  gruppe  als  auch  den  ahphatischen  Alkylen  entsprechen, 
während  die  aromatische  Gruppe  an  der  Wirkung  nicht  mitbeteiligt  ist.  Methyl- 
phenylketon  (Acetophenon)  CgHg  •  CO  •  CHg  ruft  Lähmungserscheinungen  her- 


^)  H.  Kleist,  Bericht  v.   Schimmel    &  Co.,  in  Miltitz  bei  Leipzig. 
-)  AePP.   33,  393  (1887).  ')  AePP.    18,  218. 

*)  Goß  mann,    Münohener  med.   Wochenschr.    1903,    1556.  —  Albertoni   und  Bi- 
senti,  AePP.   33,   393  (1887).   —  L.  Schwarz,  AePP.   40,   175. 

6)  L.  Lewin,  AePP.  56,  346  (1907).  ")  W.  Weintraud,  AePP.  34,  367. 

')  Ann.   di  Chim.  e  Farm.    1893,    124  und   125. 


Bedeutung  des  Eintrittes  von  Säuregruppen.  99 

vor.  Äthylphenylketon  CgHg  •  CO  •  CjHj  und  Propylphenylketon  CgHj  •  CO 
•  C3H7  rufen  Schlaf  hervor.  Äthylphenylketon  ist  der  wirksamere  Körper.  Die 
Stärke  der  Wirkung  scheint  mit  der  Zunahme  der  Molekulargewichte  zu 
wachsen  1). 

Ninhydrin  (Triketohydrindenhydrat)  ist  ein  allgemeines  Gift  für  ver- 
schiedene niedere  und  höhere  Lebewesen,  was  mit  seiner  Ketonnatur  zusammen- 
hängt 2). 

Cicutoxin  CjgHjgOa  ist  nach  Ansicht  von  C.A.Jacobson  ein  komplexes 
PjTonderivat,  es  macht  Krämpfe  und  greift  das  Nervenzentrum  im  Calamus 
scriptorius  an ;  5  cg  pro  Kilogramm  per  os  töten  Katzen  ^) . 

m-Dimethylchiuol  O 


H0/^CH3 

ist  für  Kaninchen  ziemlich  giftig,  es  verursacht  cerebrale  Erregungszustände 
und  allgemeine  Krämpfe.  Bei  Hunden  macht  es  keine  Vergiftungserscheinungen. 
Im  Harn  ist  weder  Chinol  noch  Hj-drochinon  nachweisbar. 
Toluchinol  q 


ist  sehr  giftig,  die  Wirkungsart  ist  gleich  der  des  Dimethylchinol.  Es  macht 
bei  Hunden  Erbrechen  und  Durchfall,  heftige  Krämpfe  und  dann  Lähmungen. 
Im  Harne  ist  weder  Chinol  noch  Hydrochinon  nachweisbar. 

10.  Bedeutung  des  Eintrittes  von  Säuregruppen. 

Die  Giftigkeit  der  Säuren  ist  diu-chaus  nicht  immer  Funktion  ihrer  Disso- 
ziation. Die  Stärke  der  Salpetersäure  ist  fast  so  groß  wie  die  der  Salzsäure,  und 
doch  ist  dieselbe  bedeutend  weniger  giftig.  Die  Schwefelsäure  ist  fast  niu-  halb 
so  stark  wie  die  Salpetersäiu-e,  und  doch  töten  beide  Säuren  in  gleicher  Zeit. 
Daher  ist  die  physiologische  Wirkung  einer  Säure  nicht  allein  von  ihrem  Disso- 
ziationsgrad abhängig,  Nitrate  und  Sulfate  sind  bedeutend  giftiger  als  Chloride. 

Bei  den  organischen  Säiu-en  sieht  man  keine  gesetzmäßigen  Beziehungen 
oder  einen  Parallelismus  zwischen  physiologischer  Wirkung  und  Dissoziations- 
größe. Bei  den  organischen  Säuren  ist  die  Dissoziationskonstante  kein  Maß  ihrer 
Gift  Wirkung*). 

In  Vioo'ii "Lösung  steigert  Natriumeitrat  die  Stärke  der  rhythmischen 
Kontraktionen  am  Kaninchendüimdarm  unter  Herabsetzung  ihrer  Geschwin- 
digkeit. Dieses  beruht  wahrscheinlich  auf  Erregung  sympathischer  Nerven- 
gebilde ^). 

Starke  und  mittlere  Konzentrationen  von  Natriumsuccinat  wirken  all- 
gemein anregend  auf  den  Darm,  am  deutUchsten  auf  den  Dünndarm.  Malat 
wirkt  in  starker  Konzentration  herabsetzend,  in  schwächeren  Lösungen  auf 
den  Dickdarm  ebenso  auf  den  Dünndarm  aber  erregend.  I-Tartrat  regt  in  Kon- 
zentrationen von  Y25 — ^/fQo-'0--^s\uigei\  den  Dünndarm  an,  setzt  aber  die  Tätig- 

1)  L.  Lewin,  Toxikologie,  S.  192.  -)  Oskar  Low,  B.  Z.  69,   111   (1915). 

')  Joum.  american  ehem.  Society  3T,  916  (1915). 

*)  Alexander  Szili,  Pflügers  Arch.    130,    134  (1909). 

')  W.  Salant  und  E.  W.  Schwartze,  Journ.  Pharm,  and  exp.  Therap.  9,  497  (1917). 


100  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

keit  des  Dickdarms  herab ;  d  l-Tartrat  und  Mesotartrat  können  in  Yioo'n'I^^ungen 
den  Dünndarm  mäßig  anregen.  Es  Trird  aber  durch  alle  Oxyderivate  der  Bem- 
steinsäure  die  Tätigkeit  des  Dickdarms  herabgesetzt  und  diese  Wirkung  nimmt 
mit  der  Zahl  der  Hydroxylgruppe  zu^). 

Bei  der  künstlichen  Parthenogenese  erweist  sich  für  die  Membranbildung 
am  Echinodermenei  die  chemische  Konstitution  der  Säuren  für  deren  Wirkung 
von  großer  Bedeutung.  Kohlensäure  und  Fettsäuren  sind  selir  wirksam,  starke 
Mineralsäiu-en  sowie  zwei-  und  dreibasische  organische  Säuren  unwirksam.  Die 
OxysäTiren  sind  weniger  ■worksam  als  die  entsprechenden  einbasischen  Fettsäuren. 
Mit  der  Zunahme  der  Kohlenstoffatome  nimmt  die  Wirksamkeit  der  Fettsäuren 
zu,  der  Eintritt  einer  Hydroxylgruppe  hat  die  entgegengesetzte  Wirkung,  die 
gerade  Kette  der  Kohlenstoffatome  ist  wirksamer  als  die  verzweigte.  Die  Dif- 
ferenz der  Wirkung  beruht  auf  den  Beziehungen  zwischen  Konstitution  und 
Geschwindigkeit  der  Absorption  der  Säuren  durch  das  Ei^). 

Für  die  physiologische  Wirksamkeit  der  Säuren  ist  also  nicht  lediglich  ihr 
Dissoziationsgrad  maßgebend;  so  hat  es  sich  in  der  Untersuchung  von  Jacques 
Lob  gezeigt,  daß  es  sich  für  die  Hervorruf ung  der  Membranbildung  nur  um  die 
in  das  Ei  eingedrungene  Säuremenge  handelt  und  die  Wirksamkeit  daher  ab- 
hängig ist  von  dem  Verteilungskoeffizienten  der  Säure.  Hierbei. ist  die  Zeit, 
welche  erforderlich  ist,  einen  bestimmten  Prozentsatz  der  Eier  zm-  Membran- 
bildung zu  veranlassen,  um  so  kürzer,  je  größer  die  Zahl  der  Kohlenstoffatome 
der  Säiu-e  ist,  analog  dem  Verhalten  der  Alkohole,  deren  narkotische  und  hämo- 
lytische Wirksamkeit  ebenfalls  für  die  Glieder  derselben  Reihe  bei  Zunahme 
der  Zahl  der  Kohlenstoffatome  wächst. 

Die  Wirksamkeit  der  Alkohole  nun  läuft  parallel  ihren  Teilungskoeffizienten 
zwischen  Lipoid  und  Wasser  und  die  relative  physiologische  Wirksamkeit  der 
Alkohole  muß  dann  in  erster  Linie  durch  die  relative  Geschwindigkeit  der  Ab- 
sorption derselben  durch  die  Zelle  bedingt  sein^). 

Diejenigen  Stoffe,  welche  im  Organismus  Paarungen  eingehen,  sind  stets 
giftig,  und  es  ist  eine  Hauptaufgabe  des  Organismus,  solche  Stoffe  in  die  ganz 
oder  wenigstens  verhältnismäßig  indifferenten  gepaarten  Verbindungen  mit 
Glykokoll,  Schwefelsäure  oder  Glykuronsäure  überzuführen,  also  in  eine  Säure 
zu  verwandeln.  Der  Ersatz  von  Wasserstoff  der  Hydroxylgruppen  durch  Säure- 
gruppen bewrkt,  obwohl  das  Molekül  eigenthch  chemisch  nicht  tangiert  wird, 
eine  starke  Veränderung  in  bezug  auf  die  physiologische  Wirkung.  Der  Eintritt 
von  sauren  Gruppen  schwächt  die  phj^siologische  Wirkung  bedeutend  oder  hebt 
sie  ganz  auf.  Die  Untersuchiuigen  von  P.  Ehrlich  haben  gezeigt,  daß  basische 
Farbstoffe  das  Grehimgrau  färben,  überhaupt  färben  sie  Nervensubstanzen  sehr 
gut,  sie  sind  daher  als  Neiu'otrope  zu  betrachten.  Die  Farbsäuren  hingegen  fär- 
ben Nervensubstanz  nicht,  und  insbesondere  die  substituierten  Sulfosäuren 
färben  die  Gewebe  keineswegs.  Wir  sehen  vor  allem  bei  den  Phenolen,  welche 
ja  relativ  starke  Gifte  sind,  daß  man  beim  Ersatz  der  Hydroxj'lgruppen  durch 
Schwefelsäure  zu  ungiftigen  Körpern  gelangt.  Während  Phenol  CgHs  •  OH 
giftig  ist,  ist  die  Phenolätherschwefelsäure  C^Hj  •  0  •  SO3H  ganz  ungiftig.  Das- 
selbe ist  auch  für  eine  Reihe  anderer  Verbindungen  bekannt.  So  ist  Phenyl- 
dimethylpyi-azol*)  giftig,  während  Phenyldimethylp3Tazolsulfosäure  bei  Ka- 
ninchen, selbst  bei  intravenösen  Injektionen  von  5 — 6  g  keine  merkbare  Wirkung 
zeigt.    Es  wird  liier  durch  den  Eintritt  der  Schwefelsäuregruppe  die  Giftigkeit 

^)  W.  Salant,  C.  W.  Mitchell  und  E.  W.  Schwartze,  Joura.  Pharm,  and  exp. 
Therap.  9,  511  (1917).  -)  Jacques  Lob,  Künstliche  Parthenogenese,  Berlin  1909. 

3)  BZ.  15,  258  (1909).  *}  H.  Tappeiner,  AePP.  37,  325. 


Bedeutung  des  Eintrittes  von  Säuregruppen.  JQX 

der  Substanz  wesentlich  herabgesetzt.  Dieselben  Erscheinungen  sind  auch  für 
Morphin  bekannt.  Während  Morphin  eine  eminente  hypnotische  Wirkung  hat, 
und  diese  hj^inotische  Wirkung  schon  in  ganz  kleinen  Dosen  ausübt,  geht  der 
Morphinäthersehwefelsäure  diese  Wirkung  gänzhch  ab.  Sie  zeigt  nur  in  erheb- 
lich großen  Dosen  bei  einer  äußerst  geringen  Giftigkeit  physiologische  Effekte, 
welche  an  die  Wirkungen  der  Codeingruppe  erinnern  i).  Ebenso  ist  Chininäther- 
schwefelsäure  vöUig  miwirksam.  Andererseits  wirken  Farbstoffe  wie  Trypanrot 
und  Trypanblau  trotz  der  Gegenwart  mehrerer  Sulfognippen  stärker  trypa- 
nocid.  Bei  Morphin  und  Chinin  wird  aber  dm-ch  den  Eintritt  der  Sulfo- 
säure  diejenige  Gruppe,  das  Hydroxyl,  welche  den  Gesamtkörper  zur  Wirkung 
gelangen  läßt,  verschlossen.  Aber  dieselbe  Wirkmig  hat  das  Eintreten  der 
Sulfosäuregruppe  auch  bei  solchen  Körpern,  deren  wirksame  Gruppe  dm'ch 
das  Eintreten  der  Schwefelsäure  nicht  tangiert  wird.  Die  Nitroderivate  haben 
bekanntlich  eine  starke  Giftwirkung,  und  zwar  bedingt  durch  die  Nitrogruppe. 
Tritt  aber  an  eine  aromatische  Nitroverbindung  eme  Carboxyl-  oder  eine 
Sulfosäiu'egruppe,  oder  köimen  beim  Passieren  durch  den  Organismus  oxydativ 
Carboxylgruppen  entstehen,  so  kommt  der  Giftcharakter  der  Nitrogruppe 
wenig  oder  gar  nicht  zum  Vorschein.  Das  schon  in  kleinen  Mengen  giftige 
Martiusgelb  (Dinitronaphthol)  wird  dxu'ch  die  Überführung  in  die  Sulfosäure 
(Naphtholgelb  S)  durchaus  unschädlich-),  ein  Beweis,  daß  die  Entgiftung 
durch  die  Sulfosäure  die  Nitro  Wirkung  vollständig  aufheben  kann.  Auch  andere 
Farbstoffe,  bei  denen  SuLfosäuren  im  Molekül  vorhanden,  sind  absolut  unschädUch, 
auch  bei  Emgaben  sehr  großer  Dosen .  A  r  1  o  i  n  g  und  Cazeneuve^)  untersuchten 
EocceUinrot  mid  Roccellin  B,  die  Nitroderivate  der  RocceUinsulfosäiure  und  der 
a-Naphthylaminazo-/)'-naphtholdisulfosäure  und  fanden  sie  absolut  unschädlich. 
Es  ist  für  den  physiologischen  Effekt  gleichgültig,  ob  die  eintretende  SO3H- 
Gruppe  am  Sauerstoff  oder  am  Kohlenstoff  gebimden  ist,  ob  es  sich  um  eine 
Ätherschwefelsäure  oder  eine  aromatische  Sidfosäure  handelt.  Sowohl  die 
Phenolätherschwefelsäure    CgHj  •  0  •  SO3H     als     auch     die    Phenolsulfosäure 

OTT 

CeH4<gQ  jj  sind  ganz  ungiftig.    Nur  die  Eigenschaft  der  neuen  Substanz  als 

Säure  zu  fungieren,  bedingt  deren  Ungiftigkeit. 

Ätherschwefelsäiure  C2H5  •  0  •  SOsHist  ungiftig  und  verläßt  den  Organismus 
unverändert,  Äthylsulfosäure  ist  ebenfalls  ungiftig  mid  wird  im  Organismus 
nicht  verändert.    Das  Natriumsalz  der  Äthylschwefelsäure  zeigt  keinerlei  Wir- 

CHj  •  OH 
kling,  die  Säure  selbst  hat  reine  Säiurewirkung*).    Isoäthionsäure    •        „rMT 

wird  zum  Teil  oxydiert,  ist  aber  würkimgslos.   Taurin  (Aminoäthylsulfosäure) 
CH,  •  NH,    ,   , ,      ,  ^  ,  CH2  •  NH  •  CO  •  NH, 

•    "   „    "    bildet  beim  Kaninchen  keine  Taurocarbaminsäure   '„    „^  „ 
CHj    SO3H  CH2  •  SO3H 

An  Kaninehen  verfütterte  Taurocarbaminsäxire  wird  unverändert  ausgeschieden. 

CH,  •  SO3H 
Disulfätholsäure    ■    "  wird  unverändert  ausgeschieden^). 

CHj  •  SO3H 

Der  Einfluß  der  Gegenwart  einer  Carboxylgruppe  zeigt  sich  deutheh  auch  beim 
Vergleiche  von  Chohn  und  Betain,  welche  sich  wie  Alkohol  zur  Säure  verhalten 
Cholin       (CH3)3EEN<^^2-CH2-OH_  ^^^^.^       ^^^^^^  ^  ^ ^CB,  ■  COOK 

Cholin,  der  Alkohol,  ist  schwach  wirksam,  Betain,  die  Säure,  ganz  unwirksam. 

1)  Stolnikow,  HS.  8,  235  (1883—1884).  =)  Th.  Weyl,  BB.  21,  512  (1888). 

ä)  Arch.  de  physiol.  [3]  9,   356.  *)  Keiji  Uyada,  Ther.  Mon.    1910,  Jan. 

=)  E.  Salkowski,  Virchows  Arch.   60,  315. 


102  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Betainchlorid  ruft  in  größeren  Dosen  bei  kleineren  Tieren  Durchfall,  Er- 
brechen und  starke  Speichelsekretion  hervor  und  scheint  auch  das  Herz  anzu- 
greifen. Bei  subcutaner  Injektion  größerer  Dosen  treten  Nekrosen  auf.  Bei 
Kaninchen  und  Katzen  erscheint  verfüttertes  Betain  zum  Teil  als  solches  im 
Harn,  daneben  tritt  auch  vieUeioht  Trimethylamin  aiif^). 

Über  den  Einfluß  des  Carboxyls  auf  die  Fettreihe  hat  Fodera^)  Unter- 
suchvuigen  angestellt,  bei  welchen  er  an  Fröschen  und  Säugetieren  mit  Essig- 
säure, Propionsäure,  Buttersäiure,  Valeriansäure,  Adipiusäiu-e,  Malonsäure, 
Bernsteinsäure  xmd  Brenztraubensäure  experimentierte  und  zu  folgenden  Er- 
gebnissen kam.  Der  Eintritt  des  Carboxyls  in  die  Moleküle  der  Fettreihe 
erhöht  deren  Toxizität.  Indem  aber  die  Verbindungen  durch  das  An- 
wachsen der  Carboxyle  im  Moleküle  immer  weniger  leicht  oxydierbar 
werden,  so  werden  für  die  Säugetiere  Substanzen,  welche  zwei  Carboxyle 
enthalten,  weniger  aktiv,  als  die  mit  nur  einem  (die  Oxalsäure  würde  hier 
eine  Ausnahme  bilden).  Das  Carboxyl  an  und  für  sich  hat  cerebral 
lähmende  Wirkimg.  Die  größere  Giftigkeit  der  Malonsäure  bei  intravenösen 
Injektionen  bei  Säugetieren  im  Vergleich  zu  Essigsäure  ist  auf  die  besondere 
chemische  Konstitution  der  Malonsäure  und  ihre  geringe  Stabilität  zurück- 
zuführen, diu'ch  die  es  wahrscheinlich  im  Organismus  zur  Bildung  von  Kohlen- 
säure kommt. 

Von  großem  therapeutischen  Interesse  sowie  von  großem  Interesse  für 
die  Synthese  von  Arzneimitteln  ist  der  Eintritt  von  Carboxylgi-uppen  in  aro- 
matische Verbindungen^).  Eine  Anzahl  aromatischer  Verbindungen  werden 
relativ  ungiftig,  wenn  in  ihre  Moleküle  die  mit  Sauerstoff  gesättigte  und  im 
Organismus  nicht  weiter  oxydierbare  Carboxylgruppe  eingeführt  wird.  Benzol 
wird  intern  in  Dosen  von  2 — 8  g  pro  die  vertragen.  Die  entsprechende  Carbon- 
säure, Benzoesäure,  ist  viel  weniger  giftig.  12 — 16  g  pro  die  werden  ganz  gut 
vertragen  und  vom  Menschen  als  Hippursäure  ausgeschieden.   Ein  Plus  an  ein- 

geführter   Benzoesämre    wird    als    solche    ausgeschieden.     Naphthalin    ! 

ist  in  größeren  Dosen  giftig.  Naphthalincarbonsäiire  C^Hv  •  COOH  macht  keine 
physiologischen  Wirkungen  oder  Störungen  und  passiert  den  Organismus  unver- 
ändert. Phenol  kann  man  in  Dosen  von  1 — 2  g  geben,  bei  welchen  es  aber  schon 
giftig  zu  wirken  anfängt.  Wir  kennen  nun  drei  dem  Phenol  entsprechende  Car- 
bonsäitten.  m-  iind  p-Oxybenzoesäure  sind  selbst  in  großen  Dosen  unschädlich 
und  therapeutisch  unwirksam,  hingegen  wird  Salicylsäure  (die  o- Verbindung), 
welche  die  einzig  wirksame  ist  imd  stark  antiseptisch  und  antifebril  \virkt,  in 
Dosen  von  4 — 6  g  j)ro  die  noch  sehr  gut  vertragen.  Es  wird  also  Phenol  durch 
Eintritt  von  Carboxyl  in  zwei  Stellungen  gänzhch  unwirksam  gemacht,  in  einer, 
(der  o-SteUung),  in  emen  wirksamen,  aber  weit  weniger  giftigen  Körper  verwan- 
delt. Dabei  ist  zu  bemerken,  daß  die  elektrische  Leitfähigkeit  der  Salicylsäure 
weitaus  höher  ist  als  die  der  beiden  isomeren  Verbindungen.  Brenzcatechin 
OH 

ist  das  giftigste  der  drei  Dioxybenzole ;  in  Dosen  von  2 — 3  g  pro   die 


kann  man  es  als  ein  Antipyreticum  von  rauschartig  vorübergehender  Wirkung 

OH 

benützen.    Die   entsprechende    Carbonsäure    (Protocatechusäiu-e)    f  J         hat 
COOH 


1)  Amt  Kohlrauseh,  Zentralbl.  f.  Physiol.  33,   143. 

2)  Ai-ch.  di  Farmacol.   1894,  417.  ')  M.  v.  Nencki,  AePP.  30,  300. 


Bedeutung  des  Eintrittes  von  Säuregruppen.  103 

in  Dosen  von  4  g  keine  toxische  oder  therapeutische  Wirkung.  Die  Dioxy- 
benzoesäuren  und  die  ihnen  entsprechenden  Aldehyde  sind  für  den  mensch- 
lichen Organismus  fast  indifferent,  sie  wirken  nicht  antiseptisch  und  fast  gar 

OH 

nicht    antipyretisch  1).     Pyrogallol    f    J__     wirkt     bekannthch    stark    giftig, 

hauptsächlich  wegen  seiner  reduzierenden  Eigenschaften.  Die  entsprechende 
Carbonsäure,  Gallussäure,  ist  nicht  giftig  und  hat  weder  antipyretische,  noch 
antiseptische  Eigenschaften.  Menschen  vertragen  4 — 6  g  Gallussäure  pro  die  gut. 

/5-Naphthol  wirkt  bei  Hunden  in  Dosen  von  1 — IV2  g  tödhch.  Die  /Ö-Naph- 
thoesäure  wirkt  erst  bei  Hunden  in  Dosen  von  4  g  giftig,  doch  erholen  sich 
die  Tiere  sehr  bald  vollständig.  Auch  o-OxychinoUncarbonsäure  ist  selbst  in 
größeren  Dosen  nicht  giftig  und  wird  unverändert  im  Hame  ausgeschieden. 

Im  allgemeinen  sind  die  aromatischen  Kohlenwasserstoffe  und 
Phenole  für  den  Tierkörper  viel  giftiger  als  die  zugehörigen  Car- 
bonsäuren, d.  h.  durch  den  Eintritt  der  Carboxylgruppe  in  die  aro- 
matischen Verbindungen  wird  ebenso  wie  durch  den  Eintritt  einer 
Sulfogruppe  die  Giftigkeit  herabgesetzt  oder  ganz  vernichtet. 
Während  Benzol,  Naphthalin,  Phenol,  Naphthol  in  den  Geweben  zum  Teil 
hydroxyliert  werden,  Benzol  zu  Phenol,  Naphthalin  zu  Naphthol,  Phenol  zu 
Brenzcatechin  und  Hydrochinon,  Naphthol  zu  Dioxynaphtholen,  also  die  schon 
einfach  hydroxyherten  Körper  zu  zweifach  hydroxylierten  und  sich  dann  erst 
diese  Substanzen  mit  Schwefelsäure  oder  Glykuronsäure  im  Organismus  paaren, 
imterhegen  die  aromatischen  Carbonsäuren  in  den  Geweben  weit  weniger  der 
Oxydation  imd  werden  zum  Teil  ganz  unverändert  ausgeschieden  oder  sie 
paaren  sich  mit  Aminoessigsäiire. 

Auch  die  Aminoverbindungen  verlieren  durch  die  Einführung  des  Carboxyls 
einen  großen  Teil  ihrer  toxischen  Wirkung^).  Das  so  heftig  giftige  Anilin  wird 
dm-ch  Eintritt  einer  Carboxylgruppe  fast  ganz  entgiftet.  Die  m-Aminobenzoe- 
NH2 

säure  f  Jpr>p,TT  wird  nach   den  Untersuchungen   von   E.  Salkowski   selbst 

in  Dosen  von  5  g  des  Natriumsalzes  gut  vertragen  und  macht  nur  wenig  Übel- 
keit. Schon  das  Eintreten  von  Hj^droxylen  in  das  Anilin  vermag  letzteres 
weniger  giftig  zu  machen,  so  sind  p-Aminophenol  und  o-Aminophenol  weniger 
giftig    als    Ajiilin.     Ganz    ungiftig    sind    die    entsprechenden    Sahcylsäuren : 

COOH  (1)  COOH  (1) 

o-AminosaUcylsäure  CeHo^OH       (2)   und   p - Aminosalicylsäure   CjHj^OH       (2) 

^NHj      (3)  NHj      (5) 

sind  selbst  in  Dosen  von  10  g  pro  die  für  Menschen  ganz  unschädhch.  Diese 
Regel,  daß  der  Eintritt  der  Carboxylgruppe  entgiftend  wirkt,  gilt  auch  für  die 
zusammengesetzten  aromatischen  Verbindungen.  o-OxycarbanU  (Carbonyl- 
aminophenol)  CO  :  N  •  CgH^  •  OH  wird  in  Dosen  von  2 — 3  g  gat  vertragen  und 
erzeugt  bei  Fieber  prompten  Temperatiurabfaü.  Die  Verbindmig  selbst  wird  im 
Organismus  weiter  oxydiert  und  paart  sich  dann  mit  Schwefelsäure.  Die  ent- 
sprechende Carbonsäure  OC :  N  •  CeH3<^QQg  aber  ist  selbst  in  Dosen  von  5  g 
ungiftig  und  passiert  den  Organismus  unverändert.  AcetaniUd  (Antifebrin) 
CH3  .  CO  •  NH  .  CgHs  ist  weit  weniger  giftig  als  Anilin  NH2  •  CgHs  selbst.  Es 
erzeugt  in  Dosen  von   V4 — 1  g  prompten  Temperaturabfall  und  ist  ein  sehr 

^)  Pio  Marfori,  Ann.   d.   chimic.  e  farmac.    1896,  Nov. 

^)  M.  V.  Nencki  imd  Boutmy,  Archiv  des  sciences  biolog.  St.  Pötersbourg  1,  62. 


104  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

kräftiges  Antipyreticum.  Malanilsäiire  C^Hj  •  NH  •  CO  •  CHg  •  COOH  kann  man 
als  ein  Acetanilid  auffassen,  in  welchem  ein  Wasserstoff  des  Methyls  durch  eine 
Carboxylgruppe  ersetzt  ist.  Malanilsäure,  welche  sich  also  vom  Acetanilid  nur 
durch  die  Gegenwart  einer  Carboxylgruppe  vmterscheidet,  hat  selbst  m  Dosen 
von  6  g  beim  Fiebernden  gar  keinen  Effekt  und  wird  unverändert  ausgeschieden. 
Phenacetiii  (Acetyl-p-aminophenoläthyläther)  ist  eines  unserer  bekanntesten 
antipyretischen  Mittel  und  wirkt  in   Dosen   von  V2 — 1  g  prompt   bei  Fieber. 

O  •  P  TT     ( \\ 

p-Phenacetincarbonsäure  hingegen  C5H4<jjjj.  -^^  ^^^  .coOH  (4)  '**  selbst  in 
größeren  Dosen  indifferent.  Der  Ersatz  eines  Wasserstoffes  also  in  der  Seiten- 
kette durch  eine  Carboxylgruppe  hebt  die  toxische  und  therapeutische  Wir- 
kung des  Phenacetins  vollkommen  auf.  Dies  ist  um  so  interessanter,  da  man 
durch  Ersatz  des  gleichen  Wasserstoffes  durch  eine  Aminogruppe  einen  aus- 
gesprochen wirksamen  Körper  bekommt,  das  PhenokoU 

P    TT     _^OCnHg 

«    *^NH  •  CO  •  CH,  ■  NHj 

Lazzaro^)  hat  nun  für  diese  Erscheinungen  folgende  Regel  aufgestellt. 
Wenn  im  Anilin  ein  W^asserstoff  im  Benzolkem  durch  eme  zusammengesetzte 
Gruppe,  z.  B.  den  Sulfosäurerest  ersetzt  wird  (Sulfanilsäure),  so  geht  die  krampf- 
erregende Wirkung  verloren,  bleibt  aber  erhalten,  wenn,  wie  im  Bromanilin,  n\ir 
ein  einzelnes  Element  für  den  W^asserstoff  euitritt.  Diese  Regel  von  Lazzaro 
ist  in  dieser  Form  unrichtig.  Die  Wirkmig  des  Anilins  oder  analoger  Körper 
geht  verloren,  weil  durch  den  Eintritt  der  Sulfosäuregruppe  der  basische  wirk- 
same Körper  in  einen  sauren,  daher  miwirksamen  verwandelt  wird.  Beim 
Bromanihn  geschieht  diese  Umwandlimg  nicht,  daher  geht  der  ursprüngHohe 
Charakter  nicht  verloren. 

Das  Jod-  oder  Chlormethylat  des  Phenyldimethylpyrazols^) 

CeHs 

CH3.A<§f3 

II      II  ^' 
H  •  C— C  •  CH3 

ruft  starke  Krämpfe,  Lähmungserscheiumigen  imd  Tod  durch  AtemstUl- 
stand  hervor.  Phenyldimethylpyrazolcarbonsä\u:e  hat  qualitativ  die  gleiche, 
aber  quantitativ  etwas  schwächere  Wirkung. 

PhenyldimethylpjTazolcarbonsäure 


N 

/\ 

CH3  ■  C    N .  CH3 

II      II 

H  -  C— C  •  COOH 

Noch  viel  geringere  zentrale  Wirkutng  besitzt  die  Phenylmethylpyrazolcarbon- 
säure;  sie  ist  erhebhch  weniger  giftig  als  das  ihr  chemisch  nahestehende 
Phenyldimethyli^jTazolon.  Wenn  man  auch  das  letzte  Methj'l  durch  eine 
Carboxylgruppe  ersetzt,  so  bekommt  man  die  Phenylpyrazoldicarbonsäure, 
welche  weniger  giftig  als  die  PhenyldimethylpjTazolcarbonsäure  ist;  es  ändert 
sich  aber  auch  der  Wirkungscharakter,  indem  neben  der  Respirationslähmung 

1)  Arch.  per  le  scienze  med.   15,   16.  -)  H.  Tappeiner,  AePP.  28,  295. 


Bedeutung  des  Eintrittes  von  Säuregruppen.  105 

auch  die  Herzlähmung  in  den  Vordergrund  tritt.  Obgleich  die  Phenylmethyl- 
pyrazolcarbonsäure  eine  ähnliche  Konstitution  besitzt  wie  Antipyrin,  so  hat 
sie  wegen  der  Anwesenheit  der  Carboxylgruppe  keine  temperaturherabsetzende 

Wirkung.  

PyiTol  „J|    lu„  ,   welches  nach  Ginzbergi)  schwer  lähmend  und  stark 

JiCx /Cxi 
N 
H 
fäulniswidrig  wirkt,  wird  durch  Eintritt  einer  Carboxylgruppe  unwirksam,  denn 
die  a-Carbopyrrolsäure  COOH  •  C4H3  •  NH  macht  keine  Vergiftung  und  wird 
als  solche  ausgeschieden. 

Pil^eridinsäure  macht  beim  Frosch  Steigerimg  der  Reflexerregbarkeit, 
Lähmmig  des  Zentralnervensystems,  Herzstillstand  in  der  Diastole^). 

Auch  bei  ahphatischen  Nitrilen  kommt  es  zu  einer  wesentUchen  Entgiftung 
durch  den  Eintritt  der  Carboxylgruppe.  Beim  Vergleiche  der  Giftigkeit  von 
Acetonitril  dem  cyanessigsauren  Natrium  gegenüber  erweist  sich  ersteres  als 
doppelt  so  giftig.  Zimtsäurenitril  ist  dop^Delt  so  giftig  als  cyanzimtsaures  Na- 
trium^). Die  Gruppe  SO3H  scheint  sich  analog  zu  verhalten,  so  daß  Fiquet 
annimmt,  daß  man  aus  der  Gruppe  der  Nitrile  auf  diese  Weise  dem  Organismus 
zuträghche  Arzneimittel  wird  darstellen  können  (s.  S.  84ff.). 

Der  durch  Einführung  von  Säuregruppen  verlorengegangene  physiolo- 
gische Grundcharakter  eines  Körpers  kami  wieder  auftreten,  weim  man  die 
Säuregruppe,  welche  die  Reaktion  mit  dem  Organismus  verbindert  oder  die 
Verteilung  ändert,  dadurch  unwirksam  macht,  daß  man  sie  verestert.  (Beispiele : 
Cocain,  Arecaidin.)  So  ist  auch  Tyrosin  (p-OxjqDhenyl  (X-aminopropionsäure)  kein 
Gift,  während  der  salzsaure  Äthylester  des  Tyrosins  für  Kaninchen  stark  giftig  ist  ^ ) . 

Lactone  habe  eine  Santoninwirkung,  d.  h.  die  Wurmmuskulatur  erregende 
Wirkmig.  Santonin  und  seine  Lactongruppen  enthaltende  Derivate  besitzen 
eine  solche  Wirkmig,  ebenso  Pilocarpin,  während  pilocarpinsaiu-es  Natrium 
nicht  wirkt.    Ebenso  Cumarin,  während  o-Cumarsaures  Natrium  nicht  wirkt^). 

Torsten  Thunberg^)  untersuchte  die  Beeinflussung  des  Gasaustausches 
der  überlebenden  Froschmuskulatur  dm-ch  verschiedene  Stoffe.  Die  einbasischen 
aromatischen  Säiuren,  Benzoesäure,  m-  xmd  p-Toluylsäure,  Hippursäure  haben 
eine  kräftig  deletäre  Wirkung  auf  den  Gasaustausch.  Die  Hippursäure  ist  etwas 
weniger  schädlich.  Die  Eiuführimg  einer  zweiten  Carboxylgruppe  (die  drei 
Phthalsäuren)  wirkt  im  Sinne  einer  Entgiftung.  Diese  Entgiftung  ist  bei  den 
verschiedenen  stellungsisomeren  Säuren  sehr  verschieden  ausgeprägt.  Die 
o-Phthalsäure  ist  sehr  wenig  schädhch,  während  die  Isophthalsäm-e  und  die 
Terephthalsäure  einen  nicht  unbedeutenden  Wirkungsgrad  behalten.  Die  MeUit- 
säure  ist  weniger  giftig  als  die  Iso-  und  Terephthalsäure. 

Die  Di-  und  Polycarbonsäuren  der  fetten  Reihe  zeigen  eine  große  Neigung, 
unter  der  Emwirkung  der  überlebenden  Muskulatur  Kohlensäure  abzuspalten. 
Die  gleiche  Wirkung  zeigt  die  o-Phthalsäure.  Phenylessigsäure  ist  etwas  wemger 
giftig  als  Hydrozimtsäure.  Bei  Untersuchung  von  Zimtsäure,  Allozimtsäure, 
Benzylidenpropionsäure,  Phenylpropiolsäure  und  Benzalmaionsäure  sieht  man, 
daß  die  Säuren  mit  ungesättigten  Seitenketten  die  giftigeren  sind.  Nur  die 
Benzalmalonsäure  ist  ziemlich  ungiftig,  was  für  die  entgiftende  Bedeutung  der 
zweiten  Carboxylgruppe  spricht. 

1)  Diss.  Königsberg  (1890).  ^)  Goldschmitt,  Diss.  Würzburg  (1884). 

')  Fiquet,  C.  r.   130,  942.  ')  R.  Cohn,  HS.   14,   189  (1890). 

5)  Paul  Trendelenburg,  .\ePP.   T9,   190  (1915). 

«)  Torsten  Thunberg,  Skandin.  Arch.   f.  Physiol.   29,   1   (1913). 


106  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Die  Salicyl Säuregruppe  ist  giftiger  als  die  Benzoesäure.  p-Oxybenzoesäure 
ist  sehr  wenig  giftig.  Auch  die  Anissäure  ist  weniger  giftig.  Acetylsalicylsäure 
und  Salicylsäure  sind  ungefähr  gleich  giftig.  Bei  Untersuchung  der  Proto- 
catechusäure,  yS-Resorcylsäure  und  Piperonyl säure  sieht  man,  daß  das  Eintreten 
•der  zweiten  Hydroxylgruppe  die  Wirkung  kaum  verändert. 

Methylcumarsäure  CH3O  •  C6H4  •  CH  :  CH  •  COOH  und  Methylcumarin- 
säure  CH3O  •  C6H4  •  CH  :  CH  •  COOH  zeigen  dieselbe  Wirkung. 

Mandelsäure  und  Phenylparaconsäure  sind  relativ  ungiftig.  Opiansäure  ist 
auch  nicht  giftig. 

Der  Giftigkeitsgrad  des  Phenols  ist  etwas  größer  als  derjenige  der  Benzoe- 
säure. 

Die  Einführung  der  Nitrogruppe  in  die  Benzoesäure  ist  keine  Entgiftung. 
o-Nitrobenzoesäure  ist  etwas  weniger  giftig  als  die  Benzoesäure,  aber  das  gilt 
nicht  für  die  beiden  anderen  Nitrosäuren.  Bei  den  beiden  Di-Nitrobenzoesäuren 
tritt  die  Giftwirkung  bei  der  Form  1:3:5  sehr  kräftig  hervor.  Pikrinsäure  ist 
sehr  giftig.    Anilin  ist  weniger  giftig. 

Die  Sulfurierung  bedeutet  eine  Entgiftung :  das  sieht  man  bei  Untersuchung 
der  Benzolsulfosäure,  der  m-Benzoldisulfosäure,  der  p-Phenolsulfosäure,  der 
Sulfosalicylsäure  und  der  Sulfanilsäure. 

Die  Fähigkeit  des  Benzolringes,  den  Gasaustausch  der  überlebenden  Mus- 
kulatur kräftig  zu  erniedrigen,  sieht  man  noch  besser,  wenn  man  hydroaroma- 
tische  Verbindungen  damit  vergleicht.  Diese  verhalten  sich  wie  Derivate  der 
Fettreihe.  Untersucht  wurden  Inosit,  Chinasäure  und  von  den  polycyclischen 
Terpenkörpern  die  Camphersäiu-e. 

Picolinsäure  und  Nicotinsäure  sind  ein  wenig  giftig,  erstere  giftiger  als 
letztere.  Chinolinsäure  mit  zwei  Carboxylgruppen  ist  kaum  giftig.  Piperidin- 
chlorhydrat  ist  ungiftig.    Chinolinchlorhydrat  ist  sehr  giftig. 

Fiu-furalkohol  und  Brenzschleimsäure  sind  ein  wenig  giftig.  Furfurol 
(Aldehyd)  ist  sehr  giftig.    Piperazin  ist  unwirksam. 

Von  besonderer  Bedeutung  für  die  Synthese  der  Arzneimittel  ist  die  An- 
lagerung saurer  Reste  an  wirksame,  vorzüglich  basische  Körper  (Acylierung). 
Die  beliebteste  und  verbreiteste  Art  ist  die  Acetylierung  der  Hydroxyl-  oder 
Aminogruppe.  Durch  diese  Anlagerung  der  sauren  Reste  wird  der  basische 
Charakter  der  Substanz  nicht  aufgehoben,  ebensowenig  ihre  Wirkung.  Es  wird 
aber  die  Basizität  oder  der  saure  Charakter  abgeschwächt  und  die  Wirkimg 
verlangsamt,  denn  solche  Körper  treten  zum  Teil  in  der  Weise  im  Organismus 
in  Wirkung,  daß  der  saure  Rest  sich  langsam  abspaltet  und  dann  die  Base  oder 
Säure  zur  Wirkung  gelangt.  Kami  der  in  Aminogruppen  substituierte  saure 
Rest  im  Organismus  nicht  abgespalten  oder  aboxydiert  werden,  so  kami  dann 
auch  die  Base  meist  nicht  ihren  physiologischen  Effekt  auslösen.  Die  Art  der 
eingeführten  Gruppe  (Acetyl-,  Lactyl-,  Salicyl-  usw.  Reste)  hängt  von  dem 
Wunsche  des  Synthetikers  ab,  einen  mehr  oder  minder  leicht  löslichen  und 
resistenten  Körper  zu  erhalten.  Die  Lactylderivate  gehören  bei  den  meisten 
Basen  zu  den  löslichsten,  schwerer  löslich  sind  die  Acetylderivate,  dann  folgen 
die  Benzoyl-  und  schließlich  die  Salicylderivate,  die  letzteren  sind  häufig  so 
schwer  löslich  und  insbesondere  so  schwer  im  Organismus  in  die  Komponenten 
spaltbar,  daß  die  mit  Salicylsäureresten  oder  anderen  aromatischen  Acylgnippen 
substituierte  Base  überhaupt  nicht  mehr  zur  Wirkung  gelangt,  z.  B.  Salicyl- 
phenetidid. 

Von  eigentümlicher  Bedeutung  ist  die  Gegenwart  von  Säureradikalen, 
welche  einen  Hydroxylwasserstoff  in  basischen  Körpern  ersetzen,  insbesondere 


Bedeutung  des  Eintrittes  von  nicht  oxydiertem  Schwefel.  IQ7 

in  Alkaloiden.  Ekgoninmethylester  wirkt  gar  nicht  anästhesierend.  Benzoylek- 
goninmethylester  (Cocain)  hingegen  verdankt  seine  energische  anästhesierende 
Wirkung  dem  Eintreten  des  Benzoyh-estes.  Tropin,  sowie  eine  Reihe  anderer 
Alkaloide  erweisen  sich^)  als  cocainartig  wirkend,  wenn  man  den  Benzoyhest 
anlagert.  Ebenso  konnten  Cash  und  Dunstan^)  zeigen,  daß  die  große  Giftig- 
keit des  Aconitins  mit  der  Gregenwart  von  Acetyl-  und  Benzoylgruppen  im  Mole- 
kül im  imiigsten  Zusammenhange  steht.  Spaltet  man  diese  ab,  so  erhält  man 
einen  wirkmigslosen  Körper.  Schon  die  bloße  Abspaltung  des  Acetylrestes  im 
Aconitin  macht  eine  auffäUige  Abnahme  der  Giftigkeit  und  vernichtet  völlig  die 
stimulierende  Wirkung  des  Aconitins  auf  das  Respirationszentrum  und  den 
Lungenvagus.  Eine  ähnhche,  wenn  auch  viel  schwächere  Wirkimg  in  dieser 
Richtung  zeigen  die  Reste  der  Tropasäure  und  der  Mandelsäure.  Es  besteht 
eine  steigende  Reihe  in  der  Wirksamkeit  von  der  Tropasäure  durch  die  Mandel- 
säure zur  Benzoesäure. 

Die  Bedeutung  der  Säm-egruppen  in  Estern  von  hydroxyherten  Basen,  wie 
Tropin,  Ekgonin,  Morphin  usw.  wird  ausführhch  im  Kapitel  Alkaloide  besprochen. 

11.  Bedeutung  des  Eintrittes  von  nicht  oxydiertem  Schwefel. 

Wenn  man  gleichzeitig  mit  Cj'aniden  imterschwefhgsaures  Natron  einem 
Tier  einjiziert,  so  tritt  eine  Entgiftung  der  an  und  für  sich  giftigen  Cyanide  eia^). 
Dieselbe  entgiftende  Rolle  kann  der  bleischwärzende  Schwefel  des  nativen 
Eiweißes  spielen,  und  zwar  die  Sulfhydrylgruppe  des  Cystins.  Die  entstehenden 
Rhodanverbindungen  R  •  CXSH  sind,  wemi  auch  pharmakologisch  nicht  mi wirk- 
sam, so  doch  im  Vergleich  zu  der  Giftigkeit  der  Cyanide  als  ungiftig  zu  be- 
zeichnen (s.  S.  89). 

Die  einfachste  organische  Schwefelverbindimg,  Schwefelkohlenstoff  CSj, 
ist  ein  heftiges  Gift.  Kohlenoxysulfid  COS  verursacht  schon  in  kleinen  Mengen 
Erstickungstod.  Xach  den  Untersuchungen  von  L.  Lewin*)  wird  Xantho- 
gensäure  gerade  auf  in  Schwefelkohlenstoff  und  Alkohol  gespalten.  Es  tritt  nach 

00  TT 

Einführung  von  Xanthogensäure  SC<gjg2    5  jjj  geeigneter  Dosis  eine  vollständige 

Anästhesie  des  ganzen  Körpers  ein,  wie  sie  bereits  früher  bei  Vergiftungen  mit 
Schwefelkohlenstoff  beim  Menschen  beobachtet  wurde.  Die  santhogensauren 
Alkahen  sind  vorzüghche  Konservierungs-  und  Desinfektionsmittel.  Sie  können 
in  jeder  Beziehung  eme  medikamentöse  Verwendung  des  dazu  gänzUch  ungeeig- 
neten Schwefelkohlenstoffs  ersetzen. 

Nach  den  Untersuchungen  von  Bruylants  wird  Schwefelkohlenstoff  im 
tierischen  Organismus  zur  Bildung  von  Sulfocyansäure  verwendet. 

Nach  Eingabe  von  Thioharnstoff  findet  man  beim  Kaninchen  keine  Ver- 
mehrung der  Sulfocyansäure  im  Ham^). 

Die  Mercaptane  CnHon  +  i-SH  zeichnen  sich  bekanntlich  durch  einen 
äußerst  intensiven  Geruch  aus,  der  mit  der  Zunahme  des  Molekulargewichtes 
ansteigt.  Die  in  der  Stinkdrüse  von  Skunks  (Mephithis  mephitica)  vorkommen- 
den Mercaptane  Butylmercaptan  C4H9  •  SH  und  Amylmercaptan  CgHu  •  SH 
gehören  zu  den  mtensivst  riechenden  Substanzen,  die  wir  kennen®).   Schwefel- 

C  TT 

äthyl   p2„5->s  hingegen  ist  physiologisch  ein  ganz  indifferenter  Körper  von 

1)  Filehne,  Berliner  klin.  Wochenschr.   1887,   107. 

2)  Proc.  Roy.  Soc.  London  68,   378  (1901). 

3)  S.  Lang,  AePP.  36,  75.  *)  Virchows  .\rch.  78  (1879). 
*)  Serafino  Dezani,  Arch.   farmacol.  specim.   36,   115  (1918). 
*)  -Aldrich,  American  Joum.   of  experim.   med.    1,   323. 


J^08  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

schwachem  Geruch.  Nach  Curci^)  wirkt  Methylsxilfid  CH3  •  S  •  CHj  zentral 
lähmend.  Aber  die  Giftigkeit  der  Mercaptane  ist  geringer  als  die  des 
Schwefelwasserstoffes.  Es  scheinen  Alkylgruppen  auf  Schwefelwasserstoff  ent- 
giftend zu  wirken-).  Methylmercaptan  CH3  •  SH  wirkt  ähiüich  wie  Schwefel- 
wasserstoff, vor  allem  auf  das  Respirationszentrum.  Die  Tiere  werden  bald  nach 
dem  Einatmen  unruhig  mid  zeigen  eine  stark  beschleunigte  Respiration,  hierauf 
Lähmung  der  Extremitäten  und  Krämpfe,  schließHch  tritt  der  Tod  durch 
Atmungslähmung  ein.  Bei  Injektion  der  Kalkverbindung  des  Methylmercaptans 
zeigen  sich  ebenfalls  Vergiftungserscheüiungenä).  Trimethylsulfiuium Jodid 
(CH3)3SJ  hat  die  Curarewirkung  der  Ammoniumbasen.  Trimethylsulfinium- 
oxydhydrat  (CH3)3S(OH)  wirkt  noch  stärker  curareartig,  aber  es  erzeugt  auch 
eüi  Exzitationsphänomen  (Curci,  A.  J.  Kunkel). 

Pharmakologische  Untersuchiingen  über  Thioverbindungen  sind  nicht  sehr 
zahheich.  ^^„ 

Thiohamstoff  SC<j^g^  macht  lang  gesteigerte  Puls-  und  Atemfrequenz*). 

Ertötet  nach  Binet  bei  subcutaner  Injektion  Frösche  zu  10  g,  Meerschwein- 
chen zu  4  g  pro  kg  Tier^).  Er  hebt  zunächst  zentral  die  willlvüi'hchen  Bewegmigen, 
dann  die  Reflexe  auf,  ohne  Störungen  der  SensibiUtät  zu  verursachen ;  das  Herz 
wird  aUmähüch  gelähmt,  bei  Warmblütern  erfolgt  der  Tod  ohne  Konvulsionen, 
bei  Fröschen  kann  die  Wirkung  mit  tetanischen  Erscheinungen  beginnen.  Das 
Blut  zeigt  spektroskopisch  keine  Veränderungen^).  Nach  Lusini  und 
Calilebe  ist  Thiohamstoff  nicht  giftiger  als  gewöhnlicher  Harnstoff.  Thio- 
hamstoff kommt  nach  französischen  Autoren  m  kleineren  Mengen  im  nor- 
malen Harn  vor. 

Nach  den  Untersuchungen  von  A.  Döllken  macht  Thiosinamin  (Allylthio- 
hamstoff)  NHj  •  CS  •  NH  (CH2  :  CH  •  CH2)  Narkose,  Tod  durch  Lungenödem 
und  Hydiothorax').  Allylthiohamstoff  ist  wegen  der  Seitenkette  mit  doppelter 
Bindung  höchst  giftig.  Die  zweifach  substitmerten  Derivate  sind  wieder  un- 
schädlich, wemi  die  Alkj'le  gleich  sind  und  giftig,  sobald  zwei  verschiedene 
Alkyle  vorhanden  sind. 

Propylenpseudothiohamstoff  NH  :  C(SC3Hg)NH.2  macht  starke  Reflex- 
steigerung, Tetanus  und  Krämpfe.  Bei  inner Hcher  Verabreichiuig  werden  die 
Tiere  apathisch  und  deren  Reflexe  herabgesetzt.   Propj^lenhamstoff  C3H5  •  NH 

•  CO  •  NH2  hingegen  verursacht  eine  bedeutende  Steigerung  der  Reflexe.  Alle 
drei  Substanzen  haben  emen  Einfluß  auf  die  Respiration.  Sie  erregen  zuerst 
das  Zentrahiervensystem,  um  es  dann  zu  lähmen.  Aber  nur  bei  langsamer 
Resorption  zeigt  sich  die  erregende  Wirkung  des  Thiosinamins*). 

Bei  Untersuchung  von  Phenylthioharnstoff  C^U^  •  NH  •  CS  ■  NT!,,  Äthyl- 
thioharnstoff  C^Hg  •  NH  •  CS  •  NH,  und  Acetylthiohamstoff  CH3  ■  CO  •  NH  •  CS 

•  NH,  finden  sich  folgende  Verhältnisse :  Äthylthioharnstoff  ist  nahezu  ganz  un- 
wirksam, die  beiden  anderen  wirken  wie  Thiosinamin,  Phenylthioharnstoff  indes 
anscheinend  stärker.  Diphenylthiohamstoff  ist  ebenso  wie  alle  anderen  Diphe- 
nylverbindmigen  unwirksam.  Dimethylthiohamstoff  CH3  •  NH  •  CS  •  NH  •  CH3 
macht  intravenös  injiziert  eine  kurz  dauernde  leichte  Narkose.  Methyläthyl- 
thioharnstoff  bewirkt  gesteigerte  Atemfrequenz,  Schwäche  und  Schlafsucht,  in 
den  nächsten  Tagen  Reflexsteigerung  und  Tetanus,  Tod.   Äthylenthioharnstoff 

1)  Arch.  di  farmacol.  4,  2,  80  (1896). 

-)  Rekowski,  Arch.  des  Sc.  biol.  St.  P^tersbourg  2,  205  (1893). 

3)  M.  f.  C.   10,  862  (1889)  und  AePP.  28,  206.  *)  Lange,  Diss.  Rostock  (1894). 

5)  Rev.  med.  d.  1.  Suisse  Rom.  1893,  540,  628.  *)  Annali  di  Farmacoterap.  189T. 

')  AePP.  38,   321   (1897).  *)  Deutsche  med.  Wochensclu-.    1901,  Xr.  35,   S.  591. 


Bedeutung  des  Eintrittes  von  nicht  oxydiertem  Schwefel.  109 

wirkt  schwach  narkotisch.  Allylphenylthioharnstoff  macht  intravenös  injiziert 
krampfähnliche  Bewegungen,  Speichebi,  Zittern,  Flankenatmen  des  Versuchs- 
tieres. 

Verbindungen  dieser  Reihe  mit  symmetrischer  Anordnung,  wie  Harnstoff, 
sind  sehr  schwach  wirksam  oder  unwirksam.  —  Die  übrigen,  bei  denen  nur  eine 
NHj-GrupjJC  mit  einem  Radikal  verbvinden  ist  und  die,  welche  doppelt  alkyliert 
sind,  aber  mit  ungleichen  Radikalen,  sind  sehr  energisch  wirksam.  Gleiche 
Wirkungen  haben  sie  keineswegs.  Die  mit  der  Pseudoformel  HN  :  C(SH)(NH2) 
entfernen  sich  in  ihrer  Wirkung  am  meisten  vom  Harnstoff  und  Thiohamstoff 
HjN  •  CS  •  NHo.  Näher  den  letzteren  stehen  die  monalkylierten  Verbindungen, 
während  die  dialkylierten  mit  verschiedenen  Radikalen  die  Mitte  zwischen  beiden 
einnehmen. 

Nicht  eine  bestimmte  Gruppe,  sondern  die  Art  der  Verknüpfung  ist  hier 
für  die  Wirkung  maßgebend.  -^^    ~„ 

Während    Hydantoin    (Glykolylharnstoff)  C0\  I         ungiftig   ist,    ist 

2-Thiohydantoin  für  Kaninchen  giftig.  Die  Substitution  einer  Alkylgruppe 
in  die  Stellung  4  vermindert  die  Toxizität.  2-Thio-4-methylhydantoin  ist 
wem'ger  giftig  als  2-Thiohydantoin,  während  2-Thiohydantoin-4-essigsäure 
in  2  g-Dosen  ungiftig  ist.  2-Thio-4-methylhydantoin  macht  in  letalen  Dosen 
eine  Albuminurie  bei  Kaninchen.  Der  Schwefel  des  2-Thiohydantoins  wird 
nicht  oxydiert^). 

Smith^)  untersuchte  Carbaminthiosäureäthylester  (Thiurethan)  NHj  •  CO 

•  S  •  CjHg  und  Thiocarbaminsäureäthylester  (Xanthogenamid)  SC<q  ,qtt-    Der 

letztere  ist  viel  giftiger,  der  erstere  macht  nur  eine  kleine  Appetitstörung.  In 
diesen  Kohlensäurederivaten  bildet  die  Substitution  von  Schwefel  für  Sauer- 
stoff eine  Verbindung,  welche  viel  giftiger  ist,  wenn  der  Schwefel  die  CS  •  OH- 
Stelle  einnimmt,  als  wemi  er  den  Sauerstoff  in  der  Hydroxylgruppe  CO  •  SH 
ersetzt. 

Schwefelhaltige  Säuren  der  Fettreihe,  in  denen  der  Schwefel  mit  ein  oder 
zwei  Sauerstoffatomen  zusammenhängt,  wirken  nicht  giftig. 

Der  cyclisch  gebundene  Schwefel,  wie  beim  Thiophen,  im  Ichthyol  usf. 
bewirkt  neben  seinen  antiseptischen  und  antiparasitären  Eigenschaften  eine 
wesentliche  Vermehrung  der  Resorption,  eine  Wirkung,  welche  an  die  Jod- 
wirkung erinnert,  pharmakologisch  aber  mit  ihr  keineswegs  identisch  ist.  Die 
cyclischen  Verbindungen  mit  substituiertem  Schwefel  zeigen  überdies  auffällige 
schmerzstillende  Eigenschaften,  welche  nur  dem  Eintritte  von  Schwefel  in  diese 
Gruppen  zuzuschreiben  ist. 

Eine  ähnliche  entgiftende  Wirkung  wie  sie  Schwefel  auf  Cyan  ausübt,  indem 
er  noch  aktives,  aber  weitaus  weniger  giftiges  Rhodan  erzeugt,  übt  Schwefel 
nach  den  Untersuchungen  von  Edinger  und  Treupel^)  auf  ChinoUn  aus. 

Chinolin   (    ]     |   ist  ein  starkes   Protoplasmagift.    Erhitzt   man  Chinolin  mit 

N 
Schwefel,  so  erhält  man  Thiochinanthren  NC9H5<g>H5C8N .   Dieses  Thiochüian- 

thren  ist  ungiftig  und  überhaupt  wirkungslos.  Hingegen  soUen  alle  Chinobn- 
rhodanate  stark  antiseptisch  wirken^). 

1)  Howard  B.  Lewis,  Joum.  of  biol.  chemistry  13,  347  (1912). 

^)  Pflügers  Arch.  53,  481.  ^)  Tlier.  Mon.   1898,  422. 

')  Joum.  f.  prakt.  Ch.  [2]  54,  340;  [2]  66,  209.  —  HB.  30,  2418  (1897). 


wo  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  auf  die  Wirkung. 

Die  Thioaldehyde  CH2(0H)(SH)  wirken  energischer  als  die  Aldehyde  und 

CHj  •  CH  ■  S 
insbesondere    Trithioaldehyd         S<       >CHCH3    wirkt    stärker    und    nach- 

CH3  •  CH  •  S 
haltender  als  Paraldehyd  {CH3  •  CH0)3.    Paraldehyd  wirkt  nicht  auf  das  Herz, 
aber  hypnotisch.  Thioaldehyd  wirkt  hyionotisch  und  auf  das  Herz  stark  giftig^). 

12.  Bedeutung  der  doppelten  und  dreifachen  Bindung. 

Es  läßt  sich  der  Satz  aufstellen:  Körper  mit  doppelter  Bindung  sind 
giftiger  als  die  entsprechenden  gesättigten  Substanzen  (0.  Loew). 

Während  die  Alkohole  im  aUgemeinen  ke'ne  besondere  Giftigkeit  zeigen, 
konnte  Mießner^)  bei  Arbeitern,  die  AUylalkohol  aus  Glycerin  und  Oxalsäure 
darstellten,  sehr  schwere  Vergiftungserscheinungen  beobachten.  Er  fand  starke 
Sekretion  aus  den  Augen  und  Nase,  Druckschmerz  des  Kopfes  und  der  Augen, 
tagelang  anhaltende  Weitsichtigkeit.  Während  Propylalkohol  CH3  •  CH,  •  CHj 
•  OH  ungiftig  ist  und  nur  einen  Rauschzustand  macht,  erzeugt  der  ungesättigte 
Allylalkohol  CHj  :  CH  •  CH2  •  OH  Beschleunigung  der  Atmung,  Lähmungen 
und  Tod  durch  Respirationsstillstand.  Er  erzeugt  keinen  Rausch,  sondern  wirkt 
nur  depressiv.  Dem  Allylalkohol  geht  die  für  alle  Alkohole  der  gesättigten  Reihe 
typische  narkotische  Wirkung  ab.  Die  eigentümhche  stark  giftige  Wirkung  des 
Allylalkohols  ist  seinem  Charakter  als  ungesättigte  Verbindung,  seiner  doppelten 
Bindung  der  Kohlenstoff atome  zuzuschreiben. 

Charakteristisch  für  die  Wirkung  des  Allylalkohols  ist  die  heftige  Schleim- 
hautreizung, die  starke  Gefäßerweiterung  und  die  dadurch  verursachte  starke 
Blutdrucksenkung.  Damit  ist  auch  ein  beträchtlicher  Eiweißverlust  verbunden. 
Allylalkohol  ist  fünfzigmal  so  g'ftig  als  Propylalkohol.  Daß  die  hohe  Giftigkeit 
dieser  Verbindung  tatsächlich  mit  der  doppelten  Bindung  zusammenhängt, 
zeigt  eine  Reihe  von  analogen  Verhältnissen  bei  anderen  Körpern  mit  doppelter 
Bindung  der  Kohlenstoffatome. 

So  ist  Dijodacetyhden  JC  ;  CJ  äußerst  energisch  giftig,  und  zwar  so  giftig, 
daß  che  Wirkung  die  der  meisten  Gifte  übertrifft^).  Es  hemmt  in  stärkster  Ver- 
dünnung che  Entwicklung  von  Älikroorganismen.  Per  os  gegeben  ist  es  wegen 
seiner  Schwerlöshchkeit  ein  weit  schwächeres  Gift,  während  die  Dämpfe,  von 
Säugetieren  eingeatmet,  diese  töten.  Der  ungesättigte  Charakter  der  Verbindung 
und  die  dreifache  Bindung  bedingt  die  Giftigkeit  des  Dijodacetj'lidens.  Aber 
auch  Acetylendijodid  JHC  :  CHJ  ist  giftig,  viel  giftiger  als  Jodoform  CHJ3 
und  die  Giftwirkung  beruht  nicht  auf  dem  Jodgehalte  allein. 

Vom  Vinylaminchlorhydrat  CH^  :  CH  •  NH2  •  HCl  wirken  0.025—0.03  g 
pro  kg  beim  Kaninchen  in  4 — 6  Stunden  letal  (s.  auch  S.  72). 

Merkwürdigerweise  soll  Allylamin  CHj  :  CH  •  CHg  •  NHj  dm-chaus  ohne 
Wirkung  sein*).  Aber  diese  Angabe  ist  nach  Piazza  unrichtig.  Allylamin  wirkt 
im  Gegensatz  zu  Levaditis  Angaben  auf  das  Herz,  indem  es  diastolischen 
Stillstand  macht.  Auf  die  glatte  Muskulatur  wirkt  es,  wenn  auch  schwach, 
ein.  Es  verengt  das  Gefäßsystem  und  erweitert  die  Pupille  am  isolierten 
Froschauge.  Bei  Säugetieren  macht  es  sehr  starke  akute  Vergiftungssymptome, 
einen  Temperaturabfall,  schwere  Darmreizungen. 

Isoallylamin  CH3  •  CH  :  CH  •  NH^  hat  die  Gruppe  — C  :  CH  •  NHj,  welche 
dem  Allylamin  fehlt.  Es  ist  sehr  stark  giftig.  NachS.GabrielundC.  v.Hirsch^) 

^)  Lusini,  Ann.   di  ehim.  e  di  farmacol.    15,    14. 

=)  Berliner  klin.  Wochensclir.  1891,  819.  =)  O.  Loew,  Zeitschr.  f.  Bio].  ST,  222. 

*)  Levaditi,  Arch.  intern,  de  pharmacod.  8,   1,  48.  ^)  BB.  89,  2747  (1896). 


Bedeutung  der  doppelten  und  dreifachen  Bindung.  ^J^J 

ist  die  toxische  Dosis  pro  Kilogramm  Körpergewicht  bei  Ziegen  O.Ol  g.  Die 
Wirkung  des  Giftes  erstreckt  sich  eigentümlicherweise  auf  eine  ganz  bestimmte 
Stelle,  nämlich  auf  den  sogenannten  Papillaranteil  der  Niere. 

Anethol  (Allylphenolmethyläther)  kann  grammweise  an  Kaninchen  ohne 
Schaden  verabreicht  werden ;  es  wirkt  nicht  schädlich,  sondern  ausgezeichnet 
entzündungshemmend . 

Allylformiat  ist  stark  wirksam,  aber  in  ganz  anderer  Richtung  als  Allylamin. 
Es  reizt  die  Nieren  und  erzeugt  eine  akute  parenchjnnatöse  Degeneration  der 
Nieren  und  teilweise  Verkalkung,  es  macht  Ikterus.  Im  Gegensatze  zu  Tall- 
qvist  und  E.  St.  Faust  gibt  I.  Georg  Piazza  an,  daß  acrylsaures  Natrium 
nicht  hämolysieren  könne,  auch  Allylformiat  kann  nicht  hämolysieren.  Während 
also  Vinylamin  vorwiegend  auf  die  Nierenpapille  wirkt,  schädigt  das  homologe 
Allylamin  die  Organe  nicht  wesentlich,  das  Allylformiat  schädigt  vorwiegend 
die  Leber.  Allylsenföl  wiederum  bedingt  in  toxischen  Dosen  nach  Paul  Mayer 
Erbrechen,  Gastroenteritis,  Nephritis,  während  eine  Entzündung  oder  Nekrose 
von  Leberzellen  nicht  beobachtet  wurde.  Allylalkohol  macht  ebenfalls  einen 
deutlichen  Temperaturabfall.  Allylanilin  macht  nur  die  typischen  Anihn- 
erscheinungen,  Methämoglobinurie.  Allylacetat  macht  bei  höherer  Dosierung 
deutlichen  Temperatursturz.  Diallylessigsäure  ist  unwirksam.  Allylsulfid  ist 
migiftig.  Allyljodid  wirkt  lokal  sehr  stark  reizend.  Allylhamstoff  ist  voll- 
ständig wirkungslos.  Diallylthioharnstoff  und  Dithiosinamin  erzeugen  keine 
Wirkungen.  Dimethylallylamin  ist  wirkungslos.  Diallylbarbitursäm-e  erzeugt 
einzehie  Symptome  wie  Allylamin ;  insbesondere  bei  der  Atmung  imd  in  bezug 
auf  die  Körpertemperatur  i)  (s.  bei  Dial). 

Das  äußerst  giftige  ungesättigte  Crotonöl  verhert  diurch  Reduktion  mit 
Wasserstoff  seine  Reizwirkung  auf  das  Auge  und  führt,  bei  Kaninchen  luid  Hun- 
den in  großen  Dosen  innerlich  gegeben,  weder  Durchfall  noch  Entzündung  herbei  ^). 

Ölsäure  wirkt  hämolysiernd  und  wirkt  bei  Kaninchen  so,  daß  die  Erytliro- 
cyten  und  das  Hämoglobin  sowohl  bei  Verfütterung  als  auch  bei  subcutaner 
Einverleibung  des  Natriumsalzes  zurückgehen  3).  Die  Natronsalze  der  niederen 
Glieder  der  gesättigten  Fettsäurereihe  bis  zur  Capronsäure  sind  vollständig 
unwirksam,  dagegen  die  höheren  von  der  Caprinsäure  aufwärts  sehr  stark,  nicht 
schwächer  als  Ölsäure  hämolytisch  wirksam.  Die  Nonylsäure  bildet  etwa  ein 
Zwischenghed,  üidem  sie  schwach  hämolytisch  wirkt*). 

C— NHj 

Von  Camphylamin   C8Hj4/|i  wirken  0.45  g  pro  kg  Tier  rapid  toxisch. 

CH 

Es  macht  Erreginig,  Lähmung,  intermittierende  Krämpfe,  aber  keine  Verände- 
rung in  den  Organen.  Kleinere  Dosen  erzeugen  schwere  nervöse  Erscheinungen. 
Die  Gruppe  — C  :  CH  •  NHj  ist  vorhanden,  aber  eng  an  einen  aromatischen  Kom- 
plex gebunden.  Auch  bei  den  Untersuchungen  von  Heymans  zeigte  es  sich, 
daß  die  Wirkungen  der  aromatischen  CN-Verbindungen  ganz  anders  sind  als 
die  der  aOphatischen  (s.  S.  87,  88). 

Schön  läßt  sich  che  giftige  Wirkung  der  doppelten  Bindung  an  den  Körpern 
der  Safrolgruppe^)  erweisen. 

Die  Körper  der  Safrolgruppe  haben  aüe  eine  Seitenkette  mit  doppelter 
Bindung. 

^)  I.   Georg  Piazza,  Zeitschr.   f.  exper.  Pathologie  u.  Therapie   17,   1   (1915). 

2)  C.  Paal,  Karl  Roth  und  Heintz,  BB.   43,   1546  (1909). 

')  E.  S.  Faust,  AePP.    1908,   Suppl.   Schmiedeberg-Festschrift   171. 

*)  J.   Shimazono,    AePP.   65,    361    (1911). 

5)  Arthur  Heffter,    AePP.  35,    342. 


112  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 


Safrol  selbst  f    J_  ist  Allylbrenzcatechinmethylenäther. 

Es  ist  bei  ■weitem  giftiger  als  alle  bis  nun  untersuchten  ätherischen  Öle, 
es  bewirkt  eine  Herabsetzung  des  Blutdruckes  durch  Lähmung  der  vasomoto- 
rischen Zentren.  Safrol  bewirkt  geradeso  wde  der  gelbe  Phosphor  in  einer  Reihe 
von  Organen  hochgradigste  fettige  Entartung,  vorwiegend  in  der  Leber  und  den 
Nieren,  es  entsteht  ein  ausgesprochener  Ikterus.  Daher  ist  Safrol  eine  für 
Menschen  stark  giftige  Substanz. 

Isosafrol  ist  der  Methylenäther  des  Propenylbrenzcatechins.  Statt  der 
Allylgruppe  steht  die  isomere  Propenylgruppe. 

CH :  CH  •  CH3 

Isosafrol  ist  in  gleicher  Dosis  weniger  giftig.  Bei  der  Safrolvergiftung  fehlen 
alle  Erscheinungen  von  selten  des  Zentralnervensystems  vollkommen.  Eine  sehr 
bald  auftretende  und  rasch  zunehmende  Schwäche  und  HinfäUigkeit  sind  das 
einzige  Symptom.  Diese  fehlt  fast  ganz  bei  der  Isosafrol wirkmig ;  vielmehr 
treten  hier  deutlich  nervöse  Erscheinungen  auf,  sogar  Krämpfe,  Taumeln. 
Pathologische  Befunde  geben  uns  eine  deutliche  Aufklärung  über  diesen  Unter- 
schied der  Vergiftungsbilder  an  Versuchstieren :  Beim  Safrol  eine  starke  deletäre 
Einwirkung  auf  den  Stoffwechsel,  die  sich  durch  hochgradige  Verfettung,  wie 
bei  der  Phosphorvergiftung,  charakterisiert;  beim  Isosafrol  das  völlige  Fehlen 
jeder  Degeneration  imd  nur  die  Veränderungen,  die  durch  längeren  Nahrungs- 
mangel hervorgerufen  wurden.  Da  die  Allylverbindungen  einen  höheren  Wärme- 
wert besitzen  als  die  Propenylverbindungen,  so  sind  sie  auch  die  labileren  und 
gehen  mit  dem  Protoplasma  heftigere  Reaktionen  ein,  während  das  stabilere 
Propenylderivat  es  unbeeinflußt  läßt. 

Auch  Anethol  CHg  •  0  •  C^K^  •  CH  :  CH  •  CHg  bringt  Wegen  seiner  doppelten 
Bindung  in  Dosen  von  2  g  beim  Menschen  Kopfschmerzen  und  leichten  Rausch 
hervor.    Pulegon  aus  Poley- Öl   CH3  •  CH<^g2  •  CO  ^^^  .  ^^^P^^j^   macht  fettige 

Degeneration  der  Organe  und  Phosphorismus  (Steigen  der  N-Ausscheidung). 
Durch  Wasserstoff anJagerung  entsteht  Menthol,  welches  von  viel  geringerer 
Giftigkeit  ist.    Menthon  g  g 

H3C  c  CO 

(Ketohexahydro-p-cymol)  ist  weit  weniger  giftig  als  Carvon 

HaC^H 

^sC!  HjC  CO 

(Ketodihydro-p-cymol).  An  Stelle  der  zwei  doppelten  Bindungen  des  Carvons 
ist  Anlagerung  von  zwei  Wasserstoffen  getreten^). 

Von  den  Verbindungen  Menthan,  Menthen,  Terpinen  und  Cymol  wirkt 
nur  das  Menthen,  welches  eine  Doppelbildung  hat,  hämolytisch,  während  das 


1)  H.  Hildebrandt,  HS.  36,  453  (1902). 


Bedeutung  der  doppelten  und  dreifachen  Bindung.  Jjg 

Terpinen  mit  zwei  ungesättigten  Gruppen  nicht  wirksam  ist.  Es  läßt  sich  dies 
vieUeicht  dadurch  erklären,  daß  sich  bei  sogenannten  konjugierten  Doppel- 
bindungen die  Valenzen  gegenseitig  absättigen  i). 

Piperinsäure,  welche  der  Protocatechusäure  analog  gebaut  ist,  besitzt  eine 
Seitenkette  mit  doppelter  Bindung  1.2.4r-CeH3(0  •  CHg  •  0)  •  CH  :  CH  •  CH  :  CH 

•  CO  OH  sie  lähmt  bei  Fröschen  das  Zentralnervensystem  und  stellt  das  Herz 
in  der  Diastole  still.     Hingegen    ist    die    analoge   Piperonylsäure    1.2.4-CßH3 

•  (O  •  CH2  •  0)  •  COOH  ,  welcher  die  Seitenkette  mit  doppelter  Bindung  fehlt, 
zu  5  g  beim  Menschen   ganz  indifferent,  ebenso  Piperonal  CgHg  (0  •  CHj  •  0) 

•  CHO. 

Denselben  Einfluß  der  doppelten  Bindung  sehen  wir  bei  Vergleichung  des 
schwach  giftigen  Chohns  mit  dem  stark  giftigen  Neurin. 

ChoUn  (Trimethyläthylammoniumhydroxyd) 
Neurin  (Trimethylvinylammoniumhydroxyd) 

Wird  dem  Neurin  noch  Wasserstoff  entzogen,  so  erhält  man  Acetenyl- 
trimethylammoniumhydroxyd  ^) 

welches  noch  viel  giftiger  ist  als  Neurin.  Intravenös  injiziert  bewirkt  es  bei 
Warmblütern  StUlstand  der  Herztätigkeit  und  Respiration,  wie  Schmidt 
gezeigt  hat. 

Eine  Ausnahme  macht  nur  das  von  Hans  H.  Meyer  untersuchte  AUyl- 
trimethylammoniumhydrosyd    (CH3)3N  ■  CH^  ■  CH  :  CH,  ^    das    Homologe    des 

OH 

Neurins,  welches  aber  nur  schwach  giftig  ist. 

Tritt  das  Allylradikal  an  Stelle  von  einem  Methyl  in  den  ChoHnkom- 
plex  ein,  so  schlägt  dessen  muscarinähnliche  Wirkung  in  das  Gegenteil  um, 
soweit  es  sich  wenigstens  um  das  Kaltblüterherz  handelt^).  Die  AUylgruppe 
erzeugt,  wemi  sie  an  Stelle  des  Methyls  am  Stickstoff  in  das  Codeinmolekül 
eingeführt  wird,  aus  dem  Codein  einen  Antagonisten  des  Morphins,  was  weder 
der  Äthyl-  und  der  Propylrest,  noch  die  höheren  Homologen  tun*). 

Es  entsteht  die  Frage,  ob  es  die  lockere  Bindung  des  AUyls  an  Elemente 
wie  Stickstoff,  Halogen  usw.  ist,  die  das  singulare  physiologische  Verhalten 
einiger  (nicht  aller)  aUylhaltiger  Verbindungen  bedingt,  und  weiter  die  Frage, 
ob  für  beide  Klassen  von  Erscheinungen  die  Anwesenheit  der  doppelten  Bindung 
überhaupt  oder  ihr  Auftreten  in  einer  bestimmten  Entfemxmg  vom  Ende  des 
Moleküls  oder  ihre  Vergesellschaftung  mit  einem  Kohlenwasserstoffrest  von 
bestimmter  Größe  maßgebend  sei. 

Das    chemische    Verhalten    der    Reste:     1.    Cimiamyl     (/-Phenyl-allyl) 

0  :  HCH 
CgHs  .  CH  :  CH  •  CH,,    2.    Furomethyl     |         >0        und    3.    d,   e-Pentenyl, 

CH  :  C  •  CH3 
CHj  :  CH(CH2)3  zeigen,  daß  es  die  /?  :  7-Stellung  der  Kohlenstoff -Kohlenstoff- 

^)  W.  Heubner,  28.  Kongreß  für  innere  Medizin,  Wiesbaden  1911,  S.  559. 
2)  Liebigs  Ann.  26T,  249.  ^)  J.  v.  Braun  und  E.  Müller,  BB.  50,  290  (1917). 

*)  J.  V.  Braun,  BB.  49,  977  (1916).  — J.  Pohl,  Zeitschr.  f.  experim.  Pathol.  u.  Ther. 
17,  Heft  3  (1915). 

r  r  ä  n  k  e  1 ,  Arzneimittel-Synthese.    5.  Auil.  8 


114  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Doppelbindung  ist,  welche  —  ohne  Rücksicht  auf  die  absolute  Größe  und  den 
mehr  oder  weniger  komplizierten  Bau  des  ungesättigten  Alkylrestes  —  seine 
lockere  Bindmig  an  Stickstoff,  Brom  usw.  bedingt;  denn  die  Reste  1.  und  2. 
schließen  sich  recht  genau  dem  Allyl,  der  Rest  3.  hingegen  schließt  sich  den 
gesättigten  Kohlenwasserstoffresten  an^). 

Interessant  ist  auch,  daß  die  ungesättigte  Aconitsäure  CH  •  (COOH) 
:  C(COOH)  •  CH2(C00H)  unwirksam  ist.  2  g  einem  Kaninchen  subcutan  injiziert, 
erzeugten  nur  diirch  kurze  Zeit  Unruhe. 

Allylsenföl  CHj  :  CH  •  CH2  •  NCS  ist  nach  Mitscherlich  giftig,  da  4.0  g 
Kaninchen  in  2  Stunden,  15.0  g  in  V4  Stunde  töten.  Acrolein  CHj  :  CH  •  CHOj 
Crotonaldehyd  CH3  •  CH  :  CH  •  CHO  ^)  sind  aber  giftiger  als  die  entsprechenden 
gesättigten  Verbindungen.  Acrolein  wirkt  sogar  auf  kleine  Tiere  narkotisch. 
Crotonaldehyd  macht  Dyspnoe,  allgemeine  Lähmung,  lokale  Ätzm;g. 


13.  Unterschiede  in  der  Wirkung  bedingt  durch  Stellungsisomerien. 

Nach  den  Untersuchimgen  von  Bokorny^)  an  Pflanzen  und  niederen 
Tieren  bestehen  Unterschiede  in  der  Giftigkeit  zwischen  o-  und  p-Verbindurgen, 
und  zwar  in  dem  Sinne,  daß  die  p-Verbindungen  meist  che  giftigeren  sind. 

Doch  ist  diese  Regel  keineswegs  von  allgemeiner  Gültigkeit.  p-Nitrophenol  f    J 

OH 
NO2  NOj 

ist  stärker  giftig  als  m-Nitrophenol  [    L-rr>   cheses  als  o-NitrophenoI*)  f    J 
NOj  \/"^  NO2  V 

p-Nitrotoluol  f    J  ist  giftiger  als  o-Nitrotoluol  [   ]      ' .     Dasselbe   Verhältnis 

CH3 
zeigt  sich  bei  den  Toluidinen. 

Die  ausgedehnten  Untersuchungen  von  Gibbs  und  Hare  über  die  Wirkung 
isomerer  Verbindimgen  auf  den  tierischen  Organismus  zeigten,  daß  die  Nitro- 
phenole  der  Giftigkeit  nach  in  folgender  Ordnung  stehen:  die  p-Verbindung 
ist  die  giftigste,  dann  folgt  die  m-Verbindung  und  die  o-Verbindurg  ist  die  am 
wenigsten  giftige.  Sie  töten  alle  durch  Herzlähmiu  g  und  haben  keinen  Einfluß 
auf  die  Körperwärme.  Die  Angriffspunkte  und  die  Wirkungsweise  sind  also 
gleich,  trotz  der  Verschiedenheiten  in  der  Stellung  der  Gruppen.  Nur  eine 
Differenz  besteht:  die  o-und  m-Verbindung  reizen  den  Vagus,  während  die 
p-Verbindung  seine  Tätigkeit  schwächt. 

Doch  ist  nur  die  Wirkungsdifferenz  allgemeine  Regel,  keineswegs  aber  das 
Überwiegen  des  toxischen  Effektes  der  p-Verbindungen  über  die  o-Reilie;  denn 
viele  Verbindungen  zeigen  ein  gegenteiliges  Verhalten,  die  o-Verbindungen  sind 

NOj 

OCHO 
ist  giftiger  als  die  p-Verbindung 



.    Beim  Anisidin  CH3  •  0  •  CgH^  •  NHg  scheint  die  p-Verbindung  weniger 
CHO 


1)  J.  V.  Braun  und  Z.  Kohler,  BB.  5J,  79  (1918).  =)  AePP.   18,  239. 

3)  Joum.  f.  prakt.  Ch.  36,  272.  *)  Dubois'  Arch.  1889,  Suppl.  Bd.  272. 


Unterschiede  in  der  Wirkung  bedingt  durch  Stelliingsisomerien.  115 

schädlich  zu  wirken  als  die  o-Verbindung.  Auch  beim  Oxybenzaldehyd  ist  die 
CHO  CHO 

o-Verbinduiig   [    J        schädlicher  als  die  p-Verbindung   f   J    .    Sehr  hervor- 

OH 

stechend  ist  der  Unterschied  bei  den  sehr  giftigen  Phenylendiaminchlorhydraten, 
NH2 

wo  die  o-Verbindung  [  J  ^  erheblich  wirksamer  ist  als  die  p-,  diese  als  die 
m-Verbindung^).  ^^ 

Ebenso  zeigen  die  Nitraniline  eine  Abnahme  der  Giftigkeit  von  der  p-  über 
die  m-  zur  o-Verbindung.  Sie  zeigen  Symptome  der  Anilinvergiftung  über- 
haupt, nämlich  Methämoglobinbildung  und  bei  großen  Dosen  starke  Herzläh- 
mung, femer  zeigen  sio  aUe  reizende  Wirkung  auf  die  peripheren  Ausbreitungen 
des  Vagus.  Bemerkenswert  ist,  daß  die  p-Verbindmig  10  mal  so  giftig  ist  als 
die  O-Verbindung. 

Nitrobenzoesäuren  aller  Stellungen  sind  gänzlich  imschädlich  und  imwirk- 
sam  für  den  tierischen  Organismus. 

p-  imd  m-Oxybenzoesäuren  sind  beide  unwirksam  2),  während  die  o-Verbin- 
OH 

dmig   (Sahcylsäure)  f  J  die    bekannten  energischen  Wirkungen   ausübt. 

Die  drei  isomeren  Aminobenzoesäuren  zeigen  ein  ähnhches  Verhalten. 
Die  o-Verbindung  ist  die  giftigste^). 

Die  drei  isomeren  Aminooxybeuzoesäuren  sind  alle  wenig  giftig. 

NH2 

In  ihren  antiseptischen  Fälligkeiten  ist  die  o-Verbüidimg  f  Jqqqh  ^^^ 
beiden  anderen  überlegen.  ^^ 

Brenzcatechin  Resorcin  Hydrochinon 

OH  OH  OH 

^OH 

^OH 

OH 

Unter  den  Dioxybenzolen  ist  die  o-Verbindung,  Brenzcatechin,  die  giftigste. 
Ihm  steht  die  p- Verbindung,  Hydrochinon,  in  bezug  auf  die  Giftigkeit  am 
nächsten,  während  Resorcin,  die  m-Verbindung,  sich  als  am  wenigsten  giftig 
erwies.  Ebenso  verhält  es  sich  mit  der  antifermentativen  Wirkung  dieser  Körper 
sowie  mit  der  antipyretischen,  doch  ist  die  Anwendung  des  Brenzcatechins  als 
Antipyreticum  streng  zu  vermeiden.  Gibbs  imd  Hare*)  fanden  als  tödliche 
Dosis  des  Brenzcatechin  0.06  g  pro  kg,  Hyckochinon  0.1g  pro  kg,  während 
Resorcin  erst  tödlich  wirkte,  wenn  1  g  pro  kg  angewendet  wurde. 

Wie  die  Dioxybenzole,  so  zeigen  auch  die  Trioxybenzole  große  Verschieden- 


nOTT 
__    ist   bei   weitem 

OH 


OH 

O] 
OH 


giftiger  als  Phloroglucin        f    J       .    Während  0.05  g  PyrogaUol  pro  kg  schon 

schwere  Erscheinungen  machen,  0.1  g  den  Tod  bewirken,  bedarf  es  der  20fachen 
Menge  Phloroglucin  pro  kg,  um  letale  Wirkungen  auszuüben.    Sowohl  Phloro- 

1)  Dubois  und  Vignon,  C.  r.   lOT.  =)  HS.   1,  259  (1S78). 

3)  H.  Hildebrandt,  HB.  3,  369  (1903). 

*)  Dubois'  Arch.  f.  Physio!.   1889,  Suppl.-Bd.  272. 


116  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

glucin  als  Pjrrogallol  hemmen  den  Puls,  reizen  den  Vagus,  verändern  das  Aus- 
sehen des  Blutes.    Beide  töten  durch  direkte  oder  indirekte  Aufhebung  der 

Atmung.  ^       ,  „  „ 

o-Kresol  m-Kresol  p-Kresol 

CHj  CH3  CHs 

OH 

Beim  Kaninchen*)  ist  m-Kresol  etwas  -weniger  giftig  als  Phenol,  Phenol 
weniger  giftig  als  o-  und  p-Kresol.  o-Kresol  ist  giftiger  als  m-Kresol.  p-Kresol 
ist  das  giftigste. 

Für  die  Maus  ist  p-Kresol  doppelt  so  giftig  als  Phenol,  o-Kresol  ebenso 
giftig,  m-Kresol  weniger  giftig  als  Phenol.  Dasselbe  gilt  von  den  Natriumsalzen. 
Die  drei  isomeren  Kresole  haben  untereinander  eine  verschiedene  Giftigkeit. 
[Nur  für  den  Frosch  sind  die  Kresole  weniger  giftig  als  Phenol^).] 

Die  drei  Kresole  zeigen  erhebliche  Unterschiede  in  bezug  auf  die  Wirkung 
inid  die  Giftigkeit.  o-Kresol  wirkt  auf  das  Herz  in  kleinen  Gaben  lähmend  ein. 
Schon  in  kleinen  Gaben  ist  es  ein  Reizmittel  für  die  Nervensubstanz  des  Hem- 
mungsapparates, in  größeren  ein  kräftig  wirkendes  Gift  für  alle  Gewebe.  Auch 
p-Kresol  wirkt  als  Herzgift  und  in  zweiter  Linie  auf  die  Nerven.  Hingegen  ist 
m-Kresol  kein  so  starkes  Herzgift  und  beeinflußt  auch  nicht  den  Hemmungs- 
apparat, sondern  wirkt  mehr  auf  das  vasomotorische  System.  Alle  drei  Kresole 
wirken  lähmend  auf  das  sensible  und  motorische  System.  Während  die  o-  und 
p- Verbindung  die  Hemmungsvorgänge,  wie  erwähnt,  anregen,  hat  die  m-Ver- 
bindung  keine  solche  Wirkung.  o-Kresol  scheint  von  beiden  das  stärkere  Reiz- 
mittel für  die  Hemmung  zu  sein  und  ist  das  stärkste  Herzmittel  der  Gruppe. 
Ihm  zunächst  steht  in  dieser  Hinsicht  p-Kresol,  während  m-Kresol  auf  das  Herz 
verhältnismäßig  schwach  wirkt.  Hingegen  scheint  m-Kresol  die  vasomotori- 
schen Nerven  stärker  anzugreifen  als  p-Kresol,  wahi'scheinhch  aber  nicht  stärker 
als  o-Kresol.  Als  Reizmittel  für  die  Hemmungsnerven  mid  Herzgifte  bilden 
o-  und  p-Kresol  eine  Gruppe.  Als  Gifte  für  die  vasomotorischen  Nerven  bilden 
o-  und  m-Kresol  eine  Gruppe.  Gl      Br 

Beim  Kaninchen  erweisen  sich  p-Chlor-  und  p-Brom-Toluol  [   J>  f   J    als 

CH3   CH3 
die  giftigsten,  am  wenigsten  giftig  sind  die  o-Verbindungen.   In  der  Mitte  steht 
a  Br 

m-Chlortoluol*)r  J„„  .    Auch  ist  p-Bromtoluol  f  J   durch  große  Giftigkeit  aus- 
gezeichnet. ^/      '      Br  02 

p-Brombenzoesäure  [    ]       erwies  sich  bei  Anwendung  molekularer  Mengen 
\/  Cl 

COOH  ^COOH 

als  erheblich  giftiger  als  o-Chlorbenzoesäure  *)  .In  der  Mitte  steht 


m-Chlorbenzoesäure.   Aber  auch  die  o-Verbindung  ist  noch  giftiger  als  Benzoe- 
säure selbst. 

Die  drei  isomeren  Toluidine^)  CH3  •  C6H4  •  NHg  zeigen  in  ihrer  physio- 
logischen Wirkung  sehr  große  Ähnlichkeiten.  Alle  wirken  wie  Anihn  CgHg  •  NHg 
zerstörend  auf  den  roten  Blutfarbstoff  und  bilden  Methämoglobin.    Sie  lähmen 


1)  Meili,  Diss.  Bern  (1891).  =)  Karl  ToUens,  AePP.  52,  220  (1904). 

')  H.  Hildebrandt,  HB.  3,  369  (1903).  «)  Ebenda  S.  370. 

')  Jaf  f  e  und  Hubert,  HS.  13,  295  (1888).  —  H.  Hildebrandt,  HB.  3,  372  (1903). 


Unterschiede  in  der  Wirkung  bedingt  durch  Stellungsisomerien.  117 

das  Rückenmark  und  wirken  durch  die  Aufhebung  der  Atmung  tödlich.  Bei 
der  Einspritzung  in  die  Jugularis  beträgt  die  letale  Dosis  des  o-Toluidin  0.208  g 
pro  kg  beim  Hunde,  des  m-Toluidin  0.125  g  und  0.1  g  die  des  p-Toluidin.  Es 
steigt  also  die  Giftigkeit  vom  o-Toluidin  über  m-Toluidin  zum  p-Toküdin.  Bei 
der  Acetyüerung  hingegen  verhalten  sich  die  drei  Tohiidine  verschieden.  Hier 
ist  die  p-Verbindung  merkwürdigerweise  unwirksam,  und  wie  es  scheint,  auch 
die  m-Verbindung.  Beide  sind  völlig  ungiftig,  und  giftige  Eigenschaften  kommen 
nur  dem  o-Acettoluid  zu.  Eine  Temperatur  herabsetzende  Wirkung  kommt  nur 
dem  m-Acettoluid  zu,  die  p-  mid  o-Verbindungen  sind  ohne  bemerkenswerten 
Einfluß  auf  die  Körperwärme.  Ein  mimittelbarer  Zusammenhang  zwischen 
der  Temperatur  vermindernden  Wirkung  und  der  Art  der  chemischen  Um- 
setzung läßt  sich  nicht  nachweisen.  Denn  existierte  ein  solcher,  so  müßte  das 
o-Acettoluid,  dessen  chemisches  Verhalten  im  Tierkörper  dem  des  Antifebrins 
vollkommen  analog  ist,  dem  letzteren  auch  in  bezug  auf  den  antipyretischen 
Effekt  am  nächsten  stehen.  Bei  einer  Reihe  von  Verbindungen  konnte  kein 
Unterschied  wahrgenommen  werden,  so  bei  den  Dimethyltoluidinen. 

Erwähnenswert  ist  noch  der  frappante  Unterschied  in  der  Geschmacks- 
wirkimg zwischen  o-  und  p-Benzoesäuresulfinid. 

o-Benzoesäuresulfinid  p-Benzoesäuresulfinid 

'     '  '      '       _>NH 


u 


CO 


/ 


Ersterer  Körper,  Saccharin,  ist  500  mal  so  süß  als  Zucker,  während  die  ent- 
sprechende p-Verbindmig  geschmacklos  ist. 

a-Naphthylamin   [   J     J      ist  giftiger  als  /Ö-Naphthylamin  ^)    f   J     |         , 

I    (X-Naphthol   ist   giftiger   als    /9-Naphthol  I     1      Iqct  •     Nach   Maimo- 

OH 

witsch^)  soll  a-Naphthol  dreimal  weniger  toxisch  sein  und  dreimal  stärkere 
antiseptische  Eigenschaften  als  /3-Naphthol  besitzen. 

a-  und  j'-Aminobuttersäure  sind  m  bezug  auf  Narkose  unwirksam;  die 
jß-Aminobuttersäure  hat  neben  einer  stark  narkotischen  Wirkung  eine  exzitie- 
rende  auf  das  Atmmigszentrum  aufzuweisen^). 

«-Cocain  H^      H       H^ 

Q _ri Q 

H^      H        Hj 

unterscheidet  sich  nur  diu-ch  die  Stellung  der  Carboxylgruppe  im  Ekgomnkeni 
von  Cocain  H       H       H 

C^ — C C  •  COO  •  CHs 

I       /N  •  CHs)CH  ■  O  ■  CO  •  CjHj 

c — c — c 

H^      H        H2 
ruft  aber  keine  Anästhesie  hervor*). 


')  Petrini,  Arch.  di  Farmacol.  5,  574  (1897).  —  Presse  m^dicale  1894,   13,  I. 

')  Deutsches  Arch.  f.  kUn.  Med.  1894.  =)  W.  Sternberg,  Z.  f.  kl.  Med.  38,  65. 

*)  R.  Willstätter,  HB.  39,   1575,  2216  (1896). 


118 


Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 


In  der  Reihe  der  Purinbasen  finden  wir  ebenfalls  ein  ganz  charakteristisches 
Beispiel  dafür.  Die  drei  stellungsisomeren  Dimethylxanthine  Theobromin, 
Theophyllin,  Paraxanthin,  haben  eine  identische  diuretisehe  Wirkung,  doch 
wirkt  Theophyllin  weitaus  kräftiger  als  Theobromin.  Paraxanthin  übertrifft 
an  Wirkungsstärke  Theophyllin  bedeutend  i). 


Theobromin  (3.7-Dimethylsanthin) 
NH  — CO 


CH, 


I 
CO 

I 

■N- 


C- 

II 

-c- 


-N/ 


CH, 


M^ 


;,CH 


Tlieophyllin   (1.3-Dunethylxanthin) 
CHs-N  — CO 

CO  C  — N'^ 


CH, -N— C  — N 


>CH 


Paraxanthin  (1.7-Dimethylsanthin) 


CH, 


N  — CO 

CO  C-N(^^' 

I       II         >CH 


HN  — C  — N 

Bei  Cis-Transisomeren  liegen  folgende  Beobachtimgen  vor: 

Von  den  Hexahydrobenzylamincai'bonsäuren  sind  die  Cisverbindungen 
farblose,  betäubend  riechende  Öle,  die  Transverbindungen  fest  und  geruchlos. 
Die  beiden  N-Methylvinyldiacetonalkamine  (stabil  und  labil)  verhalten  sich  in 
Form  ihrer  Mandelsäureester  physiologisch  verschieden.  Die  stabile  Verbin- 
dung ist  unwirksam,  die  labile  erzeugt  Mydriasis. 

Die  Cisstellung  der  Hydroxylgruppe  zu  zwei  Alkyl-,  resp.  zwei  Alkylen- 
resten  ist  hier,  wie  bei  allen  verwandten  Verbindungen  (s.  bei  Cocain)  die  physio- 
logisch-aktive Raumgruppierung. 

Die  mydriatisch  wirkenden  Isomeren  haben  folgende  Raumformeln: 


N-Methylvinj'ldiacetonalkamin  physiol. -aktiv 


CH, 


?< 


OH 


CH, 


H 
C 

— "-X 
CH, 

ch] 

1/ 


Tropin  physiol. -aktiv 
H 


CH, 


;/ 


CH, 


OH^- 


CH„ 


CH, 


CHj 
H 

.     I 
CH- 


N  •  CH, 


d-Ekgonin  (physiologisch-aktiv) 


Pseudekgonin  (physiol.-inakt.) 


OH 

l\ 

H 


H 
C 

1/ 


N  •  CH, 


H   COOH 


\_ 

C 

/\  CH, 

H   COOH 


I 


14.  Stereochemisch  bedingte  Wirkungsdifferenzen. 

Wir  haben  in  vorhergehendem  gesehen,  wie  Stellungsisomerien  ein  durchaus 
verschiedenes  physiologisches  Verhalten  verursachen.  Ebenso  bedingen  Stereo- 
isomerien  verschiedenes  physiologisches  Verhalten. 

Die  sehr  auffallende  Tatsache,  daß  zwei  Substanzen,  welche  völlig  gleiche 
Gruppierungen  enthalten  und  nur  durch  eine  differente  Anordnung  im  Räume 


1)  O.  Schmiedeberg,  BB.  34,  2550  (1901). 


Stereochemisch  bedingte  Wirkungsdifferenzen.  119 

sich  unterscheiden,  in  ihrem  physiologischen  Verhalten  wesentHch  voneinander 
abweichen,  hat  zuerst  Louis  Pasteur  beobachtet,  der  sofort  auch  den  einzig 
richtigen  Schluß  zog,  daß  die  physiologische  Wirkung  von  der  Lagerung  der 
Atome  im  Räume  abhängig  ist. 

L.  Pasteur^)  beobachtete,  daß  Penicillium  glaucum  und  andere  Pilze  auf 
einer  optisch  inaktiven  Weinsäurelösung  gezüchtet,  die  Lösung  optisch  aktiv 
machten,  so  daß  eine  hnksdrehende  Lösung  resultierte.  Die  Mikroorganismen 
hatten  also  aus  der  racemischen  Weinsäure  (Traubensäure),  die  wir  uns  aus 
gleichen  Teilen  rechts-  und  hnksaktiver  Weinsäure  zusammengesetzt  vorstellen, 

H     OH 

die    rechtsdrehende     (d- Weinsäure)    COOH   C  — C  ■  COOH  als    Xahrmigsmittel 

OH  H 
verbraucht,  die  hnksdrehende  fast  unberührt  gelassen.  Diese  Pilze  verwerten 
also  die  rechtsdrehende  Weinsäure  als  Nahrungsmittel,  während  vorerst  die 
linksdrehende,  trotz  des  sonst  gleichen  Baues,  nicht  a\isgenützt  wird.  Erst 
sobald  die  d-Weinsäure  verbraucht  ist,  wird  später  auch  die  l-Weinsäure  an- 
gegriffen 2).  Ahnlich  different  verhalten  sich  die  Weinsäuren  in  ihrer  Giftigkeit 
für  höhere  Organismen  bei  intraperitonealer  Injektion.  Die  1-Weinsäure  ist  die 
giftigste,  die  d-Weiosäure  nur  halb  so  giftig,  die  Traubensäure  nur  ein  Viertel 
so  giftig.  Sehr  wenig  giftig,  wenigstens  weniger  giftig  als  Traubensäure  ist  Meso- 
weinsäure,  welche  ein  optisch  1-aktives  und  ein  optisch  d-aktives  C-Atom  enthält 
und  daher  selbst  optisch  inaktiv  ist.  Das  Verhältnis  der  Giftigkeit  war  nach 
den  Untersuchungen  von  Chabrie^)  1- Weinsäure:  d- Weinsäure:  Traubensäure: 
Mesoweinsäure  =  31  :  14  :  8  :  6  .  Bei  Verfütterung  aa  Tiere  wird  die  1-  und 
Mesoweinsäure  am  stärksten,  viel  weniger  die  d-Wehisäure,  am  wenigsten  die 
Traubensäure  oxydiert*).  Äliiilich  diffsreat  verhalten  sich  die  drei  Mannosen^) 
und  Arabinoseh*)  im  Organismus. 

Die  Weinsäuren  haben  verschiedene  und  verschieden  starke  Wirkungen  auf 
das  Herzhemmungszentrum  und  auf  die  vasomotorischen  Zentren.  Die  d-Wein- 
säure  ist  physiologisch  die  inaktivste,  sie  hat  auf  das  Hemmungszentrum  eine 
schwache,  kurzdauernde  Wirkmig  und  beeinflußt  die  Vasomotorenzentren  nur 
ganz  unbedeutend ;  die  l-Weinsäure  erweist  sich  am  aktivsten,  sie  wirkt  auf  beide 
Zentren  stark;  die  Traubensäure  imd  die  Mesoweinsäure  wirken  stärker  als  die 
d-Weinsäure,  aber  schwächer  wie  die  l-Weinsäure"). 

H     H     OH 

l-Arabinose     OH  ■  CH,  •  C  —  C  —  C  •  CHO    wird      am      besten      ausgenützt, 
OH  OH  H 
H     H      OH 
d-Arabinose   OH  •  CHj  ■  C  —  C  —  C  .  cHO  am  schlechtesten,  i-Arabinose   steht  in 

OH  OH  H 
der  Mitte  zwischen  beiden.    Ähnliche  L'nterschiede  zeigen  sich  im  Verhalten 
der  drei  Arabonsäuren  OH  •  C'H2(CH  •  0H)3  •  COOH  im  Organismus. 

Hefe  vergärt  d-Glucose,  d-Mannose,  d-Galaktose  und  d-Fructose,  greift 
aber  die  Antipoden  nicht  an,  aber  man  kann  durch  allmählichen  Zusatz 
des   anfangs    nicht    vergärbaren    Zuckers    die    Hefe    an    die  Vergärung    des 


1)  C.  r.  33,   110;  36,  26;  3T,  110,   162. 

-)  Duclaus,  Traite  de  Microbiologie  I,  220.    Paris  1898. 

3)  C.  r.   116,   lUO.  1)  A.  Brion,  HS.  35,  283  (1898). 

5)  C.  Neuberg  und  Paul  Maver,  HS.  3T,  530  (1903). 

6)  C.  Neuberg  und  Wohlgemuth,  BB.   34,   1745  (1901). 
')  L.  Karezag,  Z.  f.  BioL  53,  218  (1910). 


120  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

anfangs  nicht  gärbaren  Zuckers  gewöhnen.  Das  gleiche  gelingt  bei  Bak- 
terien ^). 

J.  Wohlgemuth  beobachtete  bei  Verfütterung  inaktiver  Aminosäuren 
aus  Eiweiß,  dl-Tyrosin,  dl-Leucin,  dl-Asparaginsäure  und  dl-Glutaminsäure 
an  Kaninchen,  daß  diese  im  tierischen  Organismus  zeriegt  werden,  und  zwar 
so,  daß  die  im  Organismus  selbst  vorkommende  aktive  Modifikation  verbrannt 
wird,  während  die  andere  Komponente  zum  Teil  im  Harn  miverändert  aus- 
geschieden wird^).  Nach  Verfütterung  racemischer  Aminosäuren  gelangt  also 
sehr  oft  die  im  Körpereiweiß  nicht  vorkommende  optisch-aktive  Komponente 
zur  Ausscheidung,  während  die  im  Körpereiweiß  vorkommende  verbrannt  wird. 

Racemisches  Vahn  wird  durch  Fäuhiiserreger  asymmetrisch  unter  Bil- 
dung von  1-Valin  zerlegt^);  der  Angriff  von  racemischer  Asparagüisäiu'e*)  und 
Glutaminsäure^)  erfolgt  dagegen  symmetrisch. 

1-Dioxyphenylalanin  ist  wie  alle  Aminosäuren  pharmakologisch  ziemlich 
indifferent.  r-3.4-Dioxyphenylalanin  macht  bei  Hunden  heftigen  Brechreiz 
imd  eine  Erregung  der  Haarmuskehi,  bei  Kaninchen  einen  Erregmigszustand*). 

Stereoisomerie  durch  doppelte  Bindung  verursacht. 
Das  einfachste  Beispiel  dieser  Art  ist  das  besondere  chemische  wie  phy- 
siologische Verhalten  der  Fumarsäure  und  Maleinsäure. 

Maleinsäure  Fumarsäure 

H • C • COOH  HOOC • C • H 

II  II 

H • C • COOH  H • C • COOH 

Die  labile  Maleinsäure  läßt  sich  durch  bloßes  Kochen  mit  Wasser  in  die 
stabile  Fumarsäure  umlagern.  Durch  die  doppelte  Bindung  der  beiden  Kohlen- 
stoffe ist  eine  sterische  Isomerie  bedingt.  Die  Maleinsäure  ist  für  höhere  Tiere 
giftig,  die  Fumarsäure  iuigiftig[Fodera,  Ishizuka')].  In  Lösungen  von  Malein- 
säure entwickelt  sich  PeniciUium  glaucum  schlecht  oder  gar  nicht,  wächst  aber 
sehr  gut  in  Fumarsäurelösmigen.  Auch  sonst  ist  es  häufig,  daß  die  labile,  um- 
lagerbare Form  einer  Verbindung  viel  wirksamer  ist  als  die  stabile,  umgelagerte 
Form  (s.  S.  118,  122,  124). 

/S-Cholestanol  hebt  die  hämolytische  Wirkung  gewisser  Blutgifte,  z.  B. 
der  Saponine  (Digitonin)  auf,  vmd  zwar  annähernd  wie  Cholesterin.  e-Chole- 
stanol  steht  dagegen  an  Wirksamkeit  weit  hinter  dem  /^-Cholestanol  zurück 
und  besitzt  die  antihämoljrtische  Fähigkeit  gegenüber  Saponinen  nur  in  ge- 
rmgem  Grade.  Die  entgiftende  Wirkung  beruht  auf  einer  Verbindimg  beider 
Substanzen.  /S-Cholestanol  gibt  eine  Verbindung  mit  Digitonin,  während 
f-Cholestanol  sich  mit  Digitonin  nicht  verbindet.  Das  verschiedene  physio- 
logische Verhalten  der  stereoisomeren  Cholesterinalkohole  ist  hiernach  auf  die 
Fähigkeit  bzw.  Unfähigkeit  zur  Bildmig  inaktiver  komplexer  Verbüidmigen 
zurückzuführen  *) . 

Stereoisomerie  durch  asymmetrischen  Kohlenstoff  verursacht, 
eis-  und  Transformen.    Labile  und  stabile  Verbindungen. 
Die  Beispiele  des  verschiedenen  Verhaltens  der  Weinsäure  dem  Organis- 
mus gegenüber  sowie  der  Mannose  und  Arabinose  und  der  Arabinsäure  wurden 

1)  Frankland,  M.  Gregor  und  J.  R.  Apple  yard,  J.  Chem.  Soc.  63,  1012  (1893). 
^)  BB.   38,  2064  (1905).  ^)  C.  Neuberg    und    Karezag,    BZ.    18,    434  (1909). 

*)  C.  Neuberg,  BZ.  18,431  (1909).       ^jc.Neuberg,  Archi\no  di  fisiologiaT,  87  (1909). 
«)  M.Guggenheim,  HS.  88,284(1913).  ')  Malys  Jahresber.  f.  Tierchemie  26,  97. 

»)  A.  Windaus,  Nachr.  K.  G«s.  Wiss.  Göttingen  1916,  301. 


Stereochemisch  bedingte  Wirkungsdifferenzen.  121 

oben  erwähnt.  Viel  deutlicher  wird  die  Verschiedenheit  bei  optischer  Stereo- 
isomerie  bei  den  Alkaloiden. 

1-Cocain  g^C  —  CH CH  ■  COO  •  CH3 

j     N  •  CH3  CH  •  O  ■  CO  •  CgHj 
HjC  — CH CHj 

ist  ein  linksdrehender  Körper,  durch  Erhitzen  mit  Alkalien  gehen  das  im  Cocain 
enthaltene  l-Ekgonin  und  seine  Derivate  in  d-Ekgonin  über,  von  welchem 
d-Ekgonin  aus  man  zu  einem  d-Cocain  gelangen  kann.  Diese  optische  Inversion 
ist  nicht  ohne  Einfluß  auf  die  physiologische  Wirkung,  da  die  Abstumpfung 
der  Sensibüität  beim  d-Cocain  regelmäßig  schneller  eintritt  und  intensiver  ist 
als  beim  1-Cocaiu,  aber  auch  in  kürzerer  Zeit  wieder  verschwindet  [P.  Ehr- 
lich, E.  Poulssoni)]. 

Ein  ähnhcher  Unterschied  ist  zwischen  Cinchonin  CjgHjaNjO  und  dem 
optisch  isomeren  linksdrehenden  Cinchonidin  nachweisbar.  Letzteres  wirkt 
viel  langsamer,  auch  nur  in  etwas  größeren  Gaben,  macht  aber  viel  häufiger 
als  Cinchonin  Erbrechen,  seine  krampferregende  Wirkung  bei  Tieren  ist  sehr 
ausgesprochen  ^). 

Auch  bei  dem  wichtigsten  Chinarindeualkaloid,  dem  hnksaktiven  Chinin 
Cj9H2jN2(OH)(OCll3)  selbst  konnte  man  eine  Differenz  seinem  optischen  Iso- 
meren, dem  Chinidin  (Conchinin)  (Paste ur),  gegenüber  beobachten.  Conchinin 
wirkt  febrifug  wie  Chinin,  ohne  gleichzeitig  narkotische  Wirkung  hervorzurufen, 
wie  es  Chinin  macht  [Macchiavelli^)]. 

Zwischen  der  physiologischen  Wirkmig  der  optischen  Antipode  mid  der 
Oberflächenspannung  besteht  in  einzelnen  Pällen  ein  Parallelismus*). 

Atroph!  H    Hg  CHj-OH 

H2C  —  C  —  Cv 

/      ^\ 

N  •  CH3     >CH  •  O  •  CO  ■  CH 

H,C  — C  — C/  I 

H    Hj  CjHj 

ist  der  Ester  der  Tropasäure  («-Phenyl-/3-oxypropionsäure) 


\ 
COOH 

imd  der  Tropm  benannten  Base.   Diese  Base  läßt  sich  leicht  in  ihr  geometrisch 
isomeres,  das  )/'-Tropin, 


Tropin  und  y-Tropin 


H    Hg 
H2C  —  c — c«. 


NCHs     ')CHOH 


^        V 


HjC  — C  — C^ 
H    Hg 

umlagern.  Während  nun  Atropin  (Tropasäuretropein)  und  Homatropin 
CgHj^N  •  0  •  CO  •  CH(OH)  •  CgHj  (Mandelsäuretropein)  mydriatisch  wirken, 
kann  diese  tj'pische  Wirkung  durch  Tropasäure-)/'-tropein  imd  Mandelsäure- 
y-tropein  nicht  hervorgerufen  werden.    Ganz  analog  verhalten  sich  die  syn- 

1)  AePP.  2T,  307.  ^j  pjetro  Albertoni,  AePP.   15,  272. 

')  Jahresber.  über  die  Fortschritte  der  Chemie   1875,   772. 
*)  L.  Berczeller,  BZ.  83,   1   (1917). 


122  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

thetischen  iiiedrigerea  Homologen  dieser  Basen,  die  N-Methylvinyldiaceton- 
alkamine  ^^  ^^ 

H2C/\CH3 
HsC\J      L/CH3 

CH3 

und  zwar  die  a-  und  die  /?-VerbLndungi).  Die  Entstehung  der  beiden  a-  und 
/5-N-Methylvinyldiacetonalkamine  beruht  auf  dem  Vorhandensein  zweier  asym- 
metrischer Kohlenstoffatome  im  Ring.  Die  /S- Verbindung  ist  labil  und  läßt  sich 
in  die  stabile  «-Verbindung  umlagern.  Nur  die  Ester  der  /)'-Reihe,  die  den  Ver- 
bindungen des  Tropins  gleichen,  sind  wirksam.  Das  Mandelsäurederivat  der 
^-Base,  welches  labil  ist,  gleicht  dem  Homatropin,  das  der  a -Verbindimg, 
welche  stabil  ist,  dem  Mandelsäure-i/'-Tropein,  letzteres  ruft  daher  auch  keine 
mydriatischs  Wirkung  hervor  [C.  Harries-)]  (s.  S.  121). 

In  der  mydriatischen  Wirkung  von  d-,  1-  und  rac.  Homatropin  ist  nur  eine 
geringe  Differenz.    Die  1- Verbindung  wirkt  am  stärksten^). 

Ebenso  ist  es  bekannt,  daß  Hyoscyamin  und  Atropin  in  ihrer  Wirkung 
differieren.  Hyoscyamin  ist  die  linksdrehende,  Atropin  die  racemische  Ver- 
bindung. Von  Gadamer  wurde  auch  d-Hyoscyamiu  dargesteOt.  Arthur 
R.  Cushny*)  hat  die  pharmakologischen  Wirkungen  dieser  drei  Stereoisomeren 
geprüft  und  sie  in  bezug  auf  die  Nervenendigungen  im  Froschmuskel  und 
am  Froschherzmuskel  gleich  gefunden.  Auf  das  Proschrückenmark  wirkt 
Atropin  viel  stärker  erregend  als  I-Hyoscyamin,  und  d-Hyoscyamin  noch 
stärker  als  Atropin.  Auf  die  Nervenenden  in  den  Drüsen,  im  Herzen  und  der 
Iris  wirken  diese  drei  Verbindungen  aber  ganz  anders  different.  Hier  wirkt 
1-Hyoscyamiii  zweimal  so  stark  als  Atropm  mid  etwa  12 — 18  mal  so  stark  als 
d-Hyoscyamin. 

Cushny  erklärt  diese  Wirkungsdifferenzen  und  ihre  quantitativen  Unter- 
schiede in  der  Weise,  daß  Atropin  in  der  Lösmig  in  seine  beiden  aktiven 
Komponenten  zerfällt  und  daß  es  fast  nur  durch  seinen  Gehalt  an  1-Hyoscyamin 
auf  die  Drüsen,  Herzhemmungsaerven  und  Iris  wirkt,  während  seine  reflex- 
erregende Wirkung  am  Frosche  hauptsächlich  auf  den  Gehalt  an  d-Hyoscyamin 
zurückzuführen  ist. 

Das  Hnksdrehende  Hyoscin  wirkt  zweimal  stärker  als  das  racemische  auf 
die  Endigungen  der  sekretorischen  Nervenfasern  der  Speicheldrüsen  und  die 
hemmenden  Herznerven.  Hingegen  ■nirken  beide  Basen  auf  das  Zentral- 
nervensystem der  Säugetiere  gleich,  ebenso  auf  die  motorischen  Nerven  des 

Frosches^).  _        , 

'  Scopolamm 

H, 

c" 


I   C?3| 
HC-N-C 

I     q/I  CH2  •  OH 

T1C<^ — CH  •  O  •  CO  •  CH  ■  C.Hc 


1)  Harries,  BB.  39,  2730  (1896).  2)  Liebigs  Ann.  269,  328;  394,  336. 

^)  H.  A.  D.  Jowett  und  F.  L.  Pyman,   Proceed.  of  the  VII  te  Internat.  Congr.  of 
Applied  Chemistry   1909,  London.  *)  Journ.   of  physiol.    1903. 

')  A.  R.  Cushny  und  Peebles,  Journ.  of  physiol.  33,  501. 


Stereochemisch  bedingte  Wirkungsdifferenzsn.  123 

1-Scopolamin  wirkt  doppelt  so  stark  lähmend  auf  die  sekretorischen 
Nerven  der  Speicheldrüse  vrie  die  racemische  Base.  Auf  das  Zentralnerven- 
system haben  beide  den  gleichen  Wirkimgswert^).  1-Scopolamin  ■wirkt  auf 
den  Vagus  3 — 4  mal,  auf  den  Oculomotorius  fast  zweimal  so  stark  wie  i-Scopol- 
amiB-). 

d-  und  1-Xicotin  sind  nach  den  Untersuchungen  von  A.  Mayor^)  in  ihrer 
Wirkung  ganz  verschieden.  1-Xicotiu  ist  zweimal  so  giftig  als  d-Xicotin.  1-Xi- 
cotin  macht  Erregimg  und  Schmerzen  bei  der  Injektion.  d-Xicotininjektionen 
hingegen  scheinen  schmerzlos  zu  sein.  1-Xicotin  erzeugt  Lähmungserschei- 
nungen, Krämpfe,  Verlangsamung  des  Herzschlages,  Tod  durch  Atmimgs- 
stillstand.  d-Xicotin  macht  nur  starkes  Zittern,  welches  aber  bald  verschwindet. 

Nicotin 

CH2  *  CH2 

-  CH    CHj 

\/ 
H         ^'  ■  CH3 

Hingegen  konnte  bei  den  drei  optisch  verschiedenen  Conünen  keine  Wir- 
kungsdifferenz konstatiert  werden^). 

Dorothy  Dale  und  G.  R.  Mainz  untersuchten  salzsaures  und  brom- 
camphersuKosaures  d-  und  1-Tetrahydrochinaldin  (Tetrahydro-2-methylchinoUn). 
Sie  reduzieren  die  Systole  und  führen  zu  diastolischem  Herzstillstand.  Die  1-Ver- 
bindung  'vvirkt  auf  den  Skelettmuskel  viel  stärker  kontrahierend  als  die  d-Ver- 
bindung,  die  Wirkmig  der  Racemform  Hegt  zwischen  beiden.  Die  l-Verbindmig 
ist  ungefähr  li^mal  so  stark  in  bezug  auf  das  Verursachen  einer  Kontraktion 
eines  Skelettmuskels  als  die  d-Verbindung^). 

Von  großem  physiologischen  Interesse  ist  das  verschiedene  Verhalten  der 
drei  Adrenaline.  1-Adrenalin  ist  das  natürliche,  in  der  Nebenniere  vorkom- 
mende. Durch  Einspritzung  von  d-Adrenalin  kann  man  Mäuse  an  große 
Mengen  l-Adrenalin  gewöhnen^).  d-Adrenalin  macht  bei  gleicher  Dosis  wie 
1-Adrenahu  im  Gegensatz  zu  diesem  am  Froschauge  keine  Pupillenerweiterung 
und  beim  Säugetier  keine  Zuckerausscheidung ').  1-Adrenalin  wirkt  auf  den 
Blutdruck  doppelt  so  stark  als  dl-Adrenalin,  so  daß  wahrscheinhch  d-Adrenahn 
gar  nicht  wirkt*). 

Erhitzt  man  Methylmorphimethin 
CH  CH 

HC,^\e^^^\cH 

2        H\9       ic^^*^^^  ■  ^^^  ■  ^'('^^3)2 
OH/   \^ 
C 
OH 

mit  Essigsäureanhydrid,  so  entsteht  Morphenol,  imd  daneben  geht  die  Hälfte 
des  angewendeten  Methylmorphimethins  nicht  in  die  Reaktion  ein,  sondern 

M  A.  R.  Cushnv,  Joum.  of  phvsiol.  3S,  501  (1905). 

=  )  E.  Hug,  AePP.  69,  45  (1912). 

=)  Siehe  bei  Arne  Pictet  mid  Rotschy,  BB.  37,   1225  (1904). 

*)  Ladenburg  und  Falck,  Liebigs  Ann.   24T,   83. 

5)  Joum.  of  phvsiol.  42,  XXXI  (1911). 

«)  HS.  49,   129  (1906);  61,   119  (1909);  62,  404  (1909).  ')  HS.  59,  22  (1909). 

*)  A.  R.  Cushnj-,  Joum.  of  phvsiol.  37,  130. 


124  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

erfährt  nur  eine  Umlageruiig  in  eine  stereoisomere  Verbindung,  das  rechts- 
drehende ^-Methylmorphimethin,  welches  schwächer  als  das  a-Methylmorphi- 
methin  wirkt.    (Ebenfalls  Übergang  von  der  labilen  zur  stabilen  Form.) 

Die  beiden  aktiven  Formen  des  von  Pope  imd  Read^)  dargestellten 
Hvdrooxyhydrindamins  .p-o-  — 

üben  keine  spezifische  physiologische  Wirkung  aus,  sondern  sind  nur  milde 
allgemeine  Protoplasmagifte.  Der  Wirkungsunterschied  zwischen  ihnen  ist 
nur  gering  und  im  Gegensatze  zu  den  bisher  bei  den  optisch  aktiven  Formen 
spezifisch  wirksamer  Stoffe  gemachten  Erfahrungen  zugunsten  der  d-Form^). 
OH 

Bebeerin  CuHiiO^OCHa  aus  Parevia  brava  verhert  durch  Überfüh- 
N  •  CH3 
rung  in  die  quatemäre  Base  ceine  Herzwirkimg.  Die  rechtsdrehende  Modifika- 
tion des  Bebeerin  wirkt  intensiver  als  die  Unksdrehende^).  Die  amorphen  Modi- 
fikationen wirken  stärker  als  die  krystallisierende.  Die  rechtsdrehende  amorphe 
wirkt  viel  stärker  als  die  krystallisierende  rechtsdrehende.  Die  linksdrehende 
amorphe  ist  weniger  wirksam,  aber  stärker  als  das  wenig  wirksame  krystalli- 
sierende.   Iimerhch  ist  rechtsdrehendes  amorphes  Bebeerm  unwirksam*). 

Auf  sterische  Differenzen  dürfte  auch  das  toxikologisch  so  verschiedene 
Verhalten  der  Muscarine  zurückzuführen  sein.  Das  natürliche  FliegenpUz- 
muscarin  erregt  bekannthch  alle  peripheren  Nervenendigungen,  welche  Atropin 
lähmt. 

Verschieden  von  ihm  verhält  sich  das  aus  Chohn  durch  Einwirkimg  von 
Salpetersäure  gewomiene  Muscarm  (Cholin-Muscarin).  Es  ist  nach  neueren 
Untersuchungen  kein  Oxydationsprodukt,  sondern  der  Salpetrigsäureester  des 
Cholins;  es  wirkt  curareähnMch  und  macht  keine  Myose  (Ewins).  Noch 
mehr  Verschiedenheit  zeigt  das  synthetische  Muscarin  von  E.  Fischer  und 
Berlinerblau^)  cH,  •  CHCOH), 

i'-'JisUJ-^      OH 

Cholinmuscarin  (Cholinsalpetrigsäureester)  ruft  maximale  Myose  hervor, 
während  das  natürliche  ohne  Einfluß  auf  die  Pupille  ist;  ferner  lähmt  es 
schon  in  außerordenthch  geringer  Menge  die  intramuskulären  Nervenendi- 
gungen, was  natürliches  Fliegenpilzmuscarin  nicht  vermag  [R.  Böhm*)]. 
Anhydromuscarin  (Berlinerblaus  Base)  hat  gar  keinen  Einfluß  auf  das 
Froschherz,  ist  ohne  W'irkung  auf  die  Pupille,  ohne  Wirkung  auf  die  herz- 
hemmenden Vagusapparate  des  Säugetierherzens.  Hingegen  macht  es  wie 
alle  Ammoniumbasen  starke  Speichel-  und  Schweißabsonderung.  Der  Tod 
erfolgt  durch  Lähmung  der  Respiration  (Berlinerblau). 

M.  Scholtz')  fand,  daß  durch  Addition  von  Halogenalkylen  an  ein  am  N 
alkyhertes  Coniin  immer  dann  zwei  isomere  Verbindungen  entstehen,  wemi 
die  fünf  an  N  gebundenen  Radikale  verschieden  sind.  Die  a-Verbindung  läßt 
sich  durch  Schmelzen  in  die  /J- Verbindung  überführen.  H.  Hildebrandt*) 
prüfte  die  Äthyl-benzyl-,  Propyl-benzyl-,  Butyl-benzyl-  und  Isoamyl-benzyl- 
Coniniumjodide  sowie  die  Äthyi-aüyl-coniniumjodide  und  fand,  daß  clie  niedrig 


1)  Joum.  Chemie.  Soc.  London  101,  758  (1912). 

2)  Yasuo  Ikeda,  Journ.   pharm.  Therap.   Ut,    121   (1915). 

3)  H.  Hildebrandt,  AePP.  5T,  279  (1907). 

")  H.  Hildebrandt,  AePP.  ST,  284  (1907).  ^)  BB.   IT,   1139  (1884). 

«)  AePP.   19,  87.  ')  BB.  3T,  3627  (1904).  —  BB.  38,  595  (1905). 

*)  BB.  38,  597  (1905). 


Stereochemisch  bedingte  Wirkungsdifferenzen.  125 

schmelzenden  «-Verbindungen  (Isomeren)  eine  geringere  Giftwirkung  besitzen, 
als  die  höher  schmelzenden  /?- Verbindungen.  Bei  den  Äthyl-,  Propyl-  imd  Bu- 
tylverbindungen  ergab  sich  mit  steigendem  Molekulargewicht  eine  Vermmde- 
rung  der  Giftwirkung.  Nur  die  Isoamylderivate  sind  in  ihrer  Wirkmigsstärke 
mit  den  Äthyl verbindimgen  identisch.  Die  Körper  zeigen  eine  erheblich  größere 
Giftigkeit  als  Coniin  und  N-Äthylconiin. 

Emetin  und  Isoemetin  sind  stereoisomer,  letzteres  ist  weniger  als  halb  so 
giftig  als  ersteres  (H.  H.  Dale). 

G.  A.  Pari  zeigte,  daß  l-CamjDher  für  Kaninchen  und  Hündinnen  13  mal 
giftiger  ist  als  d-Campher.  Bruni  weist  auch  daraufhin,  daß  l-Campher  fast 
geschmacklos  und  wemg  prickelnd  ist,  im  Giegensatze  zu  dem  frischen,  pikan- 
ten Geschmack  des  gewöhnUchen  Camphers  *). 

Der  Geruch  der  Meihylester  der  aktiven  Transhexahydrophthalsäuren 
scheint  verschieden  zu  sein  -).  Inaktive  Terpene  riechen  oft  schwächer  als  aktive 
(Tiemann  und  Schmidt). 

Schließlich  sind  noch  einige  Beispiele  einer  Differenz  im  Geschmacke 
zwischen  zwei  optisch  Isomeren  zu  erwähnen. 

1-Isoleucin  schmeckt  im  Gregensatze  zum  bitteren  d-Isoleucin  süß^). 

Piutti*)  beobachtete,  daß  d-Asparagin 

C] 

I 

C] 

süß  schmeckt,  I-Asparagin  geschmacklos  (fad)  ist. 

Menozzi  und  Appiani^)  fanden  Geschmacksdifferenzen  zwischen  d-  und 
I-Glutaminsäure  COOK  •  CH(NH2)  •  CH^  •  COOK. 

Die  Glucose  schmeckt  .süß,  die  Mannose  soll  bitter  schmecken^),  was  aber 
von  C.  Neuberg  und  P.  Mayer  bestritten  wird'). 

Bei  Phenylalanin  schmeckt  die  d-Form  ausgesprochen  süß,  die  1-Form 
leicht  bitter,  bei  Valin  d:  ganz  schwach  süJ3  und  gleichzeitig  etwas  bitter, 
1:  ziemlich  stark  süß,  dl:  schwach  süß,  wohl  infolge  des  Geschmacks  der  l-Ver- 
bindung. 

Leucin  d:  ausgesprochen  süß,  1:  fade  und  ganz  schwach  bitter,  dl: 
schwachsüß. 

Histidin  d:  süß,  1:  bitter  bis  fade,  dl:  schwach  süß. 

Tryptophan  d:  fast  geschmacklos,  1:  leicht  bitter,  dl:  süß. 

Serin  d:  ausgesprochen  süß,  1:  schwach  süß  mit  fadem  Beigeschmack, 
dl:  süß. 

7-Oxyprolin  a:  stark  süß,  b:  fade,  N-Methyl-^-osyproUn  a:  stark  süß, 
b:  süßlich -fad.  2-Amino-d-glykoheptonsäure  cc:  deutlich  süß  mit  fadem  Nach- 
geschmack, ß:  süß,  erheblich  schwächer  als  die  a- Verbindung. 

Glutaminsäure  d:  eigentümlich,  schwach  sauer,  hinterher  fade,  1:  ge- 
schmacklos. 

Asparagin,  Aminobemsteinsäuremonamid  d:  intensiv  süß,  1:  geschmacklos. 

l-Prolyl-phenylalanin  d:  bitter,  1:  geschmacklos. 

DiacetylmesoweinsäurenitrU  schwach  süß,  Diacetyltraubensäurenitril,  vöUig 
geschmacklos. 


1)  Gaz.  chim.  ital.  38,  U,  1.  ')  Werner  und  Conrad,  BB.  33,  3052  (1900). 

ä)  F.  Ehrlich,  BZ.  63,  379  (1914). 

*)  C.  r.  103,  305.  —  Gaz.  chim.  ital.  IT,  126,  182.  =)  Acc.  d.  Lincei  1893  [2],  421. 

«)  Alberda  van  Ekenstein,  Kec.  Pays-Bas   15,   122  (1896). 

')  C.  Neuberg  und  P.  Mayer,  HS.  37,   545  (1903). 


]26  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Rhodeohexonsäurelacton  (X:  angenehm  süß,  ß\  süßlich. 

Glykosepentaacetat  a:  sehr  bitter,  ß:  schwach  bitter. 

Chloralose  ä:  geschmacklos,  ß:  bitter. 

Arabinosetetraacetat :  bitter;  Xylosetetraacetat :  sehr  bitter. 

Arabinaniin:  ätzend,  schwach  süß,  Xylamin:  ätzend  und  süß. 

Fumarsäure:  rein  sauer,  Maleinsäure:  kratzend  sauer,  ekelerregend. 

Mesaconsäure :  herb-sauer,    Citraconsäure :   sauer  und  bitterlich. 

Angelikaäthylester:  süßlich,  Tiglinsäureäthylester :  brennend. 

p-Nitrobenzaldoxim  (X  anti:  schwach  süß,  ß-sja:  geschmacklos. 

Anisaldoxim  a-anti:  intensiv  süß,  ß-sjn:  geschmacklos. 

s-Menthol:  eis:  stechend  kühl,  trans:  bitter  kühlend. 

a-  und  /?-Benzyl-/5-aminocrotonsäureester  unterscheiden  sich  durch  den 
Geschmack.  Die  a-Verbindung  schmeckt  gar  nicht,  die  /«-Verbindung  intensiv 
süß  und  pfefferartig.  Chinontetrahydiür  wirkt  kühlend,  während  Isochinon- 
tetrahydür  schwach  süß  schmeckt^). 

Die  Wirkung  ist  geknüpft  an  bestimmte  sterische  Lagerung. 
Die  angeführten  Beispiele  zeigen,  daß  sich  für  alle  Isomeriefälle,  Stellungs- 
isomerie,  Strukturisomerie  durch  doppelte  Bindung,  Strukturisomerie  durch 
asymmetrischen  Kohlenstoff,  labile  imd  stabile  Formen,  Differenzen  in  der 
physiologischen  Wirkung  nachweisen  lassen,  so  daß  es  wahrscheinlich  wird,  daß 
die  Wirkungen  der  Substanzen  nicht  so  sehr  allein  von  der  Art  der  Gruppie- 
rungen im  Molekül  als  von  ihrer  Lagerung  im  Räume  abhängig  sind.  Scheinbar 
läßt  sich  für  Substanzen,  die  keine  Isomeren  haben,  die  Abhängigkeit  der  Wir- 
kung von  der  geometrischen  Lagerung  im  Räume  nicht  nachweisen,  so  daß  die 
Differenz  in  der  Wirkung  Isomerer  nur  die  Bedeutung  eines  Kuriosums  hätte. 
In  Wirklichkeit  aber  läßt  sich  die  gewoimene  EiTahrung  weiter  ausbauen  und 
auch  für  andere  Substanzen  die  Bedeutung  der  geometrischen  Konfiguration 
für  die  Art  und  Weise  der  Wirkung  zeigen,  so  daß  man  zur  Anschauung  gelangen 
muß,  daß  für  das  Zustandekommen  der  Wirkungen  eben  diese  sterische  An- 
ordnung mehr  maßgebend  ist  als  die  Radikale  und  die  denselben  zugrunde 

liegenden  Elemente. 

*  * 

* 

Durch  die  klassischen  Untersuchimgen  von  Cr  um  Brown  imd  Fräser^) 
wurde  der  Nachweis  geführt,  daß  durch  die  Einwirkung  (Addition)  von  Methyl- 
jodid  die  Alkaloide  ohne  Unterschied  ihres  ursprünglichen  Wirkungscharak- 
ters einen  neuen  Wirkungscharakter  annehmen;  alle  diese  Methyljodid- 
additionsprodukte  der  Alkaloide  erhalten  physiologisch  den  Wirkungscharakter 
des  Curare,  d.  h.  sie  lähmen  die  Endplatten  der  motorischen  Nerven 
in  den  Muskeln.  Der  chemische  Vorgang  ist  hierbei  ein  Übergang  des  drei- 
wertigen Stickstoffs  in  füiifwertigen,  eine  Verwandlung  dieser  Alkaloide  in 
quaternäre  Ammoniumbasen 

R\  R\      /CH3 

R-^N  -I-  CH3J  =  R^N<; 

r/  b/     V 

Nun  kommt  allen  Ammoniumbasen  ohne  Rücksicht  auf  den  übrigen  Bau  des 
Moleküls    (welcher   nur   die   Wirkungsstärke    sowie    nebenher   laufende    Wir- 

•)  G.  Cohn,  Geschmack  und  Konstitution  bei  organischen  Verbindungen.  1915, 
Stuttgart,  bei  Ferdinand  Enke. 

2)  Transact.  Roy.  Soc.  Edinbourgh  35,  707  (1868).  —  Proc.  Roy.  Soc.  Edinbourgh 
1869,  560. 


Stereoohemisoh  bedingte  Wirkungsdifferenzen. 


127 


kungeii,  nicht  aber  den  Wirkungscharakter  in  bezug  auf  die  motorischen  Nerven- 
endplatten beeinflußt)  Curare-nirkung  zu.  Ja,  Curarin  selbst  ist  eine  Ammonium- 
base. R.  Böhmi)  ist  es  gelungen,  aus  der  im  Curare  vorkommenden  tertiären 
Base  Curin  CjgHjgXOg  durch  Addition  von  Methyljodid  Curarin  C19H23XO4, 
welches  226  mal  so  giftig  ist  als  die  Muttersiibstanz,  darzustellen,  und  diesem 
Curarin  kommt  in  exquisiter  Weise  der  lähmende  Charakter  des  Curare  zu. 
van't  Hoff  2)  verdanken  wir  die  Vorstellung,  daß  man  den  fünfwertigen 
Stickstoff  im  Zentrum  eines  Würfels  sich  denken  kann,  die  fünf  gebundenen 
Gruppen  befinden  sich  dann  in  fünf  Eckpunkten. 

Fig.  1. 


y\       s^ 

>^ 

vanf  Hofs  Sf/c/rsfofmode// 


Fro/eAtiof}  yoo  F/ff.  / 


Drei  Ecken  bleiben  frei,  während  die  Valenzen  nach  den  übrigen  fünf 
Ecken  ausstrahlen.  Die  Valenzen  des  dreiwertigen  Stickstoffs  liegen  hier- 
bei nicht  in  einer  Ebene;  die  supplementären  Valenzen  4  und  5  erscheinen  hier 
gleichwertig,  insbesondere  wenn  man  das  aus  dem  Würfel  resultierende  Mo- 
dell für  sieh  betrachtet  (Fig.  1  und  la).  Die  supplementären  Valenzen  haben 
eine  von  den  drei  übrigen  verschiedene  räumhche  Anordnmig. 

Fig.  2  a.  Fig.  2  b.  Fig.  3. 


•S^/c/rs/qf/7?oafe// 


-J  Pro/e/rfyb/r 


Bi.sc/?oßs  ■Sficksfqf/node// 


C.  Willgerodt^)  sucht  die  verschiedenen  Stickstoffverbindungen  mit 
der  Annahme  der  Lagenmg  des  Stickstoffatoms  inmitten  eines  Tetraeders 
zu  erklären,  so  daß  die  in  den  Verbindungen  stets  zur  Geltung  kommenden 
drei  Hauptaffinitäten  nach  den  Ecken  des  gleichseitigen  Dreiecks  gerichtet 
sind,  in  dem  die  beiden  Tetraeder  zusammenstoßen,  während  die  beiden  Neben- 
valenzen nach  den  Spitzen  der  Tetraeder  hin  gerichtet  sind.  Die  drei  Haupt- 
valenzen liegen  also  in  einer  Ebene  (1,  2,  3).    (Fig.  2a  und  2b.) 

Zu  einer  anderen  Hypothese  gelangte  C.  A.  Bischoff*).  Er  nimmt  den 
pentavalenten  Stickstoff  in  der  Mtte  einer  vierseitigen  PjTamide  an,  bei 
welcher  Anschauung  eine  Valenz  eine  besondere  Richtung  annimmt  (Fig.  3). 


>)  AePP.  6,   101.  —  Arch.  d.  Pharmazie  235    ^60 

^)  Ansichten  über  organische  Chemie   1881. 

3)  Joum.  f.  prakt.  Chemie  37,  450;  41,  291.  *)  BB.  23,   1972  (1890). 


128  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Beim  Übergang  des  fünfwertigen  Stickstoffs  in  die  dreiwertige  Form 
müßte  eine  Ebene  zwischen  4,  5,  2  oder  1,  5,  3  gelegt  werden.  Dieses  ist  nur 
durch  Platzwechsel  zwischen  dem  in  Valenz  5  gebundenen  Halogen  und  einem 
der  vier  Radikale  möglich,  wie  es  sich  auch  Wedekind^)  vorstellt,  welcher 
für  die  labilen  fünfwertigen  Verbindungen  das  Willgerodtsche  Doppel- 
tetraeder, für  die  stabilen  aber  das  Bischoffsche  PjrramidenmodeU  amiimmt. 
Beim  Aufbau  einer  fünfwertigen  Verbindung  aus  einer  dreiwertigen  nehmen  die 
beiden  disponiblen  Valenzen  Halogen  und  Alkyl  auf,  worauf  daim  das  Halogen 
mit  dem  auf  der  Pyramidenspitze  befindlichen  Radikal  den  Platz  tauscht. 

Für  uns  ist  es  nur  von  Wichtigkeit,  zu  sehen,  daß  bei  dem  Ül^ergange 
von  der  Trivalenz  zur  Pentavalenz  die  beiden  manifest  werdenden  Valenzen 
entweder  nach  dem  van't  Hoffscheu  oder  Willgerodtschen  Modell  eine  be- 
sondere, mit  den  drei  übrigen  Valenzen  nicht  identische  räumliche  Anord- 
nung haben,  untereinander  aber  übereinstimmen,  oder  nach  Bischoff  und 
Wedekind  beim  Manifestwerden  der  beiden  potentiellen  Valenzen  eine 
Valenz  eine  durchaus  verschiedene  Richtung  amiimmt,  während  die  vier 
übrigen  identisch  orientiert  sind. 

Wir  haben  durch  die  Resultate  der  Untersuchungen  von  Brown  und 
Fräser  sowie  der  an  diese  Arbeiten  sich  anschheßenden  Prüfungen  ver- 
schiedener quaternärer  N-Verbindungen  gelernt,  daß  durch  die  veränderte 
räumliche  Anordnung  beim  Übergange  des  Stickstoffs  von  der  Trivalenz  zur 
Pentavalenz  die  curareartige  Wirkung  zustande  kommt.  Hängt  nun  diese  von 
dem  fünfwertigen  Stickstoff  ab  ?  Nein ;  sie  hängt  vielmehr  nur  ab  von  der  räum- 
lichen Anordnung  der  Radikale  um  den  fünfwertigen  Stickstoff,  ist  in  ihrer 
Qualität  wenig  abhängig  von  der  Natur  der  Radikale  selbst,  sie  ist  aber  sonst 
unabhängig  von  dem  Elemente:  Stickstoff. 

Denn  wenn  wir  in  solchen  Verbindungen  ein  anderes  fünfwertiges  Ele- 
ment an  Stelle  des  Stickstoffs  setzen,  so  haben  die  entstehenden  Verbindungen, 
wie  sie  chemisch  den  Charakter  der  Ammoniumbasen  tragen,  so  auch  physio- 
logisch die  den  Ammoniumbasen  eigentümliche  curareartige  Wirkung. 

Durch  die  Untersuchungen  von  Vulpian^)  ist  es  nämlich  bekannt,  daß 
Basen,  welche  an  Stelle  von  Stickstoff  entweder  Arsen,  Antimon  oder  Phos- 
phor enthalten,  keineswegs  die  dem  Arsen,  Antimon  oder  Phosphor  eigen- 
tümlichen Wirkungen  zeigen;  vielmehr  zeigen  Arsonium-,  Stibonium-,  Phos- 
phoniumbasen  physiologisch  Ciu-arewirkung.  Vulpian  prüfte  Tetraäthyl- 
arsoniumcadmiumjodid  r<  g  r;  jj 


J    ■  CdJ, 


Tetramethylarsoniu  mzink  j  odid ,  Methyltriäthylstiboniumhydrat ,  Tetraäthyl  - 
phosphoniumjodid. 

Tetramethylarsoniumjodid  hat  nach  den  Untersuchungen  von  Bürgi 
zentral  lähmende  und  curareartige  Eigenschaften,  wirkt  aber  nicht  auf  das 
Herz.  Es  wird  im  Organismus  nur  zum  Teil  zerlegt,  der  größere  Teil  unver- 
ändert im  Harn  ausgeschieden.    Es  hat  keine  Arsenwirkung  3). 

Es  läßt  sich  aber  dann  weiter  zeigen,  daß  die  Curarewirkung  keineswegs 
von  allen  um  ein  fünfwertiges  Element  angeordneten  Radikalen  abhängt, 
sondern  vielmehr  nur  von  den  zwei  Gruppierungen  an  den  manifest 
gewordenen  potentiellen  Valenzen,  welche  sterisch  eine  durchaus 

1)  Stereochemie  des  fünfwertigen  Stickstoffs,  Leipzig  (1899). 

2)  Arch.  de  phys.  norm,  et  pathol.   1,  472. 

3)  Emil  Bürgi,  AePP.  56,   101  (1907). 


stereochemisch  bedingte  Wirkvmgsdifferenzen.  129 

verschiedeue  Anordnung  haben,  von  den  drei  übrigen  (man  erinnere 
sich  an  die  Vorstellungen  von  van't  Hoff  und  Willgerodt  darüber),  oder 
von  denen  eine  eine  ganz  besondere  Stellung  imie  hat,  die  andere  den  SteUungs- 
charakter  der  drei  Hauptvalenzen  verändert  (Modell  Bischoff -Wedekind). 
Durch  die  Untersuchungen  vonKunkeP)  sowie  Cur ci-)  nämlich  ist  es  sicher- 
gestellt, daß  die  Siüfmbasen,  z.B.  Trimethylsulfinhydrür  (CH3)3-S-OH, 
curareartig  wirken.  Bei  der  Bildung  dieser  Base  ist  der  zweiwertige  Schwefel 
in  den  vierwertigen  übergegangen. 

Aber  auch  für  den  Übergang  eines  einwertigen  Elements  in  ein  dreiwertiges 
läßt  sich  dasselbe  nachweisen.  Viktor  Meyer^)  verdanken  \vdr  die  Kemit- 
nis,  daß  Jod  unter  Umständen  Verbindungen  stark  basischen  Charakter  ver- 
leihen kami.  So  sind  die  Jodoniumverbindungen  als  Substanzen  anzusehen, 
in  welchen  Jod  als  dreiwertiges  Element  fungiert,  und  tatsäehhch  hat  die 
von  R.  Gottlieb^)  durchgeführte  jDhysiologische  Prüfmig  des  salzsauren 
Jodoniums  {C^ll^)^J  •  Cl  dessen  curareartige  Wirkung  ergeben. 

Wir  ersehen  aus  den  vorgebrachten  Tatsachen,  daß  die  lähmende  Wii'lcung 
auf  die  Endplatteu  der  motorischen  Nerven  verursacht  wird  nicht  etwa  dirrch 
eine  bestimmte  elementare  Zusammensetzung  oder  durch  die  Gegenwart  be- 
stimmter Radikale  oder  durch  bestimmte  als  Zentrum  für  eine  räumüche 
Anordnung  dienende  Elemente,  sondern  sie  ist  lediglich  abhängig  von  dem 
Manifestwerden  zweier  jiotentieller  Valenzen,  die  den  an  ihnen  ge- 
liundenen  Radikalen  eine  ganz  bestimmte  differente  Orientienmg  im  Räume 
geben,  unabhängig  von  der  Anzahl  sonst  vorhandener  Hauptvalenzen  und 
uiiabhängig  von  deren  räumlichen  Orientierimg. 

Für  die  Kobalt-.  Rhodium-  und  Chromammoniakverbindungen  zeigte 
J.  Bock*),  daß  sie  nur  dmx-h  ihre  chemische  Konfiguration  %\irken,  während 
das  in  die  Verbindung  eintretende  Metall  der  Wirkung  dieser  Stoffe  kein  cha- 
rakteristisches Gepräge  verleiht,  sondern  in  dieser  Beziehung  von  ganz  unter- 
geordneter Bedeutung  zu  sein  schemt. 

Die  Hexamminkobaltsalze  mit  dem  dreiwertigen  komplexen  Kation 
Co(XH3)g  sind  starke  curareartige  Gifte,  die  später  Muskelzuckimgen  unfl 
Krämpfe  erzeugen.  Aquopentamminkobaltsalze  mit  dem  Kation  (H20)Co(XH3)5 
sind  viel  weniger  giftig.  Die  Diaquotetra  mmin Verbindungen  sind  selvr  schwache 
Gifte,  die  weder  Curarewirkmig  noch  Tetanus  erzeugen.  Die  Chloropent- 
amminverbindimgen  mit  dem  zweiwertigen  Radikal  Cl  •  CofNH3)5  haben  die 
Toxizität  der  Aquopentamminverbindungen.  Die  Chloroaquotetrammüi- 
verbindungen  Cl  •  HjO  •  Co(XH3)^  smd  fünfmal  geringer  toxisch  wirksam  und 
haben  weder  narkotische  noch  Curare wirkimg. 

Die  gleichen  Verhältnisse  zeigten  sich  bei  den  analogen  Rhodium-  und 
Chromverbindmigen . 

Wir  glauben  diu"ch  diese  Darlegiuig  gezeigt  zu  haben,  daß  es  sich  auch 
außerhalb  der  Wirkungsverschiedenheiten  durch  Isomerien,  insbesondere 
sterische  Isomerien,  erweisen  läßt,  wie  das  Zustandekommen  phy.siologischer 
Wirkungen  ganz  wesentUch  abhängig  ist  von  der  Orientierung  der  Atome 
oder  Radikale  im  Räume  imd  erst  in  zweiter  Linie  von  der  Natur  der  Atome 
oder  Radikale  bedingt  wird.  Es  wird  nun  klar,  daß  eine  einseitige  Auffasstmg 
der  Beziehungen  zwischen  chemischem  Aufbau  und  physiologischer  Wir- 
kung, welche  sich  nur  auf  die  Xatur  der  Atome  luid  Radikale  beschränkt, 
keineswegs  zur  Aufklärung  dieser  Beziehungen  ausreichen  kann,  wir  vielmehr 

')  Lehrb.  d.  Toxikologie,  Jena   1901.  -)  Arch.  de  Pharm,  et  de  Th6rap.  4,  1896. 

=")  BB.   81,   1592  (1894).  *)  AePP.   53,   1   (1905). 

F  r  ft  D  k  e  1 ,  Arzueüuitte|.Sjiitbese.    s.  Auü.  9 


130  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  füi-  die  Wii-kung. 

dahin  geführt  werden,  den  Wirkungscharakter  inid  das  Zustandekommen 
der  Wirkungen  aus  der  räumlichen  Lagerimg  der  ^räkenden  Substanz  im 
Zusammenhalt  mit  deren  chemischem  Aufbau  zu  erklären.  Die  zuerst  von 
Schmiedeberg  geäußerte  Anschauung  über  das  stereoehemischc  Bedingtsein 
der  jiharmakologischen  'Wirkungen  erhält  durch  das  Ausgeführte  jene  Aus- 
legung, welche  sie  nicht  in  Gegensatz  zu  den  Anschaiunigen  über  che  Abhängig- 
keit der  Wirkung  von  der  Konstitution  bringen  kann,  sondern  sie  vielmehr 
als  Erweiterung  und  weitergehende  Erklärung  erscheinen  läßt.  Wir  gewimien 
auch  dadurch  Einblick  in  die  ebenfalls  stereochemisch  bedingte  Wirkimgs- 
niöghchkeit  der  Enziane,  deren  Erkenntnis  wir  L.  Pasteur  und  E.  Fischer 
verdanken. 

H.  H.  Mej-eri)  erklärt  die  Curarewirkung  der  Annnoniumbasen  durch 
den  Umstand,  daß  sie  sich  durch  ilu-e  selbst  Kali  und  Natroii  übertreffende 
basische  Stärke  (Avidität)  auszeichnen.  Zu  ähnlichen  Vorstellungen  gelangt 
H.  Fühner=). 

15.  Bezieliuiigen  zwischen  Wiikimg  und  3Iolekiilarsi'öße. 
Wii'knngen  homologer  Reihen. 

Die  Beziehungen  zwischen  Wirkung  und  Molekulargröße  der  Substanzen 
sind  noch  recht  spärhch  bearbeitet.  Am  klarsten  treten  sie  wolil  bei  den  ehi- 
fachcn  und  jsolymeren  Zuständen  desselben  Körpers  auf.  Acetaldehyd  CHg 
•  CHO  ruft  nach  den  Untersuchungen  von  Coppola')  bei  Fröschen  zu  O.Ol  g, 
nach  einem  StacUum  der  Aufi'egung  eine  vollstänchge  Anästhesie  hervor, 
welche  schnell  vorübei'geht,  da  der  niedrig  siedende  Körper  rasch  durch  die 
Lungen  ausgeschieden  wird.  Paraldeh^^d  (CH3  •  CH0)3  ist  weniger  ^virksam, 
0.03  verursachen  eine  leichte  Xarkose.  auf  die  dreifache  Dosis  folgt  eine  lang 
andauernde  Anästhesie.  —  Der  in  Wasser  molösliche  Äletaldehyd  (C'Hg  •  CHO)x 
wird  langsam  resorbiert,  er  wirkt  nicht  lähmend,  sondern  erhöht  die  Reflcs- 
erregbarkeit  in  der  Weise,  daß  er  als  eine  wahrhaft  tetanisierende  Substanz 
anzusehen  ist.  Er  ist  aber  giftiger.  Auf  die  Herztätigkeit  wirken  alle  drei 
Körper  wenig,  am  deuthchsten  noch  Acetaldehyd. 

Bei  Vei-gleichung  von  Äthylcarbonimid  CjHj  •  X  :  CO  inid  Triäthjdcarb- 
imid  03X303(02115)3  zeigen  sich  die  für-  Aldchj'd  und  Paraldehyd  gefundenen 
Verhältnisse.  Es  scheinen  hier  die  Verschiedenheiten  in  der  physiologischen 
Wirkung  nicht  so  sehr  mit  der  Molekulargröße  als  mit  den  durch  die  Molekular- 
größe bedingten  Verschiedenheiten,  wie  dem  veränderten  Siedepunkte,  der 
verschiedenen  Löshchkeit  sowie  der  Resorptionsfähigkeit  zusammenzuhängen. 

Die  homologe  Reihe  der  gesättigten  Kolilenwasserstoffe  oder  Paraffine 
besteht  aus  Gliedern  von  der  aUgemeinen  Formel  CnH2n+2  •  Werden  die 
niederen  Kohlenwasserstoffe  dieser  Reihe  eingeatmet,  so  erzeugen  sie  An- 
ästhesie und  Schlaf,  in  großen  Dosen  Tod  durch  Asphyxie.  Die  Dauer  des 
auf  diese  Weise  hervorgebrachten  Sclüafes  wächst  mit  der  Zunahme  an  Kohlen- 
stoff, also  mit  dem  Aufsteigen  in  der  Reihe,  mit  der  Molekulai'größe  (Richard - 
sonsches  Gesetz). 

Die  einwertigen  Alkohole,  welche  sich  von  diesen  Kohlenwasserstoffen  ab- 
leiten, wirken  alle  in  gleicher  W>ise  auf  das  Zentralnervensystem,  insbesondere 
auf  das  Gichini ;  die  Intensität  der  Wirkung  hängt  von  der  Anzahl  der  Kohlen- 


')  Ergebnisse  der  Physiologie  von  Ashor-  Spiro  I.  Jg.,  II.  Abt.,   199. 

-)  H.  Ftihner,  AePP.  58,   1  (1907).  ■')  Ann.  di  chim.  o  di  ffirm.  [4]  5,   140. 


Beziehungen  zwischen  Wirkmifr  und  .Molekiilargröße.  Wirkungen  homologer  Reihen.      131 

Stoffatome  ab,  sie  wird  um  so  größer,  je  weiter  man  iii  der  homologen  Reihe 
aufsteigt^),  nixr  der  Methylalkohol  macht  zum  Teil  eine  Ausnahme. 

Als  Picaud  die  Giftigkeit  der  verschiedenen  Alkohole  für  Fische  imter- 
suchte,  fand  er,  daß,  wemi  man  die  toxische  resp.  letale  Gabe  des  Äthylalkohols 
=  1  setzt,  die  des  Methylalkohols  zwei  Drittel,  des  Propylalkohols  2,  des 
Butylalkohols  3  und  des  Amylalkohols  10  ist. 

Hemmerters  Versuche  am  isolierten  Säugetierherzen  zeigten,  daß  die 
meßbare  Pumpleistung  im  Mittel  beim  Methylalkohol  um  19,  Äthylalkohol  17, 
Prop3'lalkohol  79,  Butj'lalkohol  161.  Amylalkohol  323  cm  in  30  Sekunden 
herabgesetzt  wird.  Auffallend  ist  die  rasch  ansteigende  Wirkung,  welche 
für  den  Propylalkohol  4  mal  so  hoch  ist  als  für  den  Methylalkohol,  dami  beim 
Butylalkohol  um  etwas  mehr  als  das  Doppelte  steigt,  und  für  den  Amylalkohol 
neuerdings  doppelt  so  stark  -n-ird,  was  wohl  mit  dem  höheren  Molekulargewicht 
zusammenhängt . 

Die  Verzweigung  der  Kette  bedingt  bei  den  Alkoholen  Unterschiede. 
Isopropylalkohol  ist  giftiger  als  der  normale  Propylalkohol,  der  normale 
Butylalkohol     CH3  •  CH2  •  CH,  •  CHg  ■  OH     aber     ist     giftiger     als     Isobutyl- 

OTT 

aLkohol    (^tj^>CHCH2  OH^).    Die  Alkohole  mit  verzweigten  Ketten  sind  bei 

gleicher  Kohlenstoff  atomzahl  weniger  giftig  als  die  mit  un  verzweigten  Ketten. 

Auch  in  bezug  auf  ihre  Desmfektionsleistungen  reihen  sich  die  Alkohole 
nach  ihrem  Molekulargewicht  an.  Älethylalkohol  ist  der  schwächste,  Ani}-!- 
alkohol  der  stärkste.  Ausnahmen  machen  die  tertiären  Alkohole,  tertiärer 
Butylalkohol  wirkt  nicht  so  kräftig  als  die  Propylalkohole,  tertiärer  Amyl- 
alkohol schwächer  als  die  Butylalkohole*). 

Die  Giftigkeit  der  normalen  aliphatischen  Alkohole  von  Methj-l-  bis  Amyl- 
alkohol nimmt  sowohl  bezügUch  der  tödlichen  Gabe  für  Katzen  als  auch  bezüglich 
der  Wirkung  auf  das  isolierte  Frosehherz  und  MuskelpräiJarate  entsprechend  dem 
steigenden  Molekulargewichte  zu.  Die  sekundären  Propyl-,  Butyl-  imd  Amyl- 
alkohole sind  weniger  giftig  als  die  entsprechenden  primären.  Diese  Feststel- 
lungen beziehen  sich  nur  a\if  die  akute  Vergiftung,  wähi'end  die  Erfahrungen 
mit  Methylalkohol  auf  den  großen  Unterschied  zwschen  unmittelbarer  und 
mittelbarer  Wirkung  hinweisen.  Ein  solcher  Unterschied  besteht  im  um- 
gekehi'ten  Simie  beim  Benzylalkohol*). 

Nach  Schapirov  wirken  jirimäre  Alkohole  verschieden  von  den  tertiären. 
Die  primären  wirken  reizend,  die  tertiären  lähmend  auf  das  Gehirn.  Die  pri- 
mären Alkohole  wirken  nach  den  Untersuchungen  von  J.  v.  Mering  weniger 
narkotisch  als  die  sekundären  und  diese  -wieder  weniger  als  die  tertiären.  Mit 
der  Zahl  der  Kohlenstoffatome  in  der  vei-zweigten  Kette  nimmt  die  narkotische 
Wirkung  zu.  H.  Fühner  fand  diese  Gesetzmäßigkeit  Mieder  bei  seinen 
Untersuchungen  über  die  Giftigkeit  der  Alkohole  auf  Seeigeleier^).  In  der 
homologen  Reihe  der  einwertigen  gesättigten  Alkohole  nimmt  die  Wirksamkeit 
für  die  normalen  Glieder  (mit  unverzweigter  Kette)  um  ein  konstantes  zu. 

Man  kami  diese  Beobachtungen  in  der  Weise  formulieren  (Traubesches 
Gesetz),  daß  mit  Ausnahme  des  Amylalkohols  jeder  folgende  Alkohol  etwa 
dreimal  so  wirksam  ist  als  der  vorau.sgehende. 

^)  Arch.  f.  Anat.  u.  Physiol.  1893,  201,  Suppl.,  Richardson:  Med.  -Times  and  Oazette 
3.  TDö  (1869). 

^)  Siehe  auch  Gibbs  und  Reichert,  Amerie.  Chemist.   13,  361. 

')  Germund  Wirgin,  Z.  f.  Hyg.  46,  149. 

*)  David  J.   Macht,  Journ.   Pharm  and.  exp.  Therapentics   16,    1   {1»20). 

°)  AePP.  5ä,  71  (1905). 


132  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Die  Glieder  mit  verzweigter  Kette  und  die  sekundären  Alkohole  sind 
weniger  •wirksam  als  die  erstgenannten.  Dasselbe  sieht  man  bei  den  alkyherten 
Harnstoff derivaten.  Die  Harnstoff  den  vate  mit  primären  Alkylen  wirken 
nicht  narkotisch,  wohl  aber  solche  mit  tertiären.  Die  Wirkung  steigt  auch  hier 
mit  der  Zahl  der  Kohlenstoffatome. 

Bei  den  Pinakoneu  ^'>C  •  (OH)  •  (OH)  •  C<^3,  welche  ebenfalls  narko- 
tische Wirkung  haben,  steigt  mit  der  Zahl  der  Kohlenstoffatome  im  Molekül 
nach  den  Untersuchungen  von  Schneegans  und  Mering^)  die  narkotische 
Wirkung.  Bei  den  mehrwertigen  Alkoholen  lummt  der  Giftcharakter  ab.  So 
ist  Propylalkohol  noch  eia  starkes  Gift,  während  Glycerin  nur  mehr  eine 
geringe  Giftigkeit  hat.  Solche  Unterschiede  wie  zwischen  Isopropylalkohol 
CH3  •  CH(OH.  CH3  und  Propylalkohol  CH3  •  CH^  •  CHa  •  OH  in  bezug  auf  die 
Verschiedenheit  der  Wirkimg  zweier  isomerer  Körper  lassen  sich  nicht  überall 
verfolgen. 

Bei  den  homologen  Fettsäuren  findet  man  in  einzelnen  Fällen  eine  zwar 
nachweisbare,  aber  relativ  unbedeutende  Zunahme  der  Wirksamkeit  mit  der 
Zunahme  der  Kohlenstoffatome.  Jacques  Lob  zeigte  dieses  durch  die 
Einwirkimg  auf  den  positiven  HeUotropismus,  durch  das  Sich -zur- Lichtquelle- 
Wenden  von  Süßwassercrustaceen,  welche  von  Haus  aus  negativ  heUotropisch 
.sind  2). 

Während  aliphatische  Säuren  mit  einer  Carboxylgruppe  nur  .selten  Ver- 
giftungserscheinungen hervorzurufen  in  der  Lage  sind*),  ist  es  sehr  auffäUig, 

COOH  ^  - 

daß   sowohl   Oxalsäure   •    „      als   auch   ihre  neutralen  Salze    intensive  Gift- 
COOH 

■\virkungen  an  Pflanzen  und  Tieren  hervorrufen.  Oscar  Loew*)  erklärt  die 
Giftwirkung  der  Oxalate  nach  seinen  Beobachtungen  am  Zellkem,  welche 
zeigen,  daß  an  der  Organisation  des  Zellkernes  der  Pflanzen,  mit  Ausnahme 
der  niederen  Pilze,  Calciumverbindungen  beteiligt  sind.  Durch  das  Eintreten 
der  Oxalsäure  in  den  Zellkern  wird  unlöshcher  oxalsaurer  Kalk  gebildet,  und 
so  eine  große  Schädigung  des  ZeUkems  hervoi^erufen.  Hingegen  hat 
nach  Rob.  Koch^)  die  Oxalsäure  eine  giftige  Elementai-wirkmig  auf  Muskel 
imd  Nerven  und  wirkt  auf  das  Zentralnervensystems  primär  lähmend. 
Wie  die  Kalisalze,  so  ist  auch  Oxalsäure  ein  entschiedenes  Herzgift.  Kröhl 
will  die  Wirkung  der  Oxalsäure  bei  Tieren  anders  erklären.  Er  zog  in  den 
Bereich  seiner  Untersuchungen  die  Natriumsalze  der  Oxalsäure  und  Malon- 
säure,  das  Ammoniumoxalat  und  Oxamid.  Alle  diese  Substanzen  verur- 
sachten Glykosurie,  welche  er  durch  die  Herabsetzung  der  Blutalkalescenz 
erklärt.  Die  Herabsetzung  der  Blutalkalescenz  beruht  in  der  Hemmung  der 
normalen  Oxydationsvorgänge,  für  welche  er  die  Gruppe  — CO — CO —  ver- 
antwortUch  macht.  Da  Kohlenoxyd  echte  Glykosurie  hervomift,  so  Avürde  hier 
eine  Analogie  vorliegen.  Die  CO-Gruppe  oder  zwei  CO-Gruppen,  die  aneinander 
geheftet  sind,  könnten  wie  die  CN-Gnippe  eine  Hemmimg  der  normalen  Oxyda- 
tionsvorgänge und  dadurch  schwere   Vergiftung  hervorrufen. 


1)  Ther.  Mon.   1891,  332.  -)  Jacques  Lob,  BZ.  23,  93  (1910). 

*)  Die  Ameisensäure  H  •  COOH  macht  eine  Ausnahme.  Ebenso  wirkt  die  Butter- 
säure CH3  •  CHj  •  CHj  •  COOH  toxisch,  macht  Schlaf,  selbst  Tod.  Die  inaktive  ^-Oxy- 
buttersäure  CHj  •  CH(OH)  •  CHj  •  COOH  wird,  ohne  irgendwelche  Erscheinungen  zu 
machen,  verbrannt  (?);  die  aktive  /?-Oxybuttersäure  hingegen  macht  die  SjTnptome  der 
öäureintoxikation,  und  das  Natronsalz  rxvft  einen  dem  diabetischen  Koma  vergleichbaren 
Zustand  hervor.    Sternberg,  Virchows  Arch.   1899. 

♦)  NatürL  System  d.  Giftwirkungen   119.  ')  AePP.   14,  153. 


Beziehungen  zwischen  Wirkung  und  Moleknlai-größc.    Wirkungen  homologer  Reüien.      j  33 


Die  Giftigkeit  der  Säiu'cn  uiit  zwei  Carboxylgruppen  nimmt  aber  rasch  alj, 
wenn  zwischen  die  beiden  Carboxyle  Methylengruppen  eingeschaltet  werden. 
Heyraanns^)  untersuchte  die  relative  Giftigkeit  der 


Oxalsäure 

COOH 
I 
COOH 


Malonsäure 

COOH 

i 
CHj 

I 
COOH 


Bomsteinsäure     und     Brenzweinsäure 
COOH  CH, 


CHj 

I 
CHj 

I 
COOH 


CH ■ COOH 

I 
CHj 

I 
COOH 


Diuch  die  Einschaltung  der  Methylengruppen  nimmt  die  Acidität  von  der  Oxal- 
säure gegen  die  Brenzweinsäm'e  zu  ab.  Die  Giftigkeit  ist  nach  Heymann.s 
nicht  umgekehrt  jiroportional  dem  Molekulargewicht,  sondern  nimmt  viel 
schneller  ab,  und  zwar  in  seinem  Verhältnis  zu  dem  Abstieg  der  Acidität 
dieser  homologen  Säuren.  Während  oxalsaures  Natrium  giftig  ist,  nimmt  die 
Giftigkeit  der  zwei  homologen  Säuren  sehr  stark  ab,  so  daß  diesen  Substanzen 
kaum  mehr  der  Namen  von  Giften  zukommt. 

In  dieser  Reihe  bestehen  weitaus  ersichtlichere  Beziehungen  zwischen  der 
Größe  des  Molekulargewichtes  als  bei  den  Aldehyden.  Ähnliche  Verhältnisse 
lassen  sich  bei  den  aliphatischen  und  gemischten  Ketonen  beobachten,  wie  im 
Kapitel  Ketone  (s.  S.  98)  näher  nachzulesen  ist. 

Die  alkyherten  Pyiidinbasen  zeigen  ebenfalls  beim  Aufsteigen  in  der  Reihe 
Steigei-ung  der  Intensität  der  Wirkung.  PjTidin  C5H5N  wirkt  am  schwächsten, 
die  Picoline  CgH,N  stärker,  die  Lutidine  C7H9N  übertreffen  sie  an  Wirksamkeit, 
während  die  KollicUne  CgHiiN  etwa  sechsmal,  Parvolin  CgHjgN  achtmal  so  stark 
als  Pyridin  wirken.  Sie  machen  alle  einen  rauschähnlichen  Zustand  mit  Atem- 
und  Pulsbeschleuniguug,  dann  Sopor,  Herabsetzung  des  Herzschlages  und 
der  Atmung^). 

Die  Kondensation  rmgförmig  gebmidener  Körper  hat  verschiedene  Effekte. 
So  ist  Diphenyl  HjCg  •  CgHg  in  dem  zwei  Beuzolkerne  direkt  verbimden  sind, 
weniger  giftig  als  Benzol,  ebenso  verhalten  sich  die  Derivate  dieser  beiden 
Grundsubstanzen.    Naphthalin,   welches   aus  zwei  Benzolkemen   besteht,   die 

ist  weniger  giftig 


zwei  benachbarte  Kohlenstoffatome  gemeinsam  haben 
als  Benzol,  ebenso  ist  Naphthol  weniger  giftig  als  Phenol. 


/\ 


\/ 


Chinolin 


/\ 

t 
\/ 

N 


besteht    aus    einem  Benzolkeni    mid  einem   Pyridinkem 


und  ist  nach  Analogie  des  Naphthahn  gebaut.  Diese  Verbindung  ist  nun  aber 
weit  giftiger  als  die  an  und  für  sich  weniger  wirksamen  Komponenten  Benzol 
mid  Pyridin.  Auch  die  durch  Verdoppelung  gebildeten  Basen  Dipyridin,  Para- 
picolin  (CaH7N)2  usw.  sind,  wie  Kendrick  imd  Dewar^)  gezeigt  haben,  gif- 
tiger als  die  entsprechenden  einfachen  cyclischen  Basen  imd  von  ganz  diffe- 
renter  Wirkung.  Es  waltet  also  ein  Unterschied  zwischen  dem  Verhältnis 
der  Benzolderivate  mit  direkt  verbundenen  oder  kondensieiien  Benzolkemen 
zum  Benzol  emerseits,  und  den  heterocyclischen  Verbmdungen  imd  ihren 
Komponenten  andererseits  ob. 


1')  Dubois'  Arch.  1889,   168.  ")  Dubois'  Arch.  1890,  401. 

')  Royal  Soo.  Proceed.  London  S2,  432. 


134  Bedeutung  der  einzelnen  Atoui- Gruppen  für  die  Wiikung. 

16.  Beziehungen  zwischen  Geschmack  und  Konstitution. 

Im  allgemeiiien  scheint  der  Geschmack  von  Säuren,  Basen  luicl  Salzen  nur 
durch  die  Ionen  bedingt  zu  sein  imd  Richards  zeigte,  daß  der  saure  Geschmack 
der  Wasserstoffionenkonzentratiou  proportional  ist.  Kahlenberg^)  be- 
hauptet, daß  man  H-Ionen  noch  in  Vsoo'N-Lösungen  durch  den  Geschmack 
nachweisen  kann.  Unterhalb  Yaoo'-'^ormaütät  verursachen  H-Ionen  nur  einen 
adstringiercnden  Geschmack.  Essigsäiu-e  schmeckt  stärker  saurer  als  ihrer 
lonenkonzentration  entspricht.  Der  alkalische  Geschmack  der  Hydroxyl- 
ionen  wrd  noch  in  Lösungen  von  V400  Formalität  wahrgenommen.  Chlor- 
ionen haben  einen  salzigen  Geschmack  iind  werden  noch  in  Yso'^'Lösungen 
empfunden.  Ähnüch,  aber  nicht  identisch  ist  der  Geschmack  der  Bromionen; 
die  Konzentration,  bei  der  sie  noch  wakfgenommen  werden,  ist  etwas  höher 
als  der  Grenzwert  der  Chlorionen.  Ähnlich,  aber  wenig  scharf  ist  der  Geschmack 
von  CIO3-  und  BrOj-Ionen.  Jodionen  schmecken  salzig,  aber  schwächer  als 
Brom-  luid  Chlorionen ;  die  geringste  Konzentration,  bei  der  sie  erkannt  werden, 
ist  Yg  N.  NOj-Ionen  haben  einen  sehr  schwachen,  SO4-  und  Acetationen 
einen  noch  weit  schwächeren  GJeschmack.  Sehr  schwach  und  eigentümlich  ist 
der  Geschmack  der  Natriumionen ;  deutlicher,  und  zwar  bitter  der  der  KaHum- 
ionen.  Ebenfalls  sehr  schwach  ist  der  Geschmack  der  Lithiumionen.  Magnesium- 
ionen haben  einen  bitteren  Geschmack,  der  noch  in  Yg-N-Lösung  zu  erkennen 
ist.  Gleichfalls  bitter,  aber  von  dem  der  Magnesiuniionen  verschieden  ist 
der  Geschmack  der  Calciumionen.  Ammoniumionen  schmecken  auch  bitter. 
Der  metaUische  Geschmack  der  Silberionen  ist  noch  in  Y5ooo"-^"Löä""S>  ^^^ 
der  Quecksilberionen  in  Y2ooo'F"-'-'ösung  zu  erkennen.  Je  größer  die  Beweg- 
lichkeit der  Ionen,  d.  h.  ihre  WanderungsgcschMÖndigkeit  ist,  um  so  leichter 
werden  sie  im  allgemeinen  durch  den  Geschmack  erkannt  (Kahle nberg). 
Doch  gilt  diese  Regel  nicht  ausnahmslos. 

Die  Intensität  des  Geschmackes  von  organischen  Verbindmigen,  welche 
die  Aminosäm-e-.  Säureamid-,  alkoholische  Hydroxyl-  mid  die  Aldehydgruppe 
enthalten,  i.st  im  allgemeinen  um  so  größer,  je  leichter  sie  das  Protoplasma 
dm'chdringen.  Auch  der  sehr  intensive  Geschmack  der  Alkaloide  läßt  sich  durch 
deren  große  Fähigkeit  in  Protoplasma  einzudringen  erklären.  Kolloidale 
Lösungen  sind  geschmacklos. 

Von  den  anorganischen  Verbindmigen  ist  zu  bemerken,  daß  fast  ausnahms- 
los nur  Salze  einen  süßen  Geschmack  zeigen,  in  erster  Linie  die  Salze  des  Be- 
lyUium  und  des  Bleies.  Die  übrigen  Elemente  der  zweiten  Gruppe  haben  als 
Salze  einen  bitteren  Geschmack,  allen  voran  die  Jlagnesiumsalze. 

Die  Salze  der  dreiwertigen  Borsäure  schmecken  süß.  Aluminiumsalze 
schmecken  ebenfalls  süß,  ebenso  die  Salze  des  Scandium,  des  Yttrium,  Lanthan, 
Ytterbium,  Cer  und  Blei.  Auch  Didym,  Erbiumoxydsalze  und  Terbiumerde- 
salze schmecken  süß.  Die  Salze  des  Fluors,  Jod  und  Brom  schmecken  leicht 
bitterlieh. 

Schwefel  wird  häufig  in  bitter  schmeckenden,  Chlor  in  süß  schmeckenden 
Substanzen  gefunden. 

Die  dulcigenen  Elemente  zeigen  einen  doppelten  Charakter,  indem  sie  sich 
mit  Säuren  als  Basen  und  mit  Basen  als  Säuren  zu  Salzen  verbinden.  Die 
amaragenen  Elemente  haben  einen  deutlich  au.sgeprägten  positiven  oder 
negativen  Charakter.  Das  Vermögen,  einen  Geschmackseindruck  zu  erwecken, 
ist  wie  der  Geruch  eine  Eigenschaft  einiger  ganz  bestimmter  Elemente,  und 

^)  Bull,  of  the  Univ.  Wisconsin. 


Beziehungen  zwischen  Gescliiiiack  und  Kon-stitution.  3:35 

9 

zwar  solcher,  welche  im  periodischen  Sj'stem  auf  regelmäßigen  Entfeniuugea 
sich  befinden.  Die  Periodizität,  der  wir  hier  beim  Geschmacksshm  begegnen, 
dürfte  nach  der  Ansicht  Sternbergs  auf  ein  mit  dem  Wachsen  der  Atom- 
gewichte zusammenhängendes  Wachsen  der  Wellenlänge  von  Sch^viugungen 
hinweisen.  Der  Geschmack  wäre  also,  wie  fast  alle  physikalischen  Eigenschaf teti, 
eine  periodische  Funktion  der  Atomgewichte. 

Haycraft^)  war  wohl  der  erste  Forscher,  welcher  überhaupt  über  die 
Natur  der  Moleküle,  die  auf  die  Geschmacksnerven  wirken,  For.schungen  an- 
stellte. Xaeh  ihm  werden  ähnliche  Geschmacksempfindungen  durch  chemische 
Verbindmigen  erzeugt,  welche  Elemente,  wie  Li,  K,  Na,  mit  i^eriodischer  Wieder- 
kehr gewöhnlicher  phj-sikalischer  Eigenschaften  enthalten.  Die  Kohlenstoff- 
verbindungen, welche  übercinstinnnende  Geschmacksempfindungen  her\-orriif en , 
müssen  einer  Gruppierung  der  Elemente  angehören.  X'uter  den  organischen 
Säm'en  stoßen  wir-  auf  die  Gruppe  CO  •  OH :  bei  den  süiischmeckeuden  Sub- 
stanzen auf  die  Gruppe  CHj  •  OH  .  Z^vischen  der  Qualität  der  Geschmacks- 
empfindimgen  inid  hohem  Molekulargewicht  besteht  keüi  Zusammenhang, 
ausgenommen,  daß  Substanzen  mit  sehr  hohem  und  sehr  kleinem  Molekular- 
gewicht überhaupt  keinen  Geschmack  haben. 

Die  Empfindungen  von  süß  und  bitter  spielen  insbesondere  bei  Ai'znei- 
mitteln  eine  sehr-  große  Rolle,  da  ja  der  Geschmack  derselben  von  großem  Ein- 
fluß darauf  ist,  ob  die  Ai7;neimittel  gerne  genonnnen  werden  oder  nicht.  Die 
Jahrhundertelang  übliche  Methode  war,  den  Geschmack  der  Arzneimittel  durch 
Korrigentien  zu  decken.  Doch  hat  die  moderne  s^^lthetische  Chemie  auch  auf 
diesem  Gebiete  wenigstens  zum  TeU  AVandel  geschaffen  und  die  miangenehmeu 
Eigenschaften  einzelner  Körper  in  bezug  auf  den  Geschmack  dm-ch  Anlagerung 
bestimmter  Grujipen,  ohne  daß  der  therapeutische  Effekt  der  Gi-undsubi5tauz 
geschmälert  worden  wäre,  zu  unterdrücken  versucht.  Allgemeingültige  Regeln 
über  die  Beziehungen  zwischen  der  Konstitution  und  dem  Geschmack  lassen 
sich  nur  wemge  ableiten.  Wir  ■wissen  aber,  daß  bei  den  alii^hatischen  Alkoholen 
mit  der  Zunahme  der  Hydi'oxylgruppen  der  süße  Geschmack  an.steigt.  So  ist 
Glyceriu,  mit  drei'  Hydroxylgruppen,  schon  ein  recht  süßer  KörjJer.  Doch  ver- 
schwindet der  süße  Geschmack  vöUig,  wemi  man  die  drei  Hydroxyle  durch 
AcyHerung  verschheßt  (Nitroglycerin,  Triacetin).  Die  Zucker  sind  alle  mehr 
oder  weniger  süß.  Doch  sind  die  ihnen  entsj)rechenden  Alkohole,  z.  B.  Mannit, 
weniger  süß  wie  etwa  der  Traubenzucker,  so  daß  auch  die  Aldehydgruppe  an 
dem  süßen  Geschmack  beteihgt  zu  sein  scheint.  Anderseits  ist  die  Biose  Rohr- 
zucker intensiv  süßer  als  Dextrose  bzw.  Lävulose,  ohne  daß  eine  freie  Aldehyd- 
gruppe vorhanden  wäre.  Hingegen  sind  die  reduzierenden  Biosen,  Maltose  und 
iVIilchzucker  weniger  siLß  als  der  Rokrzucker.  Für  die  Beteiligung  der  Aldehyd- 
gruppe an  dem  süßen  C4eschmacke  der  Zucker  sjjricht  insbesondere  der  intensiv 
bittere  Geschmack  der  Glykoside.  Geht  der  Aldehyd  eine  Reaktion  mit  einem 
ahphatischen  oder  aromatischen  Alkohol  ein,  ohne  daß  die  Hydroxylgruppen 
an  dieser  Reaktion  beteiligi  wären,  und  kommt  es  zm-  Bildmig  eines  Glykosids, 
so  geht  der  süße  Geschmack  des  Zuckers,  ebenso  wie  der  mehr-  oder  minder 
neutrale  Geschmack  des  betreffenden  Alkohols  verloren,  und  wh-  erhalten  sehr 
intensiv  bitter  schmeckende  Körper.  Wemi  wir  in  einem  Zucker  die  Hydi'oxyl- 
gi-uppeu  durch  Acetyl-  oder  Benzoylgruppen  verschließen,  so  erhalten  wir  neu- 
trale oder  bitter  schmeckende  Verbindungen.  Es  mag  sein,  daß  daran  auch  der 
Umstand  mit  schuld  ist,  daß  die  Aldehydgruppe  bei  den  Acetyl-  und  Benzoyl- 
zuckem  keineswegs  mehr-  reaktionsfähig  ist  und  keinen  Aldehydcharakter  mehr 

1)  Haycraft,  Nature  1888,   187  und  1883,  562. 


136  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen   für  die  Wirkung. 

zeigt,  da  sich  der  Zucker  in  die  ;'-Lactonform  umlagert.    Das  von  E.  Fischer 
dargestellte   Glueoseaceton    schmeckt   ebenfalls   bitter.     Anderseits    schmeckt 
Mannit  süß,  ohne  eine  Aldehyd-  oder  Ketongruppe  zu  besitzen. 
Für  die  intensiv  süßen  Eigenschaften  des  Saccharins 

CeH4<^Q>NH 

und  Dulcins  versucht  W.  Sternberg  Erklänmgen.  Jedenfalls  ist  es  von 
Interesse,  beim  Saccharin  zu  sehen,  daß  nur  die  o-Verbindiuig  süß  ist,  die 
p-Verbiudung  keinen  süßen  Greschmack  zeigt.  Selensacharin,  ein  Saccharin  in 
dem  statt  Schwefel  Selen  steht,  hat  gar  keinen  süßen  Geschmack*).    Dulcin 


O  •  C.H5 

NO  •  CO    NH» 


p    TT     <--^   •    ^ä'-'ä 


(p-Phenetolcarbamid)  istmtensiv  süß;  der  süße  Geschmack  ist  an  das  Vorhanden- 
sein der  Äthylgruppe  gebunden.  Wird  die  Äthylgruppe  in  diesem  Körper  durch 
die  Methylgruppe  substituiert,  so  wird  der  süße  Geschmack  abgeschwächt*). 
Der  Ersatz  durch  höhere  Alkylgrappen  beduigt  ebenfalls  Verlust  des  süßen 
Geschmackes.  Er  verschwindet  auch  durch  Einftthiiuig  der  Sulfogruppe. 
Das  sucrolsulfosaure  Natron 

schmeckt  nicht  melu'  süß. 

Bei  einzehien  Alkaloiden,  che  sich  durch  ihren  intensiv  bitteren  Geschmack 
auBzeichuen,  kami  man  seltsame  Analogien  zwischen  ihi-cm  Geschmack  und 
ihrer  Konstitution  und  Wirkung  sehen.  Cinclionin  ist  nm-  wenig  bitter,  aber 
auch  wenig  M-irksam.  Durch  Einfügung  der  Methoxylgruppe  entsteht  das  sehr 
bittere,  aber  auch  sehr-  wirksame  Qiinin.  Ersetzt  man  nun  in  der  Methoxyl- 
gruppe die  Alkylgruppe  dm-ch  andere  Alkylreste,  so  erhält  man  noch  immer  sehr 
bittere  und  sehr  wirksame  Substanzen.  Auch  der  Ersatz  der  Hydroxylgruppe 
des  Chinins  durch  saure  Reste  bewirkt  nicht  immer  Abschwächung  des  bitteren 
Geschmackes.  Während  wir  durch  den  Eintritt  der  Metlioxylgi-uppe  beim 
Chinin  den  bitteren  Geschmack  erst  entstehen  sehen,  wird  der  weit  intensiver 
bittere  Geschmack  des  Strychnins  durch  das  Eintreten  von  zwei  Methoxyl- 
gruppen  (im  Brucin)  stark  herabgesetzt,  ebenso  aber  auch  die  Wirksamkeit. 

Die  Bemühungen,  den  Geschmack  der  Substanzen  zu  kon-igieren,  werden 
meist  in  der  Weise  ausgeführt,  daß  man  die  reaktionsfähigen  Gruppen  diu-ch 
Anlagerung  von  Resten  versclüießt.  Wir  haben  aber  schon  bei  einigen  Körpern 
gesehen,  daß  dieses  Verschließen  der  reaktionsfähigen  Gruppen  auch  den  gegen- 
teihgen  Erfolg  haben  kami,  daß  man  eine  süße  Substanz  in  eine  bittere  ver- 
wandelt, z.  B.  bei  Glykosidbildungen.  Eine  andere  Ai-t  der  Geschmackskorrek- 
tur, welche  auch  vielfach  darauf  gerichtet  ist,  ätzende  Nebenwirkungen  der 
Substanzen  zu  beseitigen,  ist  das  UnlösUchmachen  der  Substanzen,  welche  dann 
erst  meist  im  Darmkanal  aufgespalten  werden  und  dort  zm-  Wirkung  gelangen. 
So  wird  Chinin  in  das  unlösliche  Chinintannat  übei-gefühi't  und  dieses  überdies 
noch  im  Wasser  zusammengeschmolzen  und  auf  diese  Weise  entbittert.  Hierbei 
ist  zu  bemerken,  daß  eine  Reihe  von  sogenaimten  süßen  Chininpräparaten,  die 
der  amerikanische  Markt  liefert,  keineswegs  Cliinm,  sondern  Cinchonin  enthält, 
welches  ja  an  und  füi-  sich  den  intensiv  bitteren  Geschmack  nicht  besitzt,  dem 
aber   die   Wirksamkeit    des    Chinins    mangelt.      Den    unangenehmen   herben 

1)  R.  Lesser  und  R.  Weiß,  BB.   45,   1835  (1912). 

-)  Tlierap.  Monatsliefte  1893,  27.  —  Spiegel,  BB.  34,   1936  (1901). 


Beziehungen  z^viachen   Geschmack  und  Konstitution.  lr?7 

Geschmack  des  bei  Dannkatarrh  so  gut  wirkenden  Tamiins  sowie  den  ebenso 
unangenehmen  Geschmack  des  Ichthyols  kaim  man  unterdrücken,  wenn  man 
Tannin  oder  Ichthyol  in  eine  unlösliche  Verbindung  mit  irgendeinem  Eiweiß- 
körper, wie  Hühnereiweiß,  Casein  oder  Leim  überführt  und  diese  statt  der 
ursprünglichen  Substanz  verwendet.  Diese  geschmacklosen  mid  unlöslichen 
Eiweißverbindimgen  werden  im  Darmkanal  aufgespalten  imd  dort  die  wirksamen 
Komponenten  entwickelt.  In  diese  Kategorie  gehört  auch  das  von  M.  v.  Ne  nc  ki 
in  die  Arzneimittelsynthese  eingeführte  Salolprinzip.  Es  werden  hierbei 
wirksame  aromatische  Säm-en  mit  wirksamen  AJkoholen  oder  Phenolen  ester- 
artig  gebunden,  und  diese  vmlöslichen  Verbindungen  werden  im  Darme  zum  Teil 
durch  das  verseifende  Enzym  der  Bauchspeicheldrüse,  zum  Teil  durch  die 
Bakterienwirkung  in  ihre  wirksamen  Komponenten  gespalten.  Bei  dieser  Art 
von  Synthese  spielt  nicht  nur  der  Geschmack,  sondern  auch  hauptsächlich  die 
ätzende  Wirkmig  und  die  Giftigkeit  der  betreffenden  Arzneimittel  eine  große 
RoUe.  Die  Kemitnis,  diese  schädliche  Nebenwirkungen  und  den  schlechten 
Greschmack  durch  Verestening  zu  unterdrücken,  verdanken  wir  M.  v.  Nencki. 
Insbesondere  Synthesen  mit  Phosgengas  und  ÄthyUcohlensäiu'echlorid  haben 
für  diese  Körperklasse  (besonders  Phenole)  große  Bedeutung  erlangt.  Es 
gelingt  auf  diese  Weise,  die  ätzende  Wirkvmg  des  Kreosots  und  des  Guaja- 
cols  zu  unterdrücken,  es  gelingt,  den  bitteren  Geschmack  des  Cliinins  zu 
mäßigen  sowie  den  scharfen  Geschmack  mancher  Substanzen  wie  Menthol 
zu  coupiercn. 

Wilhelm  Sternberg  1)  hat  sich  mit  der  Frage  nach  dem  Zixsammenhange 
zwischen  dem  chemischen  Baue  und  Geschmacke  der  süß  und  bitter  schmecken- 
den Substanzen  beschäftigt  und  behauptet,  daß  den  Elementen  als  solchen  gar 
kein  Geschmack  zukommt.  Die  Kohlenwasserstoffe,  gleichgültig,  ob  mit  offener 
oder  geschlossener  Kette,  entbehren  ebenfalls  des  Geschmackes.  Hingegen 
werden  sie  schmeckend,  wenn  in  dem  Molekül  Sauerstoff  oder  Stickstoff  oder 
auch  beide  eintreten.  Ja  eine  Sauerstoffstickstoffverbindnng  für  sich,  das 
Lustgas  NoO  schmeckt  süß. 

Die  Gruppen  -OH  und  -NH,  sind  die  einzigen  geschmackerzeugenden  oder 
■wie  sie  Sternberg  nennt  sapiphoren. 

Diese  beiden  Gruppen  müssen  nun  mit  den  entgegengesetzten  kombiniert 
sein,  die  negative  GH-Grujjpc  mit  der  positiven  Alkylgrupj)e,  die  positive  NHg- 
Gruppe  mit  der  negativen  Carboxylgruppe.  Dieses  ist  die  gnindsätzUche  Ver- 
schiedenheit zwischen  dem  Verhalten  der  schmeckenden  und  färbenden  Ver- 
bindungen. Die  färbenden  Körper  verheren  sofort  ihre  färbenden  Eigenschaften, 
wenn  man  der  Aminogrupj)e  ihre  Basizität,  dem  Hydro xyl  seine  sauren  Eigen- 
schaften nimmt,  worauf  ja  0.  Witt  hingewiesen. 

Der  einmalige  Eintritt  der  GH-Gruppe  bringt  den  Köi-pern  Geruch,  der 
zweimahge  Greschmack,  imd  zwar  süßen,  wenn  die  übrigen  Alkyle  der 
primären  Alkohole  oder  der  Aldehyde  oder  Ketone  Sauerstoff  aufnehmen. 
Aber  die  Gegenwart  eines  Carboxyls  macht  unter  allen  Umständen  sam'en 
Geschmack,  wenn  auch  in  der  restlichen  Kette  noch  so  viele  OH-Gruppen 
vorhanden  sind. 

Mit  der  Länge  der  hydroxylhaltigen  Kette  steigt  der  süße  Geschmack, 
welcher  seineu  Höhepunkt  in  den  Aldoseu  und  Ketosen  findet.  Aber  diese 
Steigening  ist  nicht  ganz  regelmäßig.  Octite,  Nonite,  Gluconose  und  Mamio- 
nose  schmecken  nicht  mehr  so  süß. 

1)  Dubois'  Arch.  f.  Physiol.  1898,  451;  ebenda  1899,  367.  —  Zeitschr.  d.  Vereins  f. 
Rübenzuckerindustrie  1899,  376.  —  Ber.  d.  Deutschen  Pharmazeut.  Ges.  15,  Heft  2  (I90Ö). 


138  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Griipixii  für  die   Wirkung. 

Die  stereogeometrische  Konfiguration  des  Zuckers  ändert  an  dem  Ge- 
schmacke  nichts*). 

Bei  den  Amiiiosämen  finden  wr  den  Geschmack  von  der  stereoehciiüseiuMi 
Konfiguration  abhängig.  Das  rechtsdi'ehende  Asparagin  schmeckt  süß,  während 
das  liiiksdrehcnde  geschmacklos  isf^).  1-Isoleucin  schmeckt  im  Glegensatz  zum 
bitteren  d-Isoleuciii  siÜ3*). 

Sternberg  meint,  daß  zum  Zustandekommen  des  süßen  angenehmen 
Geschmackes  em  gewisses  harmonisches  Verhältnis  der  negativen  Hydro.x\l- 
imd  der  positiven  Alkylgrujipen  notwendig  ist.  Jeder  Alkylgrii]5pe  muß  eine 
Hydroxylgruppe  gegenüberstehen;  daher  schmecken 

OH 
CH„    OH  H 

Glycerin    t'H   OH      und  Inosit 


CH,.OH  HOHVH.OH 

OH 

Ein  einziges  Mal  kann  die  Alkylgruppe  der  Hydroxylgrujipe  gegenüber  ver- 
mehrt sein,  so  daß  das  Molekül  ein  Sauerstoffatom  weniger  als  Kohlenstoff - 
atome  enthält,  ohne  daß  der  süße  Geschmack  verschwindet.  Daher  schmecken 
die  Disaccharide  süß,  aber  alle  Tri-  und  alle  anderen  Polysaccharide  sind  ge- 
schmacklos. 

Dies  ist  auch  der  Grund,  warum  Methj'jglykoside,  Glykolglykosid  luid 
Methylinosit  süß  schmecken. 

Die  Harmonie  des  Aufbaues  erträgt  wohl  leichte  Erschütterungen,  meint 
Sternberg,  aber  stärkere  Erschütterungen  bringen  den  Verlust  des  süßen 
Geschmackes  mit  sich.  Äthylglj'kosc  schmeckt  daher  schon  sehwach  süß, 
Methylrhanmose  aber  schon  ))itter.  Äthj'lrhaimiosid  schon  stark  inid  anhaltend 
Ijitter. 

Bei  den  Bitterstoffen  fällt  es  auf,  daß  sie  sehr  wenig  Sauerstoff  im  Molekül 
haben. 

Wenn  man  in  den  Zuckern  das  positive  Alk^lradikal  bei  der  Gl3'kosid- 
bildimg  durch  den  negativen  Phenoh-est  ersetzt,  so  erhält  man  intensiv  bitter 
schmeckende  Köqjer.    Daher  ist  Methylglykosid  süß,  Phenylglykosid  bitter. 

CHj  •  CH(OH)  •  CH„(OH)   1.2-DUiydi-ooxypropan  süß   1 
C^Hj  •  CH(OH)  •  CH2(0H)  Phenyläthylenglykol  bitter  j 
CH3  •  CH(OH)  •  CH(OH)  •  CH„(OH)  Butenylglycerin  süß       1 
C^Hj  ■  CH(OH)  •  CH(OH)  •  t'Ho(OH)  Phenylglycerin  bitter    ( 

Die  natüi'lichen  Glykoside  sind  aus  dem  Grunde  bitter,  weil  sie  zumeist  Phenol- 
derivate sind. 

Es  ergibt  sich  aus  diesen  Ausfühi-ungen,  daß  die  Substitution  eines  Wasser- 
stoffes in  dem  süß  schmeckenden  Methylglykosid  durch  eine  CgHg-Gruijpe  eben- 
falls bitteren  Greschmack  zur  Folge  hat.  Die  Benzylglykose  CgHs  •  CH2  •  CgHjiOß 
schmeckt  intensiv  bitter  und  beißend. 

(  Der  bittere  Geschmack  verschwindet  nicht,  weim  man  in  das  Benzykadikal 
auch  ein  Hydroxyl  einführt,  denn  das  Glykosid  Sahein  CgH^  •  CHjCOH)  •  CgHjj^Og 
schmeckt  ebenfaUs  intensiv  bitter  und  selbst  die  Einführung  weiterer  negativer 
Gruppen  bestimmt  noch  lücht  den  bitteren  Geschmack,  denn  Monochlorsalicüi 

1)  P.  Mayer  xmd  C.  Neuberg,  HS.  3T,  547  (1903). 

2)  Piutti,  Cr.   103,  305.  —  Gaz.  t-him.  ital.   17,   12G,   182. 
")  F.  Ehrlich,  BZ.   63,  370. 


Beziehungen  zwischen  Geschmack  »ind  Konstitution.  139 

und  Monobronisaliciu  schmecken  noch  bitter;  führt  man  aber  noch  mehi'  negative 
Gruppen  eiii,  so  erhält  man  das  geschmacklose  TetraacetylehlorsalicLu.  Auch 
durch  das  Abstumpfen  des  sauren  Hydroxyls  im  SaHcin  erhält  mau  einen  ge- 
schmacklosen Körper.  Daher  ist  Salicinnatrium  CjgHjjO,  •  Na  geschmacklos. 
AVeitere  Hydroxyliening  des  Salicins  zum  Helicin  CgHuO.-  •  0  •  G^H^  •  CHO 
(.\ldehydbildung)  macht  einen  geschmacklosen  Körper.  Führt  man  in  das 
Hydi-oxyl  des  Salicins  eine  Benzoylgrujjpe  ein.  so  erhält  man  Populüi  CigHi, 
(CgHs  •  C0)07 ,  einen  süßlich  schmeckenden  Körper.  Die  zweimalige  Einführung 
des  Benzoylrestes  in  das  Sahein  macht  eine  geschmacklose  Substanz. 

Hmgegen  T^ird  der  süße  Geschmack  der  Aminoessigsäure  (GlykokoU)  NH, 

•  CH2  •  COOH  durch  Einführung  einer  Benzoylgrujopc  (Hippursäurebildung 
CgHg  •  CO  •  NH  •  CH2  •  COOH)  in  einen  sauren  verwandelt,  während  die  bitter 
schmeckende  Cholalsäm'e  C24H4(,05  diu'ch  iliren  Euitritt  in  die  Aminoessigsäure 
dieselbe  in  die  sehr  bitter  schmeckende  Glykocholsäurc  0.14113904  •  NH  •  CHj 

•  COOH  verwandelt. 

Nach  Sternberg  hängt  der  süße  und  bittere  Geschmack  der  Verbindungen 
von  dem  Verhältnis  und  Mißverhältnis  der  iiositiven  zu  den  negativen  Gruppen 
ab.  Eine  kleine  Änderung  kaim  daher  schon  den  süßen  Geschmack  in  einen 
bitteren  verwandehi.  Die  Verbindung  der  Zucker  mit  Ketonen  macht  daher 
die  entstehenden  Körper  alle  bitter. 

Die  Einfülu'ung  von  sauren  Resten  in  die  Zucker  macht  die  Substanz  bitter 
oder  sauer  inid  schheßUch  verschwindet  der  Geschmack  ganz. 

Ebenso  verwandelt  sich  der  Geschmack  in  einen  liitteren,  wenn  man  in 
ein  Hydroxjd  eine  Base  einführt.    Daher  ist  reiner  Zuckerkalk  bitter. 

Die  Symmetrie  der  hydroxyherten  Verbindungen  ist  als  HauptqueUe  des 
süßen  Geschmackes  anzusehen.  Daher  schmeckt  das  syaumetrische  Trioxy- 
hexamcthylen  (Pholoroglucit)  süß. 

Bei  den  zwei-  und  dreiwertigen  Phenolen  sind  es  die  OH-Gruppen  in  der 
symmetrischen  m-Stellung,  die  süßen  Geschmack  hervorrufen. 

^H  meta  x\  para  OH  ortho 


Resorcin  I      I  Hydroehinon  /  NOH     Brenzcatechin 

OH  süß  \y  schwach  süß  l     J  bitter. 

OH  V^ 

OH 

HOAOH     ^^^  "?^*^  |/\0H      t"'''  ""if ,° 

Phlorogluciri  L.„       P-vTogallol 

\y  süß  V^^  'bitter. 

OH 

PjTogallol  schmeckt  nach  Emil  Fischer  süß,  nach  W.  Sternberg  deut- 
lich bitter. 

Von  den  Dioxjiioluolen  ist  das  ehizig  süß  schmeckende  das  symmetrische 

Orcin  „„  zx  ^„ 

HOi-^^OH 

CH3 
CHj 

/)'-Orcin         I    J  ist  schon  wieder  geschmacklos. 

Beim  Benzolring  müssen  also  ebenfalls  zwei  saui-e  Gruppen  zum  Zu.stande- 
kommen  des  süßen  Geschmackes  vorhanden  sem.  Aber  eine  von  diesen  kaim  auch 
eine  Carboxylgruppe  sein,  nur  muß  die  symmetrische  Metastellung  gewahrt  werden. 


]  40  Bedeutung  der  einzelnen   Atom-Gruppen  füi-  die   Wirkung. 

Stumpft  man  aber  die  saiu'e  Gnippe  durch  Amidbildung  ab,  so  geht  der 
süße  Geschmack  in  den  bitteren  über,  wie  bei  m-Oxybenzoesäure-amid. 
OH  OH 

•  m-Oxybeuzonitril    r^  schmeckt    wieder    intensiv    süß 

JCO  ■  NHj  l^C=N 

und  zugleich  beißend. 

m-Oxybenzoesäure  schmeckt  süß,  ebenso  m-Aminobenzonitril,  welches  ein 
süß  schmeckender  Farbstoff  ist. 

Wenn  man  aber  den  sam'en  Charakter  durch  Einführung  einer  Nitrogruppe 
steigert,  so  entsteht  ebenfalls,  aber  mir  bei  einer  Stellvmg  süßer  Geschmack, 

OH 

nämlich  bei  der  2  -  Xitro  -  m  -  oxybenzoesäure,  f    Jpf^Axr .  alle  anderen  Nitro-m- 

oxybenzoesäm-en  sind  geschmacklos.  Mehr  negative  Gruppen  fühi'en  zm"  Ge- 
schmacklosigkeit, welche  bei  weiterer  Steigerung  der  Anzahl  der  negativen 
Gruppen  zum  bitteren  GJeschmack  führt.  Dinitro-m-oxybenzoesäure  ist  ge- 
schmacklos, Trinitro-m-oxybenzoesäm'e  schmeckt  intensiv  bitter. 

Die  o-Stellung  kann  ebenfalls  zu  einem  süßlichen  Geschmacke  führen.  So 
ist  SaUcylsäm'e  sauer  und  süßhch,  salicylsaures  Natron  ist  noch  süßer  (wider- 
Uch  süß).  Der  süßliche  Geschmack  bleibt  noch  im  Sahpyrin  (salicylsaures 
Antipyriu)  erhalten,  wähi-end  AntipjTin  allein  leicht  bitter  schmeckt,  er  bleibt 
auch  in  SaUthymol  (Sahcylsäurethymolester),  in  Salokoll  (Phenokollsalicylat) 
und  in  Dijodsalicylsäm'e. 

Während  aber  in-Oxybenzoesäureaniid,  wie  erwähnt,  bitter  schmeckt, 
ist  SaUcylsäiu-eamid  geschmacklos. 

Alle  sechs  Dioxybenzoesäureu  sind  geschmacklos. 

Bei  den  aromatischen  Ketonen  süid  die  ungesättigten  Kondensations- 
produkte dmch  einen  schärferen  Geschmack  ausgezeichnet  als  die  entsprechen- 
den gesättigten  Verbindmigen.  Die  Einführung  von  Brom,  einer  Methoxy- 
und  Methylgruppe  an  Stelle  des  m-Wasserstoffes  des  Beuzolkernes,  sowie  eine 
Verlängerung  der  Seitenkette  erzeugen  eine  deutUche  Steigerung  der  geschmack- 
lichen Wirkung^). 

Die  XHj-Gruppe  gibt  den  Kohlenwasserstoffen  ebenfalls  den  süßen  Ge- 
schmack, und  zwar  dami,  wenn  eine  negative  COOH-Gruijpe  vorhanden  ist, 
so  zwar,  daß  die  entgegengesetzten  Gruppen  möglichst  ümig  verknüpft  sind. 
«-Aminosäuren  schmecken  süß 2).  E.  Fischer  zeigte  dieses  ebenfalls  für  die 
a-Aminocarbonsäiu'en  der  aliphatischen  Reihe;  bei  den  /j'-Aminocarbonsäuren 
tritt  dieser  süße  Geschmack  zurück;  /?-Aminoisovaleriansäure  schmeckt  sehr 
schwach  süß  und  hinterher  schwach  bitter.  /-Aminobuttersäme  ist  gai'  nicht 
mehr'  süß,  sondern  schmeckt  etwas  fade.  Leucin  schmeckt  deutlich  süß,  ebenso 
(X-Amino-n-caprousäm-e,  während  d-Isoleucin  bitter  schmeckt.  Auch  bei  den 
Oxyaminosäureu  hegen  die  Verhältnisse  ähnlich;  Serin  ((X-Amino-/J-oxypro- 
pionsäiu'e)  und  a-Amino-j'-oxyvaleriansäure  schmecken  stark  süß,  Iso- 
seriu  (jÖ-Animo-cc-oxj'propionsäure)  dagegen  nicht.  rv-PjTrolidiucarbonsäure 
i     |^„^„  ist  ebenfalls  süß.    Anders  verhalten  sich  die  aromatischen  Amino- 

\ /COÜH 
NH 

säuren:  Pheuylaiiünoessigsäme  CgHg  •  CHCNHä)  •  GOCH  und  Tyrosin  sind  nahe- 
zu geschmacklos,  bzw.  schmecken  schwach  fade  (kreideartig),  während  Phenyl- 
alanin CfiHs  •  CHa  •  CH(XH2)  •  COOH  süß  ist.    dl-Tryptophan  schmeckt  süß, 

')  Leonore  Kietz  Pearson,  Pharmaceut.  Journal  [4]  49,  78  (1919). 
2)  E.  Fischer,  BB.  35,  2660  (1902). 


Beziehungen  zwischen  Geschmack  und  Konstitution.  141 

aktives  ist  fast  geschmacklos,  dasselbe  gilt  für  Leucin.  Von  den  zweibasischen 
Aminosäuren  schmeckt  Glutaminsäure 

COOK 

CH  •  NHa 
COOK 

schwach  sauer  und  hinterher  fade.  Asparaginsäure 

COOH 

CH  •  NH, 
COOH 
stark  sauer,  etwa  wie  Weinsäure. 

Analog  den  Aminosäuren  (wegen  der  benachbarten  Stellung),  verhalten  sich 
in  der  aromatischen  Reihe  die  o-Verbmdungen.  Dieses  ist  nach  Sternberg 
aixch  der  Grund,  warum  nur  die  o-Verbindung  des  Benzoesäuresulfinids  süß 
schmeckt,  während  die  p-Verbindiuig  geschmacklos  ist. 

Die  Dicarbonsäuren  dieser  Gnappen,  z.  B.  Asparaginsäure  schmecken  nicht 
mehr  süß,  sondern  sauer,  ebenso  wie  bei  der  Umwandlung  des  Traubenzuckers 
in  Glykuronsäiu-e  COOH  •  (CH  •  0H)4  •  CHO  der  süße  Geschmack  in  den  sauren 
übergeht . 

Stumpft  man  aber  eine  Carboxylgruppe  der  Asparaginsäure  durch  über- 
führxmg  in  Amid  ab,  so  erhält  man  das  süß  schmeckende  Asparagm.  Diamino- 
bemsteinsäure  ist  geschmacklos,  auch  wenn  man  beiden  Carboxylen  durch 
Amidiening  oder  Esterifizierung  den  saui-en  Charakter  nimmt.  Hingegen 
schmeckt  Iminobemsteinsäureester  bitter.  Will  man  diesen  bitteren  Geschmack 
in  einen  süßen  verwandeln,  so  braucht  man  nur  die  Carboxylgruppe  in  Amid 
überzuführen.  Iminosuccinaminsäureäthylester  schmeckt  süß. 
COOH  CO  ■  NH, 

CHy  bitterer  CH.  süßer 

I      /NH  Iminobemstein-  |     /NH  Iminosuccinamin- 

CH  säureest«r  CH  säureäthyle.ster. 

COOH  •  CoHj  COO  •  CjHj 

Die  einmalige  Methylieiung  ändert  an  dem  süßen  Geschmack  dieser  Grui^pe 
nichts,  hingegen  die  Dimethyherung  und  die  Äthylierung,  welche  zur  Geschmack- 
losigkeit führt.    Sarkosin  (ungiftig)  CHj— C(CH3)H  ist  daher  süß.    Durch  Aus- 

COOH 
tritt  von  einem  Molekül  Wasser  geht  es  aber  in  das  bitter  schmeckende  Sar- 
kosinanhydrid  über.   Auch  die  geschmacklose  Trimethylaminobuttersäure  wird 
auf  diese  Weise  bitter. 

Die  Nähe  des  Carboxyls  und  der  NHj-Gruppe  ist  nicht  nur  bei  den  alipha- 
tischen, sondern  auch  bei  den  aromatischen  Körpern  zum  Zxistandekommen  des 
süßen  Geschmackes  notwendig. 

süß.    Während   p-Aminobenzoesäiire 


0 


geschmacklos  ist. 
COOH 


142  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 

Deshalb  schmeckt  o-AminosaUcylsäiuT  noch  schwach  süßlich, 

pH 
COOH 

NH2 

während  p-  und  m-Amiuosalicylsäiu'e  beide  geschmacklos  sind. 

Benzy]-/j-animocrotonsäureester  (F.  79 — 80°)  ist  voUkorameu  geschmack- 
los, die  Modifikation  (F.  210°)  hat  einen  intensiv  süßen,  gleichzeitig  pfeffer- 
artigen Geschmack. 

Synanisaldoxim  istgesehmacklos,  gewöhnliches  Aiiisaldoxim  schmeckt  süß. 

o-Aminobenzoesäm-e  verhert  nach  dem  Ausgeführten  dm-ch  Eintritt  einer 
zweiten  sauren  Gruppe  ihre  Süßigkeit.  Daher  schmeckt  o-Sulfamidbenzoesäure 
SO2  •  NH2 

gar  nicht  und  erst  durch  Anhj'di'idbildung  kommt  jener  intensiv 

süße  Geschmack  des  Saccharins  zustande. 

Das  Saccharinmolekül  bleibt  sehr  süß,  wenn  mau  in  der  p-Stelluug  eiue 
positive  NHj-Gruppe  einfügt,  wenn  man  aber  an  dieselbe  Stehe  eine  Nitrogruppe 
bringt,  so  erhält  man  das  sehr  bitter  schmeckende  p-Nitro-benzoesäuresulfinid. 

Das  Lacton  der  Saccharinsäure  hat  einen  bitteren  Geschmack:  während 
Saccharin  süß  schmeckt,  ist  Benzolsulfonbenzamid  geschmacklos. 

Alle  Salze  des  Saccharins  schmecken  süß,  auch  die  Alkylammoniakderivate 
des  Saccharuis  schmecken  süß.  Man  erhält  sie  durch  Einwrkimg  von  Saccharin 
auf  die  Amintaasen^). 

Sucramin  ist  das  Aumioniumsalz  des  Saccharins.  Die  alkoholische  Lösung 
von  Sulfaminbenzoesäuresulfinid  schmeckt  intensiv  süß. 

Methylsacchariu  ist  sehr  süß,  wenn  auch  nur  halb  so  süß  wie  Saccharm. 
Der  Äthylester  des  Saccharins  und  die  Verbindung  von  Formaldehyd  mit 
Saccharin  schmecken  beide  süß.  p-Bromsaccharin  schmeckt  stark  süß  imd 
äußerst  bitter,  p-Fluorsaccharin  schmeckt  stark  süß  mid  schwach  bitter. 
p-Chlorsaccharin  schmeclct  süßbitter.  p-Jodsaccharin  schmeckt  bitter.  p-Amino- 
saccharin  schmeckt  süß.  p-Aminobenzoylsulfinid  ist  sehr  intensiv  süß,  hüi- 
gegen  schmeckt  p-Xitrosaccharin  bitter.  Die  im  Benzolkern  substituierten 
Derivate  des  Saccharins  schmecken  fast  ausnahmslos  entweder  süß  oder  bitter. 
Ist  die  Imidgruppe  durch  andere  Radikale  substituiert,  so  sind  diese  Derivate 
geschmacklos,  wie  z.  B.  Methyl-,  Äthyl-,  Phenyl-.  Tolylsaccharine. 

CO 
p-Brombeuzoylsulfinid  C5H3Br<gQ  >XH  schmeckt  vorn  an  der  Zunge  süß, 

hinten  bitter  und  anfangs  sehr  süß,  dann  sehi'  bitter.  Hingegen  verUert  Saccharin 
seinen  süßen  Geschmack  völlig,  wenn  man  den  Imid Wasserstoff  äthyUert.  Aber 
der  Ersatz  desselben  Imidwasserstoffes  durch  Natrium  ändert  am  Geschmack 
gar  nichts. 

p-Phenetholcarbamid  CjHg  •  0  •  CgH^  ■  XH  -  CO  •  NH,  und  p-Anisol-carb- 
amid  CH3  •  0  •  CgH4  •  NH  •  CO  -  XH,  sind  beide  süß,  die  Phenetholverbindmig 
ist  die  süßere.  Sogar  die  Verbindung  CH3  •  CgH4  •  XH  •  CO  •  NH2  schmeckt 
süß.      Süß     schmeckt     auch    der    imsymmetrische     (V-a.'-Dimethylharustoff 

OC<jjg'  ^'-,  während  der  symmetrische  A-/:^-Dimethylharnstoff  CO<j^jj  P^^ 
geschmacklos  ist.  Ebenso  ist  auch  der  sjTumetrische  Di-p-phenetholharnstoff 
geschmacklos.  jj^  •  CgH,  O  •  C,H, 

1)  Franzö.sisches  Pat.-nt   322  096. 


Beziehungen  zwischnn  Geschmack  und  Konstitution.  143 

Die  meisten  Substitutionen  heben  den  süßen  Geschmack  des  Dulcins  auf  *). 
Dies  gilt  für  Nitro-,  Amino-,  Sulfo-  und  Halogeuderivate,  die  aus  den  entsprechend 
substituierten  Phenetidinen  hergestellt  werden'). 

Die  Einführung  von  OH  in  die  Alkvlgruppe  der  Ox%'phenvlharnstoffäther 
bewirkt    keine    höhere    Süßki'aft.     Oxydulchi    CH2(0H)"  •  CSj  ■  0  •  CgH^  •  NH 

•  CO  •  NHj  schmeckt  zwar  im  ersten  Augenblick  deutlich  süß,  aber  schwächer 
als  Dulcin.  inid  nach  einigem  Verweilen  auf  der  Zunge,  in  wässeriger  Lösung, 
sofort  markant  bitter,  und  dem  Diox^-propylderivat  fehlt  süßer  Geschmack 
voUkonmien.  Im  Gegensatz  zu  den  Süßstoffen  p-Phenethol-carbamid  und 
p-Anisol-carbamid    ist    p-Phenoxylessigsäure-carbamid    XHj  •  CO  •  NH  •  CgH4 

•  0  •  CHo  •  COOH  nicht  mehi-  süß.  Auch  die  Umwandlung  des  p-Phenoxyessig- 
säurecarbamids  in  das  zugehörige  Amid  fühlt  zu  einer  geschmacklosen 
Verbindung  3).  CH3 

Das  Ammoniumsalz  der  Toluylendioxamsäure  I    J  COOH  f^ci^u^ed^t 

intensiv  Büß.  NH- CO- COOH 

Ein   intensiver   Süßstoff   ist   ferner   das   Salz  der  Aminotriazinsulfosäure 


Aminotiiazin      ^ *       I 


HN 


NH, 


Das  Glucin  ist  das  Natriumsalz  mehrerer  Sulfosäuren,  und  zwar  der  Bi- 
und  Tri  sulfosäuren  der  Base.  Die  Base  selbst  schmeckt  noch  nicht  süß,  auch 
nicht  ihr  Chlorhydrat. 

Schon  die  Anwesenheit  einer  einzelnen  Sulfogruppe  bringt  den  süßen  Ge- 
schmack zm-  Entwicklung.  Die  Natriumsalze  der  drei  isomeren  Triazine,  die 
man  aus  o-,  m-  und  p-Sulfochry.soidin  erhält,  sind  süß.  Der  süße  Gieschmack 
beruht  nicht  auf  der  Anwesenheit  der  Aminogruppen,  ersetzt  man  diese  durch 
Jod,  so  bleibt  der  Geschmack. 

Glycyrrhizin  ist  das  Ammoniumsalz  einer  Säure,  schmeckt  süß,  während 
die  freie  Säure  nicht  süß  schmeckt.    Das  Kaliumsalz  schmeckt  süß*). 

Das  tertiäre  Isobutylglykol-/i-hydroxylamin  schmeckt  süß,  ebenso  das 
tertiäre  Isobutylglyceryl-^-hydroxylarain.  Dioxyaceton  schmeckt  süß  und  sein 
Oxim  süßlich. 

Methylguanidinessigsäure  schmeckt  bitter,  p-Methylj)henylguanidiniiitrat 
schmeckt  sehi'  bitter.  Theobromüi  schmeckt  bitter,  ebenso  seine  Salze,  ebenso 
Theophyllui  und  seine  Verbindimgeu.  Coffein  ist  nur  schwach  bitter.  Die  Salze 
aller  Ammoniumbasen  haben  schon  in  kleinen  Mengen  einen  außerordentlich 
bitteren  Gschmack. 

Piperazui  schmeckt  bitter,  Hexamethylentetramin  hat  einen  ausgesproche- 
nen süßen,  nachher  etwas  bitteren  Geschmack. 

Glucosephenylhydrazon  schmeckt  bitter,  sehr  bitter  schmeckt  Anhydrogly- 
koso-o-diaminobenzol,  ebenso  Glykoso-m-  und  Glykoso-p-diaminotoluol  und 
Biglykoso-o-diamino-benzol  und  Glykosidoguajacol.  Glykosotoluid  schmeckt 
bitter. 


•)  Thoms,  Ber.  Dtscli.  Pharm.  Ges.  3,  133.  —  Spiegel  und  Sabbath,  BB.  34,  1935. 
-)  H.  Thoms  und  K.  Nettesheim.  Ber.  Dtsch.  Pharm.  Ges.  30,  227  (1920). 
'■')  F.  Boedecker  und  R.  Rosenbusch,  Ber.  Dtsch.  Pharm.  Ges.  30,  251  (1920). 
')  Wilhelm  Sternberg,  Archiv  für  Anatomie  und  Phvsiologie,  Phvsiologisehe  Ab- 
teilung,  1905,  201. 


144  Bedeutung  der  einzelnpn  Atom-Gruppen  füi'  die  Wirkung. 

Hydrobeiizamid  schmeckt  schwach  süß,  das  isomere  Amariu  sehr  bitter, 
Trinitroamarin  ist  stark  bitter.  ChinoUngelb  schmeckt  süß.  Äthylphosphiii 
schmeckt  sehi-  bitter,  Tetraäthylphosphouiumhydroxyd  schmeckt  bitter,  Tetra- 
methylstiboniumjodid  schmeckt  ebenfalls  bitter.  Japancampher  hat  einen  bren- 
nend bitteren  Geschmack.  Aminocamj)her  i)  hat  süßen  Geschmack.  Von  einem 
o-Aminocampher  berichtet  P.  Cazeueuve-),  der  sehr  leicht  bitter  schmeckt. 

Dihydrobenzaldoxim  schmeckt  unangenehm  süß.  Hydi-astinin  schmeckt 
sehr  bitter. 

Die  Amine  sind  vorherrschend  bittere  Substanzen,  insbesondere  die  Alka- 
loide,  während  die  Säuren  nm-  in  wenigen  Fällen  bitter  schmecken,  wie 
Cetrarsäure,  Colombosäure,  Lupuhnsäure,  Gymnemasäure  und  Chrysophan- 
säure. 

Zum  Unterschiede  von  den  niederen  Fettsäuren  schmecken  die  Oxyfett- 
säureu  angenehm  sauer. 

Betain  schmeckt  süßlich.  Ivreatin  .schmeckt  bitter.  Taxuiu  ist  geschmack- 
los.   Glykocholsäure  schmeckt  bittersüß,  Hyoglykoeholsäure  schmeckt  bitter. 

Methylaminopropionsäure  und  Methylaminobuttersäure  schmecken  süß. 
Trimethylaminobuttersäure  ist  geschmacklos,  ihr  Anhydrid  schmeckt  bitter. 
Aminoosybuttersäure  schmeckt  süß^). 

Aminooxyisobuttersäure  hat  keinen  süßen  G«schmack.  Die  isovalerian- 
sauren  Verbindungen  haben  einen  süßen  Beigeschmack. 

Die  Derivate  des  Piperidins  sind  alle  sehr  bitter.  /3-Oxy-a  -piperidon  schmeckt 
süßlich. 

Ammotridekanäthylester  schmeckt  intensiv  bitter.  Oxalsäureäthylestcr 
schmeckt  bitter.   Fumarsäure  schmeckt  rein  sauer,  Maleinsäure  liratzend  sauer. 

I-Glucosaminsäure  schmeckt  süß.  Sulfosahcylsäure  schmeckt  süßlich. 
m-Oxybenzoesäure  schmeckt  süß,  während  die  p-Säure  geschmacklos  ist.  An- 
thranilsäure,  die  o-Verbindmig,  ist  geschmacklos.  m-Aminobenzoesäure  soll 
süß  schmecken  und  p-Aminobenzoesäure  ist  geschmacldos.  Die  drei  isomeren 
Sulfaminobenzocsäuren  schmecken  sauer,  das  Anhydrid  der  o-Säure  ist  das 
Saccharin.  Benzbetahi  schmeckt  bitter,  Äthyl-m-ammobenzoesäm-e  ist  fast 
geschmacklos.  o-Aminosalicylsäure  schmeckt  schwach  süß,  die  p-  und  m- 
Verbindimgen  smd  geschmacklos.  Orthoform  schmeckt  schwach  bitter,  SaU- 
cylsäuremethylester  ist  schwach  süßlich.  m-Oxybenzoesäureamid  schmeckt 
bitter,  o-Oxybenzoesäm'eamid  ist  geschmacklos.  p-Aminophenylalanin  schmeckt 
süß.  Die  Salze  der  Toluylendiaminoxamsäure  sind  sehr  süß.  Formamid 
schmeckt  bitter,  Chloroform  schmeckt  süß,  Chloralhydrat  schmeckt  bitter. 
Chloralformamid  schmeckt  bitter,  Acetamid  sehr  bitter,  ebenso  Diacetamid 
und  Propionamid,  während  Butyramid  von  süßem,  hinterher  bitterem  Gre- 
schmack  sein  soll. 

Antifebrin  in  alkoholischer  Lösung  schmeckt  bitter,  ebenso  Phenacetin. 
Methacetin  schmeckt  salzig  bitter,  Acet-p-anisidin  ist  schwach  bitter.  Lacto- 
phenin  scharf  bitter,  Phenosal  sauer  und  bitter.    Harnstoff  bitter. 

Die  Nitroparaffine  sind  nicht  süß,  hingegen  die  Nitroverbindimgen  der 
aromatischen  Kohlenwasserstoffe. 

Die  Halogenderivate  der  Paraffine  schmecken  süß,  während  die  cyclischen 
Derivate  nicht  schmecken.  Dinitroäther  soll  aber  süßen  Greschmack  haben. 
2-Nitroäthanol   hat   einen   stechenden   Geschmack,   3-Jodpropanül   hat   einen 

1)  F.  Tiemann  und  Schmidt,  BB.  89,  903  (1896). 

2)  BuU.  de  la  Soc.  Chimique  de  Paris,  T.  II  (3),  715  (1889). 
=)  P.  Melikoff,  Liebigs  Annalen  S34,  208  (1880). 


Beziehungen  zwischen  Geschmack  und  Konstitution.  I45 

scharfen  Geschmack,  3-NitropropaiioI  eiaeu  schwach  stechenden  Geschmack. 
Bromnitropropanol  hat  einen  scharfen  Geschmack.  Tertiäres  Nitrobutan  hat 
eüicn  scharf  ätzenden  Geschmack.  2-Nitropentanol  ist  bitter,  ebenso  Nitroiso- 
pentanol  nnd  Nitroform.  Die  Ester  der  Salpetersäure  schmecken  süß.  liaben 
aber  einen  bitteren  Xachgeschniack. 

Die  NOg-Grnppe  findet  sich  in  süJjen  luid  bittereu  Verbindunge/i. 

Äthyhiitrit  und  Nitroglycerin  schmecken  schwach  süß.  Nitrobenzol  und 
o-Nitrophenol  schmecken  ebenfalls  süß. 

a-Monochlorhydrin  ist  süß,  eben.so  die  /?- Verbindungen.  Glycerinniononitrat 
schmeckt  scharf  aromatisch.  Epichlorhydrin  riecht  süß  wie  Chloroform,  Hal- 
lersche  Säure  schmeckt  süß.  Die  Salpetersäureestcr  schmeckeji  süß,  die  Nitro- 
paraffine  nicht,  werden  aber  letztere  durch  salpetrige  Säure  in  Nitrolsäuren 
verwandelt,  so  erlangen  auch  sie  den  süßen  Geschmack. 

Äthyhiitrolsäure  schmeckt  intensiv  süß,  während  die  Propylnitrolsäure 
süß,  aber  beißend  schmeckt.  Nitrobenzol  schmeckt  süß,  hmgegen  nicht  Oilor- 
benzol.  o-Nitrophenol  schmeckt  süß,  Dmitrobenzol  bitter,  ebenso  Trinitrobenzol, 
Pikrinsäure  (Trinitrophenol)  sehr  bitter. 

Mouochlordinitrophenole  schmecken  sehr  bitter,  wälirend  Dichlomitro- 
phenole  nicht  mehr  schmecken. 

6-Cailor-2.4-dinitrophenol  schmeckt  sehr  bitter,  4-Chlor-2.6-dinitrophenol 
bitter.  o-Nitrobenzoesäiu-e  schmeckt  intensiv  süß,  Dinitrobenzoesäure  imd 
Trinitrobenzoesäure  sehr  bitter,  m-Nitrobeuzoylaminsäure  stark  bitter, 
2-Nitro-m-oxybenzoesäiu-e  intensiv  süß,  alle  anderen  Nitro-m-oxybenzoe.säuren 
schmecken  süß,  während  die  Trhütro-m-oxj'benzoesäure  intensiv  bittver 
schmeckt. 

p-Nitropheuyl-a-amiuopropionsäure  schmeckt  bittersüß,  wähi-end  die  ent- 
sprechende Amiuoverbindung  süß  schmeckt.  4-Nitro-2-sulfamidbenzoesäure 
ist  geschmacklos,  während  das  Anhydrid,  p-Nitrobenzocsulfinid,  sehr  bitter 
schmeckt.  m-Nitroaniün  schmeckt  intensiv  süß,  o-Nitroanilm  schmeckt  nicht 
süß  und  p-Nitroanilha  ist  fast  geschmacklos. 

Nitro-m-toluidin  schmeckt  stark  süß.  Toluylendiamüi  wiito  .stark  hänio- 
lysicrend.  4.4'-Dinitro-2.2'-diaminodiphenylhexan  imd  4.4'-2.2'-Tctraaumio- 
diphcnylhexan,  welche  als  Derivate  von  Nitro-m-toluidin  bzw.  Toluylendiarain 
aufgefaßt  werden  können,  zeigen  beide  Eigenschaften  nicht.  Die  Verdoppelung 
des  substituierten  Benzolkemes  im  Molekül  hemmt  die  Entfaltung  der  phy.^ic)^ 
logischen  Eigenschaften.   Denn  die  Verbindungen 

NO,  •  <3  •  CH„ .  CHj  .  <^  .  No^     und     NH„  ■  (f^  ■  CH,  ■  CH^  ■  <3> '  ^H, 
NH,  XH,  NH„  Nil, 

sind  so  indifferent  wie 

^0,_  ■  <(3  ■  (CHj),  .  <3  .  NO,    nnd    NH.,  •  <(3  •  (CH,)^  ■  <0  '  ^H^ , 
NHa  NH  NH,  NHa 

wä,hrend        NO, ■  <3  .  CH^ •  CH,  ■  CH,     i.nd     NH,  ■  O  .  CH,- CH,  ■  CH,, 

^2  NH, 

sowie  Nitro-m-toluidin 

^Oi-(Zy-^'^i     ""'^    NH2<^CHj, 

NH,  NHj 

wenn  auch  schwächer  wirken. 


^'  r  M  n  k  c- 1 ,  Arzneimittel-Synthese.    5.  Aufl. 


10 


146  Bedeutung  der  einzelnen  Atom- Gruppen  für  die  Wirkung. 

Die  VerhiiKlung      ^q_  .  ^  .  ch,  .  CH,  •  CH,  •  COOK 

ist    gcäiizlic'h    gesc'hmacldos,    was    sehr   bemerke<is\vc;rt ,    wt-nu    man    sieh    den 

süßen    (Jtsehinack    von  ^,-      / — s     „  ^^ 

NO2  •  <^ y  ■  C3H, 

auf   der   einen    und    \oii  ^,-,  -        ,,,,-,,, 

NH, 

auf  der   anderen    Seite    vergegenwärtigt. 

Die   Verhindnng    ..^^   ^    ^^^    ^,^^    ^,^^    ^.^^,,^^1^ 

ist    selir    liitler.    was    bemerkenswert,    da 

NO2  ■  <^^  •  C3H,   Sil  ß      und      NO,  ■  <^.  .  N(CH3), 

NHo  NH, 

völlig   gesehniaeklos   ist. 

N0„    (^  ■  CH.  CH„   CH  ■  Cl  zeigt  süßen  ( 1(  selimaek  wie  ^O.,  (T^;.  ■  CH^  ■  CH,  CH3 . 

NH„  NH, 

NOj  ■  <^~^^  .  CH,  .  CfTCI    C'Ha    ist  sehr  süß  '). 

NH, 

Phthalimid  hat  keinen  süßen  Cleschmack. 

3)ie  drei  isomeren  Suit'aminijenzoesäuren  schmecken  schwach  säucrüch. 
lind  zwar  je  nach  ihrer  Wasserlöshchkeit  mehr  oder  minder  sauer.  Das  Ammo- 
niumsalz der  o-Säm'e  ist  gcschmackkis.  Nm-  die  o-Verbindnng  kann  ein  Anhydrid 
geben. 

Unsyjumetrisches  o-Snlfobcnzimid  sclnneckt  lüclit  süß.  Urethan  schmeckt 
sehr  bitter.  Phenylnrethan  lutter.  Ox^Tihenylacetylnrethan  bitter,  ebenso 
Thermodin  und  HedonaL  Maretin  ist  geschmacldos.  Dimethylharnstoff 
schmeckt  bitter,  liingegen  schmeckt  der  unsymmetrische  Dimethylharnstoff  süß. 
Plien.ylharnstoff  ist  bitter. 

Sucrolsulfosaures  Natrium  soll  niclit  mclu-  süß  schmecken.  Phenaeetin 
schmeckt  bitter,  p-Tolyharnstoff  süß.  Toluylendiaminoxamsäure  bildet  süß- 
schmeckende Salze.  Veronal  schmeckt  bitter.  Nitropyruvinureid  schmeckt 
süß. 

DitolylsuJfoharnstoff  schmeckt  auffaüend  bitter.  Thiosinamin  liitter.  Thio- 
biuret  sehr  bitter. 

Die  Safranine  schmecken  wie  die  übrigen  Ammoniumbasen  bitter. 

Die  Pflanzenalkaloide  smd  durchweg  bitter,  obenan  Strychnin  luid  Chinin. 
Dieses  Verhalten  versucht  Sternberg  durch  ihre  cychsche  Natur  zu  erklären. 
So  entsteht  aus  der  geschmacldosen  ungiftigen  j'-Aminobuttersiiure  durch  Ring- 
schluß das  bittere,  giftige  PpToliclon  mid  aus  j'-Aminovaleriansäurc  das  eben- 
falls bittere  und  giftige  Ox^^iiperidon . 


•)  J.  V.  Braun  und   Margarete  Kawiez,   BB.   49,   79i)  (19Ui). 


Bezieliungon  zwischen  Geschmack  und  Konstitution.  147 

Systematische  Untersuchiingeu  über  Geschmack  in  verschiedenen  chemi- 
schen Gruppen  verdanken  wir  G.  Cohn^).  der  eine  Reihe  von  Regehi  ab- 
geleitet. 

Alle  Derivate  des  m-Nitranilins  schmecken  süß,  z.  B.  m-Nitrauilin,  4-Nitro- 
2-toluidin,  4:-Nitro-2-amiuophenol,  5-Nitro-2-chloranilin,  5-Nitro-2-broinanilin, 
6-Nitro-2-aminobenzoesäure ,  4-Nitro-2-aminobenzoesäure ,  6-Chlor-4-nitro-2- 
aminophenol.    Letztere  Verbindimg  hat  daneben  einen  bitteren  Geschmack. 

Die  Derivate  des  süßschmeckenden  o-Nitrophenols  wie  3-Nitro-4-kresol, 
2-Nitroresorcin,  Nitrohydrochinon,  4.6-Dibrom-2-nitrophenol,  2-Nitro-3-oxy- 
benzoesäure,  2-Nitro-3-cumarsäure,  Xitro-m-oxybenzonitril  sind  sehr  verschie- 
den in  der  Intensität  des  Geschmackes,  qualitativ  aber  alle  süß. 

Die  Derivate  des  Resorcins:  Grein,  /Msoorcin,  /J-Orcin.  PUoroghicin, 
Phloroglucinmethyläther,  resorcylsanres  Natrium  schmecken  süß  wie  Resorcin 
selbst. 

Häufig  sind  die  Halogene  die  Ursache  des  süßen  Geschmackes. 

Diphensävu'e  und  ihre  Derivate  schmecken  bitter. 

Homologe  Verbindungen  haben  häufig  ähnlichen  Geschmack.  Die  Isomerie 
beeinflußt  auch  den  Geschmack,  aber  der  Einfluß  ist  regellos.  Alkylierung 
einer  AmiJiogruppe  erzeugt  häufig  Süßgesehmack.  AlkyUerung  emer  sauren 
Imidgruppe  vernichtet  den  SiLßgeschmack,  ebenso  AlkyUenmg  einer  Hydroxyl- 
gruppe. Der  Eintritt  eüier  Phenylgruppe  in  das  Molekül  eines  Süßstoffes 
oder  der  Ersatz  emes  Alkyls  durch  Phenyl  schäcbgt  den  Geschmack.  Es  tritt 
Umschlag  nach  bitter  oder  Geschmacklosigkeit  ein.  Die  Nitrogruppe  schädigt 
den  Süßgeschmack.  Sie  schwächt  ihn  ab,  vernichtet  ihn,  gibt  ihm  einen  bitteren 
Beigeschmack  oder  ersetzt  ihn  vollständig  durch  bitteren  Geschmack.  Bei 
Eintritt  einer  Aminogruppe  in  das  Molekül  eines  Süßstoffs  bleibt  der  Geschmack 
erhalten.  Öfters  verleiht  die  Aminogruppe  einem  geschmacklosen  oder  bitteren 
Körper  süßen  Beigeschmack.  Ein  Süßstoff  wird  durch  Sulfm-ierung  geschädigt. 
Es  tritt  Vernichtung  des  Geschmackes  oder  Umschlag  nach  bitter  ein.  In  den 
einfach  zusammengesetzten  ahphatischen  Halogenkohlenwasserstoffen  ist  das 
Halogen  die  Ursache  des  Geschmackes,  und  zwar  des  Süßgeschmackes.  Die  Art 
des  Halogens  ist  von  imtcrgeordneter  Bedeutung.  Daher  findet  man  in  der 
Fettreihe  so  viele  Süßstoffe  mit  hohem  Clilorgehalt.  Chloralverbindungcn 
schmecken,  wenn  überhaupt,  meist  bitter.  In  aromatischen  Verbindimgen  ist 
das  Halogen  keine  Wesensgrundlage  des  Geschmackes.  Der  Süßgeschmack 
aromatischer  Verbindungen  wird  vielleicht  durch  Halogene  im  allgemeinen 
l^eeinträchtigt,  geschwächt  oder  vernichtet,  ganz  oder  teilweise  in  bitter  um- 
gewandelt. Die  Methoxylgruppe  beeinträchtigt  den  süßen  Geschmack  aro- 
matischer Verbindungen  nicht,  sondern  hat  im  Gegenteil  die  Tendenz,  ge- 
schmacklose Sub.stanzen  in  süße  zu  verwandeln  und  eine  bittere  Geschmacks- 
komponente diu-ch  eüie  süße  zu  ersetzen. 

Wenn  Schwefel  in  mercaptanartiger  oder  sulfidischer  Form  vorhegt, 
entstehen  Bitterstoffe :  Mercaptane,  ThioiAenole,  Mercaptale,  Sulfide,  Disulfide. 
Verbindmigen  mit  vierwertigem  Schwefel,  Sulfiniumbasen,  Thioniumchiuone 
imd  Thetine  schmecken  bitter.  Wemi  Schwefel  in  Thiocarbonylform 
— CS —  vorUegt,  so  entstehen  bitter  schmeckende  Substanzen:  Thioamide, 
Thioharnstoffe,  Thiobiurete  und  Dithiobiurete.  Durch  Süßgeschmack  zeichnen 
sich  Xanthogensäureester  aus.    Sulfinsäureester  wie  Sulfonal  usf.   sind  aus- 

^)  G.  C'ohn,  Die  organischen  Geschmacksstoffe.  Berlin  1914,  bei  Franz  Siemenroth. 
—  Derselbe:  Geschmack  und  Konstitution  bei  organischen  Verbindungen.  Stuttgart  1915, 
bei  F.  Enke. 

10» 


]  48  Bedeutung  der  einzelnen  Atom-Giuppen  für  die  Wirkung. 

nahmslos  bitter.  Sulfainide  sind  bitter,  Sulfimide  schmecken  süß.  In  Süß- 
stoffen, welche  Hydroxyle  oder  saure  Imidstoffe  enthalten,  wird  dui'ch  Alky- 
liernng  der  Geschmack  geschwächt,  vernichtet  oder  noch  häufiger  in  bitter 
umgewandelt.  Sowohl  die  Äther-  als  auch  die  Ester-  und  Amidbilduug  hat 
den  Verlust  des  süßen  Geschmackes  zur  Folge.  Die  Angehörigen  einer  Reihe 
ändern  mit  steigendem  Molelralargewicht  ihren  Geschmack  von  süß  nach 
bitter  hin. 

Polyhj'droxylverbüidxuigen  schmecken  süß,  d-Aminosäiu-en  süß,o-Benzoyl- 
bcnzoesävu'en  süß-bitter,  hochnitrierte  Körper,  nitrierte  Nitramine,  Nitrobenzol- 
(naphthaLin)sulfosäuren  bitter. 

G.  Cohn  hält  den  Gesch)nack  durch  folgende  Gruppenbündel  im  Molekül 

bedingt: 

(OH)x    SÜß,  C<t;i;2        giiß  o-  süß-bitter,         (N0„)^    bitter, 

^COOH  COOK  ,         V       .'X 

(NOjlx  •  NH  —  NO2    bitter,         g^ '^    bitter. 

Ferner  schmecken  viele  Repräsentanten  der  Oximacetsäure,  A2dmido- 
verbindungen,  Oxime  und  Nitrile  süß.    Ihr  Geschmack  ist  von  den  Gruppen : 

^\ 
=  N  — O  — CH,  — COOH,  II  >N—,  =N  — OH    und    — CN 

W 

abhängig.  Tertiäre  Amine,  Ammoniumbasen  und  Betaine,  Sulfhydrate,  Sulfide, 
Disiilfide,  Thioamide  mid  Thioharnstoffe  schmecken  bitter. 

G.   Cohn  fülurt  ihren  Geschmack  auf  die  Atome,  bzw.  Atomkomplexe: 

N=:       =N=,      CHj<c5>0,      — SH,      — S  — ,      — S  — S—    und     =CS 

zurück. 

Die  einzehien  Gnippen  NO2 —  oder  OH  sind  nicht  die  Träger  eines  be- 
stimmten Geschmackes,  sondern  überhaupt  nur  geschmackverleihend  (sapo- 
phor).  Erst  durch  ihre  Vereinigung  mit  anderen  gleich-  oder  luigleichartigen 
Gruppen  sind  sie  befähigt,  einen  spezifischen  Geschmack  hervorzurufen.  Da- 
gegen ist  die  Gruppe  (^<^qq^  stets  der  Träger  süßen  Geschmackes  (dul- 
cigen).  Die  Gruppen  bzw.  Atome  — SH,  — S — ,  — S — S —  haben  stets  Bitterkeit 
im  Gefolge  (amarogen),  die  Gruppen  — COOH  und  — SO3H  erzeugen  stets  sauren 
Geschmack  (acidogen). 

Vielfach  können  Halogene  einander  vertreten,  ohne  eme  Geschmacks- 
änderung hervorzubringen.  Bei  den  niederen  Halogenverbindungen  herrscht 
der  süße  Geschmack  fast  ausnahmslos  vor.  Kohlenwasserstoffe,  welche  mehrere 
verschiedenartige  Halogenatome  enthalten,  schmecken  ausnahmslos  süß. 
Halogenisierte  Ester  der  Salpetersäui'e  schmecken,  v,ne  Salpetersäureester 
allgemein,  fast  ausnahmslos  süß. 

Verbindungen,  welche  drei  oder  mehi'  Nitrogruppen  enthalten,  schmecken 
bitter.  Auch  bei  Anwesenheit  von  zwei  NOo-Gruppen  entstehen  weit  über- 
wiegend Bitterstoffe. 

Gesättigte  Mono-  imd  Dinitrokohlenwasserstoffe  der  Fettreihe  schmecken 
süß,  während  nitrierte  Alkohole  und  Äther  bitter  schmecken.  Nitrolsäuren 
schmecken  süß. 

Bei  aromatischen  o-Nitroverbindungen  beobachtet  man  auffallend  oft 
süßen  Geschmack.  Mono-Nitrokohlen Wasserstoffe  schmecken  süß.  Von  Nitro- 
aminoverbindimgen  können  nur  Abkömmlinge  des  m-Nitranilins  süß  schmecken. 
Nitroehinoline  schmecken  wie  Chinolinderivate  überhaupt  bitter.    Nitrophenol- 


Beziehungen  zwischen  Geschmack  und  Konstitution.  149 

äther  schmeckeu  süß.  Derivate  der  in-Nitrobenzoesaure  und  alle  Nitrouaph- 
thaüncarbonsäuren  schmecken  bitter.  Nitrosulfonsäuren  schmecken  ausnahms- 
los bitter.   Dinitroverbindungen  schmecken  bitter. 

Bei  den  Alkoholen  ist  der  Geschmack  eine  Fmiktion  der  Zahl  der  Hydroxj-1- 
gruppen.  Glykole  mid  Glycerine  shid  ausgesprochen  und  m  den  niederen 
Gliedern  rehi  süß.  Mit  vier  imd  mehr-  Hydroxylen  tritt  der  Süßstofftyp  so  offen- 
sichtlich zutage,  daß  ein  Einfluß  anderer  Atomkomplexe  auf  die  Qualität  des 
Geschmacks  fast  vöUig  verschwindet.  Die  Ringform  ist  ohne  Einfluß  auf  den 
Geschmack  der  Alkohole. 

.Die  ahcyclischen  Alkohole  schmecken  bitter. 

Die  einfachen  Glykole  schmecken  süß.  Je  größer  das  Molekül  und  je 
komplizierter  die  Struktur  wird,  um  so  schwächer  wird  der  Geschmack,  bis  er 
schließlich  einem  bitteren  Platz  macht. 

In  den  Glyceringruppen  herrscht  der  Süßgeschmack  dm'chaus  vor.  Alkohole 
mit  vier  Hydroxylen  schmecken  süß.  Die  Verbindimgen  mit  fünf  Hj-droxylen 
schmecken  süß,  die  Alkohole  mit  sechs,  sieben  und  acht  Hydroxylen  schmecken 
zwar  süß,  doch  hat  unverkennbar  eine  Abschwächung  der  Geschmacksstärke 
stattgefimden. 

Der  Geschmack  der  Polyoxycarbonsäm'eanhydride  ist  im  allgemeinen, 
weil  durch  die  Hydroxylgnippe  bedingt,  süß.  Nur  in  vereinzelten  Fällen  ver- 
lu-sacht  die  -\nhydridbildung  eiaen  bitteren  Geschmack  oder  Beigeschmack. 
Die  freien  Säuren  schmecken  sauer. 

Die  Aminoderivate  der  Zuckerarten  bewahren  den  süßen  Geschmack  der 
letzteren.  Die  natürhch  vorkommenden  Glykoside  sind  von  bitterem  Geschmack. 
Die  Glykoside  des  Methyl-  imd  Äthylalkohols  schmecken  mit  wenig  Ausnahmen 
süß.  Glykoside  höherer  Alkohole,  besonders  der  Tei-penreihe  oder  solcher 
aromatischer  Natur,  schmecken  bitter,  desgleichen  Glykoside,  die  sich  von 
Aldehyden  (z.  B.  Chloral)  und  Ketonen,  von  Mercaptanen  und  Thiophenolen 
ableiten  und  zum  allergrößten  Teil  auch  Glykoside  von  Phenolen. 

Der  Geschmack  der  Phenole  hängt  ia  erster  Linie  von  der  Zahl  der  Hydi'oxj'l- 
gruppen  ab.  Bei  reinen  Monophenolen  ist  Süßgeschmack  selten.  Unter  den 
Phenolen  mit  zwei,  drei  und  mehr  Hydroxylgruppen  ist  der  Süßgeschmack  bei 
den  m -Verbindungen  in  charakteristischer  Weise  ausgeprägt.  Die  Phenole  der 
p-Reihe  schmecken  gleichfalls  süß.  In  der  o-Reihe  schmecken  die  einfachst 
zusammengesetzten  Verbindmigen  (Brenzcatechiu,  PyrogaUol)  bitter.  Die 
Aldehydgnippe  ist  dem  Süßgeschmack  der  Phenole  nicht  zuträglich,  ebenso 

schädigen  ihn  die  Halogene.  P3nrogallolcarbonat  HO  CjH3<q>C0,  ein 
Derivat  des  bitteren  Pyrogallols,  schmeckt  süß. 

Bei  aromatischen  Oximen  ist  Süßgeschmack  durchaus  vorherrschend. 
Der  Einfluß  der  Isomerie  ist  beträchthch :  o-  und  p-Xitrobenzaldoxime  schmecken 
süß,  die  m- Verbindung  nicht;  o-Anisaldoxim :  nicht  süß,  p-Anisaldoxim:  süß. 
Sehr  wesentliche  Bedeutung  hat  die  stereochemische  Anordnung  der  Atom- 
gruppen. Im  Gegensatz  zu  den  süß  schmeckenden  Antiverbindungen  scheinen 
die  Synverbindungen  geschmacklos  zu  sein. 

Xitrolsäuren  (Äthyl-  mid  Propyhiitrolsämen)  schmeckeu  süßlich. 

Die  Carbonsäuren  schmecken  sauer,  um  so  saurer,  je  kleiner  ihr  Molekül. 
Meist  ist  es  notwendig  und  zweckmäßig,  den  Einfluß  der  Carboxylgruppe  auf 
den  Geschmack  durch  Neutralisation  mit  Soda  ausziischalten. 

Aluminium-,  Beryll-,  Blei-,  Cadmium-  und  Eisensalze  schmecken  häufig 
süß,  Magnesiumsalze  stets  bitter. 

Die   Anhydridbildung   ist    von   einschneidender  Bedeutung   für   den   Ge- 


150  Bedeutung  der  einreinen  Aloni-Gi'uppen  für  die  Wirkung. 

schmack.  Viele  haben  einen  intensiv  süßen  GJeschmack.  Pol3-ox3-carbonsäuroii 
schmecken  süß,  ebenso  Oximacetsätu-en  und  (V-Aminosäureu.  aromatische 
o-üxycarbonsänren  schmecken  häufig  süß,  Derivate  der  m-Nitrobenzoesäure 
schmecken  bitter,  ebenso  Nitronaphthalincarbonsäm-en,  aromatische  o-Keto- 
carbonsäuren  zeigen  alle  Nuancen  von  bitter  zu  süß  und  umgekehrt,  meist  beide 
Geschmacksqualitäten  gleichzeitig. 

Die  Oxacetsäuren  schmecken  salzig-bitter. 

Oximacetsäiu-en  schmecken  in  Form  ihrer  XatrJuuisalze  intensiv  süß. 

Alle  o-Benzoylbenzoesäuren  sind  Geschmacksstoffe.  Aber  nur  die  wenigsten 
schmecken  rem  süß  oder  rein  bitter,  die  meisten  zeigen,  und  das  ist  für  die  ganze 
Gruppe  charakteristisch,  beide  GeschmacksquaUtäten.  und  zwar  in  allen  Schat- 
tierungen, gleichzeitig  oder  hintereinander,  erst  bitter,  dann  süß  oder  auch 
umgekehrt. 

Osysäuren  sind  ausgesprochene  Geschmacksstoffe.  o-Oxysäureu  neigen 
zu  süßem  Geschmack.  Polyhydroxyherte  Estersäuren  pflegen  adstringierend 
zu  schmecken. 

Freie  Phenol-(Naphthol-)sulfosäuren  schmecken  meist  herb,  adstringierend, 
ihre  Salze  bitter,  manchmal  mit  süßem  Beigeschmack,  alle  Nitrosulfosäuren 
sowie  Sulfosäuren  von  Azo-  und  Azimidoverbindungen  schmecken  bitter. 

Die  Ätherbüdmig  beeinträchtigt  im  aügemeinen  den  Süßgeschmack, 
weil  sie  seine  Träger,  die  Hydroxylgruppen,  beseitigt.  Manche  Äther  schmecken 
süß,  wie  Diäthyldioxyaceton,  Hexindioxyd,  Dibeuzylmethylal.  Wenn  der  Süß- 
geschmack nicht  atif  der  Anwesenheit  von  Hydroxylgnippen,  sondern  von 
anderen  Komplexen,  wie  —  NOa  oder  =  X  —  OH  beruht,  so  wird  er  durch  die 
Ätherifizienuig  nicht  beeinflußt. 

Halogenierte  Äther  und  Oxyde  der  Fettreihe  schmecken  süß. 

Die  Verbindimgen  der  mehrwertigen  Alkohole  (Zuckerarten)  mit  Aceton 
und  Chloral  schmecken  ausnahmslos  bitter. 

Ausschlaggebend  für  den  Geschmack  des  Esters  ist  im  allgememen  die 
Säure.  Ester  haben  die  Tendenz  bitteren  Geschmack  anzunehmen.  Es  smd 
nur  drei  rein  schmeckende  Ester  bekannt,  die  aus  bitter  schmeckenden  Alko- 
holen entstehen:  2-Bromäthylacetat,  PjTogallolcarbonat  und  Populin.  Der 
Süßgeschmack  des  ersteren  ist  durch  Halogen  bedingt. 

Ester  der  Salpetersäiu'e  schmecken  süß.  Sulfinsäureester  schmecken  aus- 
nahmslos bitter.  Die  sauren  Ester  der  Schwefelsäure  neigen  zu  bitterem  Ge- 
schmack. 

Ester  ahphatischer  Fettsäuren  verhalten  sich  sehr  verschieden,  doch 
herrscht  Bitterkeit  vor.  Die  Ester  des  Resorcins  imd  Orcins  sind  süß,  wählend 
die  süßesten  Zuckerarten  durch  Einführmig  mehrerer  Säureester  bitteren 
Geschmack  erhalten.  Eine  Reihe  von  Estern  ahphatischer  Säiu-en  verdankt 
Halogenen  ihren  Süßgeschmack.  Cyclische  Ketocarbonsäureester  schmecken 
ausnahmslos  bitter. 

Kohlensäureester  von  Phenolderivaten  sind  mit  alleiniger  Ausnahme  von 
Pyrogallolcarbonat  geschmacklos.  Dagegen  zeichnen  sich  die  Ester  der  Xantho- 
gensäure  durch  starken  Süßgeschmack  aus.  Die  sonstigen  Ester  zwei-  und  mehr- 
basischer Säuren,  insbesonders  die  Derivate  des  Malonesters  schmecken  intensiv 
bitter.  Ester  aromatischer  Säuren  sind  zum  großen  Teil,  weil  unlösHch,  ge- 
schmacklos, sonst  bitter.  Alkaminester,  wie  Stovaiu,  Alypin,  Cocain  sind  bitter. 
Diu-ch  Süßgeschmack  ist  die  Thiazolgnippe  charakterisiert:  4-Methylthiazol-5- 
carbousäureäthylester  und   2-Chlor-4-methylthiazol-5-carbonsäureäthj-lester. 

Lactone   von  Polyoxycarbonsäuren  schmecken  süß,   die  übrigen  Lactone 


Beziehungen  zwisclien  Geschmack  und  Konstitution.  X51 

mit  Aubiiahnie  von  Ä-Oxy-u-buttersäureauhydrid  vmd  Chiiiid  bitter,  z.  E. 
IX-  und  /9-Angelikalacton,  Cumarin,  Brenzcatechinacetsäurelacton. 

Soweit  esterifizierte  Oxysäuren  eiuen  Eigengeschraack  haben,  ist  er  bitter, 
z.  B.  Milchsäureanhydi'id,  Salicylosalicylsäure.  Eine  Ausnahme  ist  Weinsäuro- 
tnonoäthylester,  welcher  süß  schmeckt. 

Basen  schmecken  gewöluilich  bitter.  Insbesondere  zeichnen  sich  Schif  fschc 
Basen  durch  intensiven  Bittergeschmack  aus,  ferner  Guanidine,  Thiazolc, 
Glyoxahne,  Benzimidazole,  Xanthine,  PjTidine,   Chinoline,  Pyrazole. 

Stißgeschmaclt  findet  sich  niu-,  weim  bestimmte  Atomkomplexe  im  Molekül 
enthalten  sind,  die  für  sich  ilirem  Träger  diesen  Geschmack  verleihen  oder  die 
mit  einer  anderen  Arainogruppe  zusammen  jSüßgeschmaclisträger  sind.  Der  Süß- 
geschmack der  Zuckerarten  wird  vermittelt,  wenn  man  sie  mit  einem  aro- 
matischen Amin  in  Verbindung  bringt. 

Ammoniumbasen  sind  durch  bittereu,  sehr  intensiven  Geschmack  aus- 
gezeicluiet.  Nur  bei  wenigen,  Atropinmethylbromid  und  die  Salze  des  Äthoxyl- 
strychnins  ist  der  bittere  Geschmack  von  süßem  begleitet. 

Betaine  schmecken  bitter,  doch  smd  auch  viele  süße  bekaimt,  z.  B.  Betain, 
A.-Homobetaüi,  Stachhydrm,  Turizin  und  BetonizLn,  Nipecotinsävu^edimethyl- 
lietain,  Picolinsäureäthylbetain  und  Taui'obetain.  Salzig  schmeckt  Trigonellin. 
Phosphoniinnbasen  mid  ilire  Salze  schmecken  ausnahmslos  bitter.  Dasselbe  gilt 
von  Arsonium-  und  Stiboniumbasen.  Oxoniumverbindimgen  schmecken  bitter. 
Substanzen  mit  vierwertig  gebundenem  Schwefel  (Sulfiniumbasen,  Thionium- 
chinone,  Thetüie)  schmecken  bitter  oder  auch  salzig. 

«-Aminosäuren  schmecken  süß.  Der  Geschmack  bleibt  der  gleiche,  wenn 
die  Amino-  luid  Carboxylgruppe  einem  Ring  angehören.  Der  Süßstoffcharakter 
ist  sehr  stark  ausgeprägt,  denn  selbst  aromatische  Reste,  auch  wenn  sie  Halogei\c 
enthalten  oder  basischer  Natm'  sind,  vermögen  ihn  nicht  zu  verwischen.  Ein- 
tretende Hydroxylgruppen  sind  ohne  Einfluß  auf  die  Greschmacksqualität,  d.  h. 
(X-Aminooxysäuren  schmecken  gleichfalls  süß. 

Bei  den  /)(-Aminosäiu'en  ist  der  Süßgesehmack,  wemi  noch  vorhanden, 
stark  abgeschwächt,  oder  er  hat  einem  indifferenten  oder  bitteren  Platz 
gemacht. 

Diaminosäuren  der  Fettreihe  schmecken  nicht  mehr  süß,  selbst  weim  sie 
beide  NHj-Gruppen  m  a -Stellung  enthalten. 

Die  Alkylieruug  aliphatischer  Aminosäuren  fühi't  nm*  ganz  ausnahms- 
weise einen  Umsclilag  von  süß  nach  bitter  herbei  (a-Methylamino-n-capron- 
säure  schmeckt  bitter).  In  der  Regel  bleibt  der  Süßgeschmack  unverändert, 
oder  die  Alkyherung  erweckt  sogar  Süßgesehmack  bei  geschmacklosen  Amino- 
säuren, z.  B.  /-Ammobuttersäure  ist  nicht  süß,  j' -Methylamine buttersäure  süß. 

Beim  Übergang  von  Aminosäuren  in  Guanidosäui-en  findet  eine  Ab- 
schwächmig  des  Süßgeschmackes  statt.  Er  ei-hält  meist  emen  Beischlag  von 
bitter  oder  erfährt  eüien  Umschlag  nach  bitter. 

o-  und  m-Aminobenzoesäm'en  schmecken  im  Gegensatz  zur  p-Amüio- 
benzoesäure  süß.  Säiu-en  der  stickstoffhaltigen  Ringsysteme  des  Pyridins  und 
Chinolins  schmecken  bitter. 

Im  Gegensatz  zu  den  Amhiosäureii  schmecken  Peptide  nicht  süß,  sondern 
mehr  oder  weniger  bitter. 

Süßstoffe  sind:  naphthionsaures  Natrium,  j^-äthoxyphenylaminsulfo- 
sam-es  Natrium,  Benzidinsulfonsulfosäure  (anfangs  bitter)  und  4-Aminoazobenzol- 
4'-sulfosäure  (erst  geschmacklos,  dann  schwach  bitter).  Tyrosinsulfosaures 
Barium  schmeckt  süß. 


152 


Bedeutung  der  einzebieii  Atom-Gruppen  für  die  Wirkung. 


Der    zuerst    dargestellte    Süßstoff    der   Pheiiti'iaziureihe    ist    az-p-SuIfo- 
phenyl-ald-phenyl-dJhydro-/?-naphthotriazin 


N 


HSO,-<^3-N/i\/ 


C9H5  ■  HCy; 


DieSulfosäureii,  die  sich  von  az-Plienyl-ald-phenyl-dihydroamiuophentriazin 
ableiten,  sind  als  Natriumsalze  unter  dem  Xaineu  Glucin  eine  Zeitlang  im 
Handel  gewesen.    Die  Base  selbst  und  ihr  Chlorhydrat  sind  geschmacklos. 


N 
(az)  CgHä .  N/| 
(ald)  CgHj .  CH'\|/ 
N 


-NH, 


Die  Aminogruppe  des  Süßstoffes  kann  ohne  Schädigung  des  Geschmackes 
entfernt  werden.  Dagegen  spielt  die  Stellung  der  Sulfogruppen  eme  wichtige 
Rolle.  Unter  den  Monosiilfosäuren  sind  nui-  diejenigen  fähig,  der  Base  Süßstoff- 
charakter zu  verleihen,  welche  im  ar-Phenyl  haften,  während  ein  Bitterstoff 
entsteht,  wemi  eine  Sulfogruppe  in  die  m-Stellung  des  ald-Phenyls  getreten  ist . 
Von  Di-  und  Trisulfosäuren  sind  nur  zwei,  beide  süß  schmeckend,  bekannt 


N 


N 


HSü, 


-w 


^/NSOoH 


und 


HS03-<^     _>- 


-N( 


CgHg  •  HC\  /\/NH2 


Y^.  ■  SO,H 


N 


I  N 

SO.H 


I      I 


NH, 


Führt  man  Hydi'oxylgruppen  in  das  Phentriazin  ein,   so  ist  auch  deren 
Stellung  von  Einfluß  auf  den  Geschmack.    Die  Base 


OH-<^      )^Ni 


N 


N 


NH, 


gibt  bei  der  Sulfonierung  keinen  Süßstoff,  wohl  aber  die  isomere  Base 


HO 


N 
HC^ 


c^Hs-n/v 


Es  schmeckt  süß  die  Verbindung 


N 


C,H,    HC^i/' 


NH, 


NaSOg  ■  <^       ^-N^'  "-/N-OH 

J-NHo 
N 


Chrysoidiu,  welches  aus  tetrazotiertem  m-Phenylendiamin  und  2  Mol.  derselben 
Base  entsteht,  gibt  mit  Benzaldehyd  ein  Triazin,  dessen  Sulfosäure  ein  stark 
süß  schmeckendes  Natriumsalz  Uefert. 


>  •  CoHs 
/CH  •  CßHj 


Beziehungen  zwischen  Geschmack  mid   Konstitut iun.  |  53 

Durch  Kondeiibation  des  Farbstoffes  ^'''^^"S|^lazo>'"-phenylen- 
diamin  mit  Beiizaldehyd  entsteht  die  süß  schmeckende  Verbindiing 

N  N 

CjH-  •  CH\|/'^^\ 

N  N 

Im  allgemeiueii  schmecken  Amide,  zumal  die  der  aromatischen  Reihe, 
bitter.  Diketopiperazinc,  das  sind  ringförmig  geschlossene  a-Aminosäure- 
anhydi'ide,  schmecken  ausnahmslos  bitter. 

Süß  schmecken  einige  aromatische  Bromsäuren. 

Reine  Urethaue  schmecken  bitter.  Unter  den  Harnstoffen  .sind  mehrere 
wichtige  Süßstoffe,  Abkömmhnge  des  p-Äthoxyi^henylhamstoffes.  Bei  weitem 
die  meisten  ahphatischen  Harnstoffe  sind  ohne  charakteristischen  Geschmack. 
Von  dialkyherteii  Harnstoffen  scheinen  nur  die  asymmetrischen  Verbindmigen 
süß  zu  schmecken.  as-Dimethyl-  und  Diäthylhamstoff,  s-Dimethylhanistoff 
schmeckt  bitter. 

Es  schmecken  stark  süß  p-Anisol-  und  p-Phenetolcarbamid,  sowie  deren 
Aminoderivate,  femer  schwach  süß  p-Methyl-o-phenetylharnstoff  und  m-Oxy- 
phenyl-p-pheuetylharnstoff.    Kemhoraologe  des  Dulcius  schmecken  nicht  süß. 

yemicarbazide  haben  bitteren  Geschmack,  so  o-Tolylstiiiicarbazid. 
p-Dimethyl-aminobenzalsemicarbazid  schmeckt  salzig. 

iUlophansäm-eäther  sind  geschmacldos. 

Sulfamide  schmecken  mit  Ausnahme  des  s-Dimethylsulfamids  CH3  -NH 
•  SO»  •  NH  .  CH3 ,  das  süß  ist,  bitter. 

Unter  den  aliphatischen  Nitrilen  überwiegt  der  bittere  Geschmack.  Unter 
den  aromatischen  Nitrilen  überwiegt  durchaus  der  Sttßgeschmack. 

Aromatische  Azoverbindungen  schmecken  bitter,  p-Aminoazobcnzol- 
sulfosäure  und  4-Nitro-2-diazophenol  gleichzeitig  süß.  Rein  süß  schmeckt 
das  KaHumsalz  der  Benzenyldioxytetrazotsäure,  ferner  Diazoaminomethaii 
CH3.N=N— NH.CH3. 

Oxy-  und  Aminoazimidoverbindungen  schmecken  süß.  Carbon-  und  Sulfo- 
säuren  von  Azimiden  sind  bitter. 

Von  den  Kohlenwasserstoffen  schmecken  Propylen,  Isoamylen,  n-Octyl- 
benzol   und    Di-2-p-tolylbiitcn   süßlich.     Unter   den    Aldehyden   zeichnen  sich 

önanthol,    Isobutyiformaldehyd  ^^^>CK  ■  CO  •  CHO  und    Zimtaldehyd   dmx-h 

Süßgeschmack  aus.  Unter  Ketonen  mit  offener  Kette  findet  sich  nur  Hexa- 
chloraceton  CClg  •  CO  •  CCI3  als  Süßstoff,  während  alle  anderen  bitter  schmecken 
oder  nur  bremien.  Von  Ketonen,  deren  Carbonylgruppe  in  einem  Ring  enthalten 
ist,  schmecken  zwei  süß:    Isochinontetrahydrür  mul  Leukonsäure 

CO— CO 
CO/  I 

^CO  — CO 

Hydroaromatische  Ketoue  rufen  oft  eine  kühlende  Empfindung  hervor. 
Carbylamine  schmecken  unerträglich  bitter. 


Viertes  Kapitel. 
Veränderungen  der  organischen  Subslunzen  im  Organismus. 

Zum  Verständnis  der  physiologischen  Wirkung  der  organischen  Substanzen 
sind  die  Kenntnisse  der  physiologisch-chemischen  Vorgänge  dm'chaus  notwendig. 
Sic  belehren  uns  nicht  nur  über  die  Veränderung,  welche  die  wirksamen  Sub- 
stanzen im  Oi-ganismus  erleiden,  sondern  sie  geben  uns  vielfach  wertvolle  An- 
haltspunkte für  die  Dnrstellung  von  weniger  giftigen  Substanzen.  Die  dem  Orga- 
nismus zugefülirten  Arzneimittel  (Gifte)  werden  vorerst  in  dem  Sinne  verwandelt, 
daß  sie  der  Organismus  durch  verschiedenartige  chemische  Prozesse  unschädlich 
zu  machen  sucht.  Die  chemischen  Vorgänge  innerhalb  des  Organismus  beruhen 
liauptsächlich  auf  Prozessen  oxydativer  Natur  mid  auf  Pveduktionsvorgängen 
einerseits,  andererseits  auf  Kondensationen  und  Spaltungen  unter  Abspaltung, 
beziehungsweise  Aufnahme  von  Wasser.  Dazu  gesellen  sich  insbesondere  im 
Magendarmkanal  hydrolytische  Spaltungen. 

Wollen  wir  vorerst  die  Vorgänge  im  Verdaiuuigstrakt  betrachten.  Speichel 
hat  auf  die  wenigsten  Arzneimittel  wegen  der  Kürze  der  Einwirkung  imd  weil 
er  nur  ein  einziges  und  zwar  diastatisches  Enzym  enthält,  einen  modifizierenden 
Einfluß.  Anders  verliält  es  sich  mit  dem  Magen.  Vom  Magen  aus  können  eure 
Reihe  von  wirksamen  Körpern  zur  Resorption  gelangen.  Viele  können  aber 
schon  im  Magen  ihre  nachteiligen  Nebenwirkungen  ausüben  und  daher  richtet 
sich  ein  großer  Teil^der  Bestrebung  der  modernen  Araneimlttelsynthese  darauf, 
bekannte  wirksame  Substanzen  in  der  Weise  zu  modifizieren,  daß  sie  im  Magen 
gar  keine  Wirkung  auszuüben  vermögen  imd  von  da  aus  auch  nicht  zur  Resorp- 
tion gelangen.  Der  Magensaft,  welcher  der  Hauptsache  nach  aiis  sehr  verdünnter 
(0,1 — 0,5%)  Salz.säiu'e  und  Pepsin  besteht,  wirkt  insbesondere  auf  Arzneimittel 
durch  die  Salzsäure.  Dieser  kommt  außer  Ihrer  lösenden  Wirkung,  insbesondere 
auf  Basen,  noch  eine  spaltende  Wii'kimg  für  Acykeste  zu,  welche  Wasserstoff 
in  Amlnogruppen  substituieren.  Eine  solche  Wirkung  kaim  z.  B.  der  Magensaft 
beim  Lactophenin  ausüben,  wähi'end  sich  che  Acetylgruppe  Im  Phenacetm  in 
dieser  Beziehung  weitaus  resistenter  verhält.  Pepsin  selbst  übt  auf  die  gebräuch- 
lichen Arzneimittel  so  gut  wie  gar  keine  V\''irkung  aus,  kann  aber  selbst  von 
einer  Reihe  dieser  geschädigt  werden.  Eine  Ester  verseifende  Ki'aft  kommt  dem 
Magensaft  nur  m  geringem  Maße  zu.  Er  kann  z.  B.  emulgiertes  Fett  spalten. 
Im  Darm  unteiiiegen  eine  große  Anzahl  von  Arzneimitteln  wichtigen  Verände- 
rungen. Der  gemischte  Verdaiumgssaft  im  Darme  (Darmdrüsensaft,  Galle  inid 
Pankreassekret)  entspricht  einer  0,2 — 0,5%lgen  Lösung  von  kohlensaurem 
Natron,  welcher  Infolge  der  darm  gelösten  Enzyme  Ester  leicht  verseifen  kann. 
Es  ist  daher  klar,  daß  der  Darmsaft  unlösUche  Säuren  als  Salze  in  Lösung  zu 
bringen  vermag,  er  verseift  wirksame  Substanzen,  die  Ester  sind,  und  läßt  so 
die  Komponenten  resorptionsfähig  und  wirksam  werden.  Der  gemischte  Darm- 
saft hat  auch  infolge  seiner  alkalischeu  Reaktion  die  Fähigkeit,  in  Lösung  be- 
findliche Substanzen  auszufällen    und   so  der  Resorption  zu  entziehen  (z.  B. 


Oxydationen.  I55 

Metallsalze,  Baseu),  wogegen  sie  im  Darm  selbst  ihxen  therapeutischen  Effekt 
ausüben  kömien.  Auch  unlösliche  Verbindungen  (z.  B.  Wismutsalze,  Tarmiu- 
verbindmigen)  ■werden  hier  in  einer  Weise  verändert,  daß  die  eine  Komponente 
gelöst  zur  Wirkmig  gelangt,  wähi'end  die  andere  m  unlöshchem  Zustande  ihre 
Wirkungen  entfaltet.  Als  Beispiel  führen  vni  Tamialbiu  (Eiweiß-Taiuünver- 
bindimg)  au,  aus  dem  vom  Darmsaft  die  Gerbsäure  losgelöst  wird  imd  zur  Wir- 
kung gelangt.  Ein  anderes  Beispiel  sind  die  Wismut  Verbindungen,  etwa  saUcyl- 
saures  Wismut.  Dieses  wird  üi  salicylsaures  Natron  und  kohlensaures  Wismut 
zerlegt.  Das  erstere  ist  leicht  löslich,  das  letztere  milöslich.  Sahcylsaures 
Natron  (bzw.  Salicylsäiu'e)  übt  hier  seme  antiseptische  Wirkimg  aus,  während 
das  unlöshche  Wismut  teils  die  Wimden  der  katan-halischen  Darmflächen 
schützt,  teils  den  reizenden  Schwefelwasserstoff  usw.  bindet  mid  un'nirksam 
macht,  schüeßlich  noch  adstringiereud  wirkt.  Neben  den  enzymatischen 
Wirkungen  des  Darmsaftes  kommt  es  im  Darm  aber  zu  einer  Reihe  von  che- 
mischen Pi'ozessen,  welche  durch  Mikroorganismen,  insbesondere  handelt  es 
sich  um  Spalt-  und  Si^roßpilze.  hervorgerufen  werden.  Dieser  normalerweise 
vor  sich  gehende  Prozeß  kami  diu'ch  eine  bloße  Steigerung  schon  krankhafte 
Ei-scheinimgen  herron'ufen  und  ein  großer  TeU  unserer  Arzneimittelwirkiuigen 
richtete  sich  eine  Zeitlang  dahin,  die  Darmgärung  zu  unterdrücken. 

Oxydatioueu. 

Im  Köi^jer  selbst  können  die  organischen  Ai'zueimittel.  we  viele  unwh'k- 
same  organische  Substanzen,  entweder  völlig  oxydiert  und  zu  Kohleusäm-c  und 
Wasser  bzw.  Harnstoff  verbrannt  werden,  oder  sie  miterHegen  einer  geringen 
chemischen  Umwandlung  im  Molekül,  wobei  insbesondere  die  ringförmig  ge- 
))undenen  Kerne  erhalten  bleiben.  Außerdem  hat  der  Organismus  die  Fähigkeit 
mit  einer  Reihe  von  Substanzen  Sjmthesen  durchziifühi'en  luid  sie  auf  diese 
Weise  zum  Teil  au  ihrer  Wirkiuig  zu  verhindern  oder  sie  ganz  unwirksam  zu 
machen.  Die  Kenntnisse  dieser  Vorgänge  haben  schon  manche  wertvolle  Be- 
reicherung unseres  Ai-zneischatzes  mit  sich  gebracht.  Körper,  wie  sie  die  drei 
großen  Gnippen  unserer  Nahnmgsmittel,  Eiweiß,  Fett  imd  Kohlenhydrate  um- 
fassen, werden  fast  vollständig  im  Organismus  bis  zu  den  niedi'igsten  Stoff - 
Wechselprodukten,  Kohlensäure,  Wasser,  Harnstoff  zerlegt.  Im  allgemeinen 
sind  die  aUphatischen  Verbiudimgen  der  Oxydation  leicht  zugänglich.  Resisten- 
ter verhalten  sich  hauptsächhch  jene  Körper,  welche  einen  ringförmig  gebundenen 
Kern  besitzen,  in  diesen  werden  nur  die  fetten  Seitenketten  oxydiert,  doch  kann 
imter  Umständen  auch  der  Benzolkem  im  Organismus  verbrannt  werden. 

Die  höheren  Fettsäuren  und  Oxyfett säuren,  bis  auf  die  ganz  niedrigen: 
Ameisensäure,  Essigsätrre,  Milchsäure  werden  vöUig  oxydiert,  und  zwar  in  der 
Weise,  daß  die  Fettsäuren  in  /^-Stellung  zur  Carboxylgruppe  angegriffen  werden 
und  in  /5-Ketosäure  tibergehen.  Auf  diese  Weise  erleiden  sie  einen  paarigen 
Abbau,  indem  eine  um  zwei  Kohlenstoffatome  ärmere  Carbonsäm-e  sich  bildet. 
Alle  Fettsäm-en  werden  (Knoop,  Da  kin)  in  der  Weise  oxydiert,  daß  die  Wasser- 
stoffatome am  /:J-Kohlenstoff  zuerst  oxydiert  werden,  ebenso  wie  bei  der  Oxy- 
dation in  vitro.  Injiziert  man  die  Natriimisalze  von  Fettsäuren,  wie  Essigsäiure, 
Propionsäure,  Buttersäure,  Capronsäure.  so  findet  man  im  Harn  10 — 30  mal 
soviel  Ameisensäure  als  in  der  Norm^).  Im  allgemeinen  werden  die  flüchtigen 
kohlenstoffärmeren  Säuren  schwerer  als  die  kohlenstoffreicheren  verbrannt, 
und  sie  gehen  deshalb  auch  in  großen  Mengen  unverändert  in  den  Harn  ülser. 

1)  H.  D.  Dakin  und  A.  J.  Wake  mann,  Journal  of  biol.  Chemi.?tr\-  9,  329  (1911). 


I  56  Veränderungen  der  organisclien  Substanzen  im  Organismus. 

Beim  Abbau  der  gesättigten  Fettsäuren  scheint  vorerst  eine  Verwandlung  dieser 
in  ungesättigte,  anscheinend  dui'ch  Oxydation,  vorauszugehen,  ebenso  eine 
Verschiebung  der  doppelten  Bindung^).  Bei  Verfütterung  von  phenj-lsub- 
stituierten  gesättigten  Fettsäuren  entstehen  (X-/)'-iuigesättigte  Derivate  z.  B.  aus 
Phenylpropionsäure  und  Phenylvaleriansäure,  Zimtsäure-),  aus  Furfurproiiion- 
«iure  entsteht  Furfuracrylsäm'e*). 

F.  Knoop  nimmt  eine  weitgehende  Gültigkeit  des  Oxydationsprinzips 
nach  der  Richtung  hin  an,  daß  der  Organismus  vorzüglich  in  der  /) -Stellung  oxj-- 
dieit ,  \\ährend  em  Angriff  auf  das  ;'-KoliIenstoff  atom  unmöglich  zu  sein  scheint  *). 

Der  Abbau  der  Fettsäuren  im  Organismus  erfolgt  durch  /^-Oxydation, 
R  •  CHa  •  CH,  •  CH3 .  COOH  -*  R  •  CH,  •  COOH,  wobei  als  iutermediäie  Pro- 
dukte |ö-Ketonsäuren  auftreten,  die  vielleicht  /?-Oxysäuren  als  Vorstufe  haben. 

Der  Oi^anismus  kann  diese  diu'ch  Keton-  oder  durch  Säurespaltung  ab- 
bauen, j     R  .  CO  •  CH,  •  COOH  ->  R  •  CO  •  CH3  +  CO3  , 

11.    R  •  CO  •  CH,  •  COOH  -►  R  •  COOH  +  CH,  •  COOH  . 

Die  aromatischen  Fettsäuren  mit  paariger  Kohlenstoffseitenkette  werden 
zu  Phenylessigsäure  und  die  mit  unpaariger  zur  Benzoesäure  oxydiert.  Es 
\vird  also  bei  diesen  zuerst  der  Kohlenstoff  angegriffen,  welcher  zur  Carboxyl- 
gruppe  in  /J-Stellmig  steht.  Bei  der  Verfüttenmg  von  Phenylpropionsäure 
wird  im  Organismus  Phenylzimtsäure  gebildet,  was  Dakin  durch  die  inter- 
mediäre Bildimg  von  Phenyl-p'-oxypropionsäm-e  erklärt.  Sein-  merkwürdig  ist 
aber,  daß  Phenyl-/ii-ox_ypropionsäure  viel  schwerer  als  Phenylpropionsäure 
oxydiert  wird:  wahi-scheinhch  ist  die  vorhergehende  Bildung  einer  Ketosäure. 
Zimtsäure  verwandelt  sich  im  Organismus  in  Acetophenon,  Phenyl-/S-oxy- 
propionsäurc  und  Hippm'säure.  Die  migesättigte  Säure  wird  in  die  korrespon- 
dierende /5-Oxj-säiu'e  übergeführt.  Die  Phenylvaleriansäure  wird  wahrscheinHch 
vorerst  zu  Phenylpropionsäure  oxydiert.  Wie  schon  erwähnt,  ist  die  Glegen- 
wart  einer  dreikohlenstoffigen  tv -substituierten  Seitenkette  die  notwendige  Be- 
dingung für  völlige  Oxydation  des  Benzolringes  oder  anderer  RLngsysteme  im 
Organismus,  aber  dieser  Aufbau  hat  nicht  immer  den  Effekt  der  Ringzerstömng, 
wie  man  aus  dem  Verhalten  des  Phenylserins  und  der  beiden  isomeren  Phenyl- 
glycerinsäm'en  ersehen  kann.  Denn  PhenylserLn  wird  bei  Katzen  in  /?-Stel- 
Imig  oxydiert  und  die  gebildete  Benzoesäure  als  Hippursäure  ausgeschieden. 
Die  beiden  Phenylglycerinsäuren  sind  schwer  angreifbar,  aber  beide  werden 
durch  /J-Oxydation  in  Benzoesäiu-e  verwandelt^). 

Xach  Verabreichimg  von  Phenylpropionsäure  tritt  Acetophenon  beim 
Hunde  auf^). 

Bei  der  subcutanen  Injektion  von  Diäthj'lessigsäiu-e  fanden  Blum  und 
Koppel')  im  Harne  des  Hundes  Methylpropylketon.  Die  Oxydation  ist  selbst 
bei  Gegenwart  eines  tertiären  Kohlenstoffatoms  am  /J-Kohlenstoffatom  erfolgt. 

Der  paarige  Abbau  der  normalen  gesättigten  Fettsäuren  verläuft  nicht 
unter  Essigsäm'eabspaltung.  Es  ist  daher  auch  kein  Grund  zur  Annahme,  daß 
die  normalen  gesättigten  Fettsäuren  über  die  />'-Ketonsäuren  dm-ch  Säurespaltung 
zu  den  um  zwei  Kohlenstoff atome  ärmeren  Fettsäuren  abgebaut  werden*). 


')  J.  B.  Leathes  mid  L.  Meyer  -  Wedell,  Journ.  of  phy.siol.  38.  —  G.  loannovics 
und  E.  P.  Pick,  Wiener  klin.  WocUenschr.   1910,  573. 

-)  H.  D.  Dakin,  Journ.  of  biol.  chemistry  4,  419  (1907);  6,  221  (1909). 
^)  T.  Sasaki,  BZ.  35,  272  (1910).  ■>)  F.  Knoop,  HB.   6.   150  (1906). 

^)  O.  Neubauer  und  Falta,  HS.'-t«,  81   (1904). 

")  H.  Dakin.  Oxidations  and  reductions  in  the  aniraal  body.     London   (1913). 
')  HB.  44,  3576  (1911).  »)  B.  Fried  mann,  BZ.  55,  442  (1913). 


Oxydationen.  ]57 

Aminofettsäm-en,  und  zwar  a-AminosäureLi,  gehen  unter  oxydativer  Des- 
aminierung  am  a -Kohlenstoff  in  «-Ketocarbonsäuren  über,  die  eventuell  in 
•x-Oxysäuren  unter  Reduktion  übergehen.  Bei  der  Oxydation  der  Ketocarbon- 
säuren  wird  Kohlensäure  abgespalten  und  das  Carbonyl  zum  Carboxyl  oxydiert. 
Die  restliche  fette  Kette  wird  nun  wie  eine  gewöhnliche  Fettsäure  paarig  ab- 
gebaut. 

Embden  nimmt  an,  daß  der  Abbau  der  aUphatisehen  Monaminomonocar- 
bonsäuren  in  der  Art  geschieht,  daß  sie  unter  Kohlensäureabspaltung  und  Des- 
aminierung  wahrscheinlich  in  die  entsprechenden  Fettsäuren,  die  um  em  C 
ilrmer  sind,  übergehen.  Nach  Umwandlung  in  Fettsäuren  werden  sie  unter 
Oxydation  am  /J-Kohlenstoff  abgebaut.  Dieses  gilt  für  Fettsäuren  mit  gerader 
und  verzweigter  Kette. 

Das  Schicksal  der  AmLnoessigsäure  im  intermediären  Stoffwechsel  ist 
nicht  klargestellt,  bei  ihrer  Oxydation  scheint  sie  nicht  den  Weg  über  die  Oxal- 
säure zu  gehen. 

Die  Aminofettsäm-en  verhalten  sich  wie  folgt:  Amiuoessigsäiu-e  (Glykokoll) 
NHj  •  CHj  •  COOH  wird,  wemi  sie  nicht  zur  Paarung  benützt  wird,  glatt  in 
Harnstoff  verwandelt.  Ebenso  verhält  sich  Alanin  (a-Aminopropionsäure) 
(.'Hg  •  CH(NH2)  •  COOH  .  Leuein  wird  vollständig  verbrannt.  Asparaginsäure  i) 
und  Asparagin^)  COOH  •  C2H3(NH2)  •  CO  •  NHj  gehen  im  Organismus  in 
Harnstoff  über.  Asparagm  ist  ohne  besondere  physiologische  WLrkmig.  38  g 
konnten  in  eineinhalb  Tagen  ohne  jede  Störung  genommen  werden^). 

Als  Regel  kann  gelten,  daß  alle  Aminosäuren  in  der  Weise  oxydiert  werden, 
daß  zuerst  eine  Desaminierung  unter  Bildung  einer  Ketosäure  entsteht;  unter 
Abspaltung  der  Carboxylgruppe  geht  die  Ketosäure  über  Aldehyd  in  die  um 
einen  Kohlenstoff  ärmere  Säure  über.  Daneben  kann  aber  aus  der  Ketosäure 
wieder  synthetisch  eine  Aminosäm'e  entstehen  und  ebenso  aus  der  Ketosäure 
durch  Reduktion  eine  a-Oxysäure:  Übergang  von  Carbonyl  in  sekundären 
Alkohol.  Die  racemischen  Verbindungen  /\lanLn,  Aminobuttersäm'e  und  Amino- 
valeriansäure  werden  völhg  verbramit,  während  bei  gleicher  Dosis  von  der 
racemischen  Aminocapronsäure  13V2%  in^  Harn  ausgeschieden  werden*). 

Bei  den  Aminosäuren  muß  man  eine  oxydative  und  eine  reduktive  Des- 
aminierung unterscheiden.  Es  ist  sehr  wahrscheinlich,  daß  sich  zuerst  Keton- 
säuren  bilden,  welche  dann  zum  Teil  durch  Reduktion  in  die  entsprechenden 
Oxysäuren  verwandelt  werden.  Bei  der  Hefe  geht  diese  Umwandlung  der  Amino- 
säuren hauptsächlich  den  Weg,  daß  die  um  einen  Kohlenstoff  ärmeren  Alkohole 
neben  kleinen  Mengen  von  Aldehyd  und  Säure  entstehen,  während  bei  den  Tieren 
Ketonsäuren  entstehen,  die  dann  weiter  oxydativ  abgebaut  oder  zu  Oxysäuren 
reduziert  werden.  Daneben  wiu-de  noch  der  Vorgang  beobachtet,  daß  die  Keton- 
säiuren  einen  Aminierungsprozeß  eingehen  und  sich  wieder  in  Aminosäuren  rüek- 
verwandeln,  welche  evtl.  noch  acetyUert^  werden. 

Die  a-  und  /5-substituierten  Säuren  werden  in  /J-SteUmig  oxydiert.  Bei 
den  /3}'-substituierten  kami  der  y-Kohlenstoff  der  Angi'iffspunkt  der  Oxydation 
sein.  Die  ungesättigten  Säuren  werden  wie  che  gesättigten  abgebaut.  Sie  können 
entweder  vorerst  in  Ketosäuren  übergehen  oder  vielleicht  dann  einer  Reduktion 
unterÜegen  und  zum  Teil  in  Oxysäuren  übergehen.  Die  gesättigten  Säiu-en  mit 
verzweigter  Kette  scheinen  sich  in  ihrem  oxydativen  Mechanismus  zu  unter- 
scheiden. Die  in  der  a-Stellung  substituierten  scheinen  vielfach  so  angegriffen 
zu  werden,  daß  die  substituierte  Gruppe  an  der  Hauptkette  oxydiert  wird,  dann 

M  HS.  43,  207  (1904).  -)  HS.   1,  213  (1878). 

'■>)    Weiske,   Zeitsolir.   f.  Binl.    15.   2fil.  ■■)  E.  Fried  mann ,  HB.  II,    ir>]    (1908). 


158  Voränderungen  der  organisclien   Substanzen  im  Organismus. 

nnter  Verlust  von  Kohlensäure  in  die  (inverzweigte  gerade  Kette  übergeht.  Aber 
diese  Regeln  seheinen  nicht  allgemeine  Gültigkeit  zu  haben.  Vielleicht  wird 
an  der  Stelle  der  Verzweigung  fiu'  die  gerade  Seitenkette  \Vasserstoff  oder  Hydro- 
xyl  emgeführt.  Bei  vielen  verzweigten  Fettsäuren  findet  anscheinend  eine  Oxy- 
dation luiter  intermediärer  Bildung  von  Acetessigsäiu'e  statt. 

Die  Ameisensäure  wird,  als  Salz  verabreicht,  mir  ziu-  Hälfte  bis  zu  zwei 
Drittel  im  Organismus  bis  zur  Kohlensäure  oxydiert.  Die  Säuron  der  Äthanreihe 
.sind  ebenfalls  resistent,  die  GljJ^oxylsäurc  geht  in  Oxalsäure  über.  Die  Oxalsäure 
ist  sehr  resistent,  und  die  Essigsäure  wird  zum  Ideinsten  Teile,  vielleicht  zur 
oder  über  die  Oxalsäiu'e  verbrannt.  Die  Essigsäure  wird  vielleicht  zum  klein- 
,sten  Teil  verbrannt  und  Otto  Porges^)  vermutet,  daß  .sie  hauptsächhch  zu 
Synthesen,  wie  Acetylicrungen,  Kohlenliydratsynthesen  verwendet  wird.  Die 
erstere  Fiuiktion  beansprucht  •\\ohl  nur  minimale  Mengen  von  Essigsäure, 
während  die  Kohlenhydratsynthese,  wie  man  sich  vorstellen  könnte,  vielleicht  so 
allläuft,  daß  die  Essigsäure  sich  unter  Atomverschiebung  in  Glykolaldehyd  um- 
wandelt, dessen  Kondensation  zu  Zucker  sich  wohl  leicht  vollzieht.  In  der 
Propanreihe  werden  die  Säuren  vöUig  oxydiert-),  und  zwar  ist  dieses  bekannt 
für  die  Propionsäure,  Milchsäiu'e,  Glycerinsäure,  Brenztraubensäure,  Malon- 
säiire  [Malonsäure  wird  schon  bei  mäßigen  Gaben  von  Kaninchen  und  Katzen 
unvollkommen  zerstört')],  Tartronsäure,  Me.?oxalsäiire,  /x-  und  /^-Alanm,  Di- 
aminopropionsäiu'e,  Hj'dracrylsäure,  /i-Jodpropionsäure  und  Acrylsäure.  Je 
flüchtiger  die  Säuren  sind  und  je  kohlenstoffärmer,  desto  leichter  entgehen  sie 
der  Oxydation  und  erscheinen  im  Harn.  Wemi  man  aber  in  Fettsäuren  Wasser- 
stoffatome durch  Halogen  ersetzt,  so  entgehen  sie  entweder  völlig  der  Oxydation 
oder  sind  schwieriger  oxydierbar.  Trichloressigsäure  und  Triclilorbuttersäurc 
z.  B.  werden  zum  Teil  unter  Abspaltung  von  Salzsäiu'e  oxydiert. 

Die  Alkohole  der  Fettreihe  werden  zu  Säuren  oxydiert,  so  Methj'lalkohol 
CH3  •  OH  zu  Ameisensäure  H  •  COOH*).  Wie  Methylalkohol,  so  gehen  auch  die 
Ester  desselben,  ferner  die  Methylamine,  Oxymethansulfosäure,  Formaldehyd 
im  Köqjer  zum  Teil  in  Ameisensäure  über.  Die  Methylgruppe  aliphatischer 
Substanzen  ist  meist  schwer  angreifliar. 

Der  Organismus  verbrennt  den  Methylalkohol  nur  schwer  und  unvoll- 
ständig, bedeutend  schwerer  als  den  Äthylalkohol.  Werden  beide  Alkohole 
gleichzeitig  verabreicht,  so  werden  größere  Mengen  des  Methylalkohols  im 
Harne  ausgesclüedeu^). 

CH,  •  OH  CH.,  •  OH 

Glykol    ■_    "  wird  im  Organismus  zum  Teil  zu  Glykolsäure 

CHo  •  OH  COOH 

verbrannt,  weiterhüi  zu  Oxalsäure.  Glykol,  welches  als  Glycerinersatz  emp- 
fohlen wurde,  wirkt  wie  Glycerin  hemmend  auf  die  Tätigkeit  der  Fermente 
ein,  besitzt  auch  antiseptische  Kraft").  (Tegoglykol  ist  Äthylenglykol).  Es  ist 
ungiftig. 

Nach  Glycerinfütteruug  sieht  man  beim  Hunde  eine  unzweifeUiafto  Steige- 
rung der  Ameisensäureausscheidung  im  Harn,  die  sich  jedoch  in  bescheidenen 
Grenzen  hält.  Die  Ameisensäiu'ebildung  aus  Glycerin  erfolgt  höchstM'alii-schein- 
lich  über  den  Formaldehyd'). 

Aceton  wird  schwer  angegriffen ;  während  Diäthylketon  C2H5  •  CO  •  C2H5  zu 
Ü0%  oxydiert  wird,  werden  von  Methyläthylketou  CHg  •  CO  •  CgHj  und  Methylpro- 


1)  Asher  -  Spiro,  Ergebnisse  der  Physiologie  10.     ")  K.  Luzatto,  HB.  T,  456  (190(i). 
=)  L.  E.  Wiso,  Jonrn.  of  biol.  ehem.  28,   18.5  (191G).  «)  AePP.   31.  281. 

»)  Th.  Fellonberg.  B.  Z.  85,  45  (1918).       »)  C.  Bache  ni.  Med.  Klinik-  ISU.  Xi,   I. 
')  E.  Salkowski,  HS.   104.    IGl  (1919). 


Oxydationen.  159 

liylketon  CH,  •  CO  •  C,H,  32%  bzw.  25%  ausgeschieden  i).  Äthylalkohol  und  Aceton 

CH,  ■ COOH 

geben  keine  Ameisensäure.  Acetondicarbonsäure  CO  wirkt  nur  in  großen 

CH„  COOH 
Dosen  letal  durch  Lähmimg.  Sie  wird  schon  im  Magen  unter  CO2- Abspaltung  zum 
Teil  zerlegt.  Die  Tiere  eshalieren  Aceton.  Nur  ein  kleiner  Teil  geht  unverändert 
in  den  Harn  über.  Bis  jetzt  konnte  man  aber  im  tierischen  Organismus  die  Ent- 
stehimg von  Aldehyden  durch  Oxydation  aus  Alkoholen  nur  in  kleinsten  Mengen 
beobachten.  Hingegen  könuen  Aldehvde  zu  Alkoholen  reduziert  werden,  z.  B. 
Chloral  CClg-C'HO  zu  Trichloräthylalkohol  CClg-CH.,.  OH.  Butylchloral  zu  Tri- 
chlorbutylalkohol.  Die  höheren  Alkohole  der  Fettreihe  werden  aber  nicht  immer 
glatt  verbramit.    Isopropylalkohol  ^^2>CH  OH^)   z.  B.   verwandelt  sich   zum 

Teil  in  Aceton  und  wird  zum  Teil  unverändert  ausgeschieden.  Die  primären  und 
sekundären  Alkohole  werden  im  Organismus  leicht  oxydiert,  schM-ieriger  der 
sechswertige  Alkohol  Mannit,  welcher  fast  ganz  unverändert  bei  Himden  im 
Harn  auftritt*),  bei  Kaninchen  zum  Teil  unverändert.  Die  tertiären  und  alle 
halogensubstituierten  Alkohole  sind  hingegen  sehr  schwer  oxydierbar.  So  er- 
scheinen tertiärer  Amylalkohol  ^^3>C(0H)  CHoCHj,  tertiärer  Butylalkohol 
CH3  ' 

CHj^C  •  OH  .  ebenso  wie  Trichloräthvlalkohol  CCI3  •  CH  •  OH  und  Trichlorlmt>l- 
CHj'' 

alkohol  CH3  •  CHCl  •  CCI2  •  CH3  •  OH  zum  großen  Teil  an  Glykuronsäure  gebunden 
im  Harn*).  d-Gluconsäiu?e.  welche  bei  der  Ox.ydation  mit  Eisensalzen  und 
Wasserstoffsuperoxyd  d-Arabinose  liefert,  wird  im  Organismus  ganz  anders 
oxydiert.,  7  g  verbremit  ein  Kaninchen  völlig.  Wird  mehr  gefüttert,  so  findet 
man  d-Zuckersäure.  Zum  Teil  wird  die  Gluconsäiire  unverändert  ausgeschieden  ^). 
Die  Oxydation  der  Monoearbonsäure  der  Aldohexosen  geht  aber  nicht  an  dem 
der  Carboxylgruppe  benachbarten  C-Atom  vor  sich,  so  daß  Pentosen  entstehen, 
sondern  es  wird  vielmehr-  die  primäre  Alkoholgruppe  angegriffen,  wie  der  Über- 
gang von  OH  •  H  •  OH  OH  ^,„  ^^ 
d-Gluconsäure  COOH  •     hTq^.  ]^.-^-   CH,   OH 

OTT    TT    OTT    OTT 

in  d-Zuckersäure  COOH  •  -^  ^  gg .  g  "  h     '  ^'°°^  ^^'S*- 

Dimethylengluconsäure  und  Mouomethylenzuckersäure  gehen  beim  Kanin- 
chen unverändert  in  den  Harn  über.  Formaldehyd  wird  nicht  abgespalten  im 
Gegensatz  zur  Auhydromethylencitronensäure.  Die  Ursache  dafür  dürfte  sein, 
daß  bei  dem  Gitronensäurederivat  auch  eine  Carboxj'lsäure  mit  dem  Methylen 
in  Verbindung  steht ^). 

Paul  Mayer')  zeigte,  daß  Oxalsäure  dm-ch  unvollkommene  Oxj'dation 
aus  der  Glykuronsäure  und  aus  Traubenzucker  entstehen  kann,  daß  Zucker- 
säure über  Oxalsämre  verbrannt  wird  und  daß  die  Oxydation  der  Gluconsäure 
ihren  Weg  über  die  Zuckersäure  nimmt. 

Hingegen  wird  Glykuronsäure  nicht  zu  Zuckersäiu-e  oxydiert »).  Glykuron- 
säure vermehrt  die  Oxalsäure  im  Hani.   aber  weder  Aceton  noch  Ameisen- 

1)  Leo  Schwarz,  AePP.  40.  17S.  =)  P.  Albertoni,  AePP.   18,  21S. 

3)  M.  Jaff  6.  HS.  7,  297  (1883). 

*)  HS.  6,  440  (1882).  —  BB.  15,  1019  (1882).  —  Pflügers  Arch.  f.  Phys.  28,  SOG  und 
33,  221.  5)  BZ.  G5,  479.   (1914). 

')  Cesare  Paderi.  Arch.  di  Farmacol.  sperim.  23,  3.53  (1917). 
')  Zeitschr.  f.  Win.  Med.  47.  Heft   1—2. 
*)  Zeitschr.   f.   klin.  Med.   47,   «8. 


16(1  Verändeningen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

säure.  Wakrscheiiüich  ■wird  auch  Zucker.säure  gebildet,  vielleicht  auch  Gulose. 
Die  in  den  Organismus  eingeführte  Glykurousäure  wird  nicht  zur  Paarung  ver- 
wendet und  die  gepaarten  Glykuronsäuren  bilden  sich  auch  normalerweise 
nicht  diu'ch, direkte  Vereinigung  der  Komponenten^).  Entgegen  diesen  Unter- 
suchungen von  P.  Mayer  hat  E.  Schott")  gefunden,  daß  sowohl  beim  Kanin- 
chen als  auch  beim  Hmid  Glykiu-ousäure  als  solche,  aber  nie  Zuckersäm'e  aus- 
geschieden wird.  Bei  Injektion  von  Zuckersäure  wird  ein  Teil  im  Harne  aus- 
geschieden. Subcutan  luid  intravenös  eingeführte  Glykuronsäure  wird  quan- 
titativ wieder  ausgeschieden,  selbst  kleine  parenteral  beigebrachte  Mengen  von 
Glykuronsäure  und  Zuckersäure  erscheinen  im  Harn  wieder^). 
•    d-^-Gh.coheptonsäure        ojjOHH     OH  OH 

COOK  — C  -C  — C  — C  — C— CH„    OH 
H     H     OH  H     H 

ihr  süß  schmeckendes  Anhydrid,  ist  unschädlich  inid  wird  teilweise  im  Organismus 

zerstört*).    Sie  wirkt  zuckerherabsetzend  beim  Diabetiker^).  COOH 

Die  zweibasischen  Säuren  verhalten  sich  wie  folgt:  Oxalsäm'e    •  wird 

"  COOH 

zum  Teil  im  Harne  ausgeschieden  ") ;  sie  zeigt  eine  gewisse  Resistenz  gegen  Oxy- 
dation. Einige  Autoren  behaui^ten,  daß  sie  überhaupt  im  Organismus  keiner 
Oxydation  unterUegt.  P.  Marf  ori')  untersuchte  die  Frage,  ob  die  Säuren  der 
Oxalsäurereihe  im  Organismus  vollständig  zu  Kohlensäure  verbramit  oder  nur 
teilweise  zu  flüchtigen  Fettsäm'en  verwandelt  werden.  Er  fand,  daß  Oxalsäure 
im  Organismus  zum  größten  Teil  oxydiert  wird.  Oxalsaurcs  Natron  wird  in 
größerer  Menge  oxydiert,  als  die  freie  Säure.  Es  erscheinen  nur  30%  der  Säm-e 
wieder  im  Harn,  während  der  Rest  trotz  der  gegenteiligen  Angaben  J.  Pohls 
im  Organismus  oxydiert  wird.  Bei  den  Vögeln  wird  Oxalsäure  nicht  oxydiert, 
sondern  unverändert  durch  den  Harn  ausgeschieden.  Er  konnte  aber  eme  Ver- 
mehi'ung  der  flüchtigen  Säiu'en  nach  Darreichung  der  zweiliasischen  Säuren 
nicht  beobachten.  Hingegen  konnte  E.  S.  Faust^)  die  ganze  Hunden  injizierte 
Menge  Oxalsäure  im  Harne  wiederfinden.  W.  Autenrieth  und  Hans  Barth 
fanden  aber-beim  Kaninchen,  daß  Oxalsäure  fast  vollständig  oxydiert  wird*). 

Chelidonsäure  COlCHj  •  CO  •  COOH),  die  beim  Kochen  mit  KalkmUch 
quantitativ  in  1  Mol.  Aceton  und  2  Mol.  Oxalsäine  zerfällt,  wird  nach  subcu- 
tanen Injektion  vom  Kaninchen  innerhalb  24  Stunden  imverändert.  und 
quantitativ  ausgeschieden.  Nach  Darreichung  per  os  werden  innerhalb  des 
ersten  Tages  nur  5^/2%  der  verfütterten  Chelidonsäure  imverändert  ausge- 
schieden, dami  erscheinen  nur  noch  Spuren.  Der  Rest  wird  wahrscheinheh 
im  Darm  durch  Bakterien  zerstört  i"). 

Glyoxylsäm-e  TOrkt  ähnUch  wie  Oxalsäure ;  das  Herz  wird  direkt  geschädigt 
und  später  gelähmt.  Glykolsäure  CHjlOH)  •  COOH  wird  vom  Organismus,  ohne 
Oxalsäure  zu  bilden,  oxydiert,  ebenso  Glyoxylsäure  CHO  •  COOH  ^^),  während 
nach  den  neueren  Angaben  von  Dakin  bei  der  Verfütterung  von  Glykolsäure 
imd  Glyoxylsäure  Oxalsäm'e  in  erhebhcher  Menge  ausgeschieden  wird  ^). 

')  Cesare  Paderi,  Aich.   d.  Farmacol.  sperim.   II,   29  (911). 

=)  AePP.  65,  35  (1911).  =)  Johannes  Biberfeld,  BZ.  65,  479  (1914). 

*)  G.  Rosenfeld,  Berliner  klin.  Wochenschr.  Nr.  2fl  (1911).  —  Kohshi  Ohta. 
BZ.  38,  421  (1912). 

')  J.  Pringsheim,  Ther.  Mon.  1911,  657.  —  Fr.  Rosenfeld,  Deutsche  med. 
Wochenschr.   1911,  Nr.  47.  «)  Pio  Marfori,  Aimali  di  Chim.   I89r,  Mai,  S.  202. 

')  Annali  di  Chim.   1896,   183.  «)  AePP.  44,  217  (1901). 

'■')  HS.  3ä,  .327  (1902).  ")  E  m  il  S  t  ransky  ,  .\ich.  d.  Pharm.  258,  56  (1920). 

")  J.  Pohl,  AePP.  3J,  413. 

'-)  Dakin,  Joxirn.  of  biolog.  chemietry.   3,  03  (1906). 


Oxydationen.  161 

Malonsäure  COOH  •  CHj  •  COOH  wird  nur  in  verschwindend  kleiner  Menge 
in  Oxalsäure  verwandelt,  ein  kleiner  Teil  geht  unverändert  in  den  Ham  über. 
Tartronsäure  OH  •  CH(C00H)2,  Brenztrau bensäure  CH3  •  CO  •  COOH  erweisen 
sich  selbst  grammweise  als  verbrennbar. 

Brenztraubensäure  macht  subcutan  bei  Kaninchen  in  Dosen  bis  7  g  keine 
Erscheinungen  und  wird  verbraimt.  Der  Harn  enthält  Traubenzucker  und 
etwas  unverändertes  brenztraubensaures  Salz,  ferner  racemische  Milch- 
säure 1). 

Beaehtenswerterweise  werden  Brenztraubensäure,  ferner  Oxalessigsäure 
COOH  .  CO  •  CH2  •  COOH,  Glycerinsäure  CH2OH  •  CHOH  •  COOH,  Weinsäure, 
sowie  eine  Reihe  anderer  einfacher  aliphatischer  Verbindungen,  durch  Hefe  sehr 
lebhaft  unter  COa-Entwicklung  zerlegt 2).  Der  Vorgang  ist,  wie  bei  der  Ver- 
gärung der  eigenthchen  Zuckerarten,  von  der  lebenden  Hefe  trennbar^).  Das 
Ferment,  welches  diese  Reaktion  durchführt,  wird  Carboxylase  genannt. 

Trimethyläthylen  und  Octylen  werden  im  Organismus  des  Kaninchens 
so  verändert,  daß  sie  unter  Lösung  der  doppelten  Büidiuig  und  Aufnahme  von 
Wasser  in  die  entsprechenden  Alkohole  übergehen,  die  im  Harn  als  gepaarte 
Glykuronsäuren  auftreten'*). 

Weinsäure  geht  teilweise  unverändert  durch  den  Organismus.  Sie  ist  für 
den  tierischen  Körper  nur  in  beschränktem  Umfange  angreifbar^).  Doch  haben 
die  Untersuchungen  sehr  differente  Resultate  ergeben. 

Die  stereoisomeren  Weinsäuren  verhalten  sich  im  Organismus  folgender- 
maßen : 

Von  d- Weinsäure  erscheinen  im  Harne   25.6 — 29.3*'/(, 
„     I-Weinsäure  „  „         „  6.4—  2.7  »/o 

„     Traubensäure        „  „         „        24.7 — 4:1.9°/o 

„     Mesoweinsäure      ,,  ,,         „  6.2—  2.7  "/^ 

1-Weinsäure  und  Mesoweinsäure  werden  am  vollständigsten  und  anscheinend 
im  gleichen  Maße  oxydiert,  viel  weniger  d-Weinsäure,  am  wenigsten  Trauben- 
säure. Letztere  erleidet  im  Körper  keine  Zerlegung  in  ihre  Komponenten, 
da  die  ausgeschiedene  Säure  optisch  inaktiv  ist*).  Nach  den  Untersuchungen 
von  Carl  Neuberg  und  Sumio  Saneyoshi')  besteht  hinsichthch  der  Ver- 
brennbarkeit  von  d-  und  1- Weinsäure  kein  Unterschied.  Bei  der  Traubensäure- 
verfütterung  wird  nur  optisch  inaktive  Weinsäure  ausgeschieden,  was  nur  bei 
absolut  gleicher  Verbrennlichkeit  beider  Komponenten  mögUch  ist.  Die  Trauben- 
säure wird  also  nicht  asymmetrisch  angegriffen. 

Bemsteinsäure  COOH  •  CHj  •  CHj  •  COOH  und  Äpfelsäure  COOH  •  CH2 
•  CH(OH)  •  COOH  lassen,  selbst  in  großen  Dosen  gereicht,  keine  Weinsäure 
oder  ein  anderweitiges  Zwischenprodukt  m  den  Harn  übertreten.  Ebenso  die 
Zuckersäure  C4H4(OH)4(COOH)2  .  Glutarsäure  COOH  •  CH2  •  CH2  •  CHg  •  COOH 
als  solche  oder  als  Natronsalze  eingegeben,  geht  nur  in  sehr  geringer  Menge  in 
den  Ham  über,  der  größte  Teil  wird  oxydiert. 

Cesare  Paderi^)  fand,  daß  das  Natriumsalz  der  Zuckersäure,  innerhch 
gegeben,  starke  Reizwirkungen  macht.  Im  Hanie  tritt  Oxalsäure  auf,  aber  auch 
unveränderte  Zuckersäure. 


1)  P.  Mayer,  BZ.  40,  441  (1912). 

^)  C.  Neuberg  und  Hildesheimer,  BZ.  31,   170  (1910). 

ä)  C.  Neuberg  und  Tir,  BZ.  38,  323  (1910). 

*)  O.  Neubauer,  AePP.  46,  133.  ^)  H.  Eppinger,  HB.  6,  492  (1905). 

")  A.  Brion,  Diss.  Straßburg  i.  Eis.  (1898).  ')  BZ.  36,  32  (1911). 

')  Arch.  d.  Farmacol.  sperim.  33,  96  (1906). 

F  r  ä  n  k  e  1 ,  Arzneimittel-Synthese.    5.  Auf  1.  11 


162  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Aus  Bemstemsäure  entsteht  durch  tierische  Gewebe  Fumarsäure  (Battelli 
und  Stern,    Einbeck). 

Apfelsäure  wird  von  Kaninchen  und  Katzen  unvollständig  verbrannt.  Sie 
ist  ungiftigi). 

Kaninchen  oxydieren  Gtronensäure  stärker  als  Katzen.  Innerlich  sind  erst 
sehr  große  Dosen  giftig 2). 

Der  einfachste  Zucker  Glykolaldehyd  gibt  bei  der  Verbrennung  im  Organis- 
mus keine  Zwischenprodukte. 

Von  den  stereoisomeren  Aldohexosen  wird  die  Dextrose  von  Gesunden 
glatt  verbrannt,  ebenso  der  der  Dextrose  entsprechende  Alkohol,  der  Sorbit, 
während  die  anderen  Zucker  und  die  von  ihnen  derivierenden  Alkohole  sich 
resistent  verhalten,  wenn  die  Leber  sie  nicht  in  Dextrose  bzw.  Glykogen 
umzulagern  oder  iimzuwandehi  vermag.  Auch  die  Lävulose  wird  glatt, 
manchmal  sogar  leichter  verbrannt  als  die  Dextrose.  Beim  Diabetes  kann 
der  Organismus  unter  Umständen  den  Zucker  nicht  mehr  angreifen,  hin- 
gegen gelingt  es  ihm  leicht,  die  ersten  Oxydationsprodukte  künstUcher  Art 
wie  die  Gluconsäure,  Glykurousäure,  Zuckersäure,  Schleimsäure  usw.  zu  ver- 
brennen^). 

Der  sechswertige  Alkohol  Mannit  erscheint  bei  Hunden  fast  unverändert 
im  Harn,  da  er  ein  Derivat  der  wegen  ihrer  sterischen  Konfiguration  sehr  resi- 
stenten Mamiose  ist,  während  der  vom  Traubenzucker  sich  ableitende  sechs- 
wertige  Alkohol   Sorbit   oxydiert   wird. 

Glucal  ist  nicht  giftig,  in  größeren  Dosen  wird  es  nicht  verbrannt,  sondern 
erscheint  zum  Teil  im  Ham.   Es  wird  durch  Hefe  und  Bakterien  nicht  zerlegt*). 

H     H    H     H   H 


HC— C  — C— C— C  =  CH 
OH  OH  OH    ^O'^ 

Während  Glykosamin  im  Organismus  nicht  zur  Glykogenbildvuig  verwendet 
und  nur  äußerst  schwer  verbrannt  wird,  wird  der  Glykosaminkohlensäure- 
äthylester  vom  Organismus  verbrannt  und  auch  vom  pankreas-diabetischen 
Hunde  nicht  zur  Zuckerbildung  verwertet  5). 

Inosit  verläßt  bei  intravenöser  Injektion  den  Organismus  zum  Teil  unzer- 
setzt*).  Inosit  wird  beim  Menschen  zu  etwa  90%  im  Harn  ausgeschieden.  In  den 
Faeces  wird  nichts  gefunden').  Beim  Hund  hingegen  fand  Anderson^)  in  den 
Faeces  77%,  im  Harne  nur  sehr  kleine  Mengen. 

Erythrit  und  Quercit  werden  vom  Organismus  nicht  angegriffen. 

Die  Amide  der  Fettreihe  verwandeln  sich  zugleich  mit  der  Oxydation 
leicht  in  Harnstoff,  die  niedrigen  sind  aber  resistenter  gegen  die  Oxydation 
und  laufen    meist    unverändert   durch.      So   Acetamid    CHj  •  CO  •  NHg   nach 

CO  ■  NH 
M.  V.  Nencki^),   Oxamid    •        ^  nach    Ebstein    und    Nicola  yer^"). 

CO  ■  NH2 


1)  Louis  Eisberg  Wise,  Joum.  of  biol.  ehem.  28,   185  (1917). 

^)  Will.  Salent  und  Louis  E.  Wise,  Journ.  of  biol.  ehem.  28,  25  (1917). 

^)  O.  Baumgarten,  Zeitschr.  f.  experim.  Pathologie  u.  Therapie  2,  53. 

*)  O.   Balcar,  Journ.   of  biol.   ehem.   26,    163  (1917). 

5)  Forschbach,  HB.  8,  313  (1906). 

«)  Giacosa,  Giornale  della  R.  Acad.   di  Torino  68,   375. 

')  R.  J.  Anderson  und  A.   W.  Bosworth,  Journ.  of  biol.  ehem.  25,  399  (1916). 

8)  Ebenda  25,  391  (1916).  »)  Virchows  Arch.   148,  366. 

1»)  Zeitschr.  f.  Biol.  8,   124. 


Oxydationen.  163 

Oxaminsäure  XHg  •  CO  •  COOH  wird  als  solche  ausgeschieden  vtnd  macht  keine 
Veränderungen  in  den  Nieren,  wohl  aber  Oxamäthan  (Oxaminsäureäthylester) 
NHj  •  CO  •  COO  •  CgHs,  welches  für  einzelne  Tiere  ein  starkes  Gift  ist. 

Wenn  in  der  Aminoessigsäure  ein  Wasserstoffatom,  der  AminogruiDpe  durch 
CH3  ersetzt  wird  (Sarkosin)  (CH3)XH  •  CHg  •  COOH,  so  bleibt  dieser  Körper  im 
Organismus  unverändert.  Sarkosin  wird  vom  Menschen  und  Hunde  zum  größten 
TeU  unverändert  ausgeschieden^). 

Toluolsulfosarkosin  durchläuft  zum  größten  Teil  unverändert  den  Organis- 
mus, ein  kleiner  Teil  erleidet  die  Oxydation  der  Methylgruppe  zur  Carboxyl- 
gruppe,  trotzdem  schon  eine  Carboxylgruppe  im  Molekül  ist.  CH3  •  CgH4 
•  SO,  •  N(CH3)CH2  •  COOH  ->  HOOC  •  C^H^  •  SO2  •  N  {CH3)CH2  •  COOH  •  Benzol- 
sulfosarkosin  geht  unverändert  in  den  Harn  über-). 

Nach  Verfütterung  von  GlykokoU,  dl- Alanin,  dl-Amino-n -buttersäure, 
dl-Amino-n-valeriansäure  werden  diese  völlig  beim  Hunde  ausgenützt,  während 
der  Kohlenstoff  der  dl-Amino-n-capronsäure  zu  13,5%  im  Harn  ausgeschieden 
wird^).  Sarkosin,  dl-a-Methylalanin  und  dl-a-Methylaminobuttersäure  werden 
zu  ein  Drittel  imverändert  ausgeschieden,  während  die  höheren  Glieder,  die 
dl-Ä-Methylaminovaleriansäure  und  die  dl-a-Methylaminocapronsäure  zum 
größten  Teil  unverändert  den  Organismus  verlassen. 

Sind  aber  die  Ketten  verzweigt,  so  werden  sie  vom  Organismus  anders  an- 
gegriffen als  die  geraden  Ketten.  n-Valeriansäure  geht  beim  Diabetiker  nicht 
in  /?-Oxybuttersäure  über,  hingegen  d-Isovaleriansäure.  Leucin  gibt  bei  der 
Leberdurchblutung  Acetessigsäure,  normales  Leucin  mit  lui verzweigter  Kette 
bildet  jedoch  diese  Säure  nicht  (Embden).  Die  substituierten  Aminosäuren 
weichen  in  ihrem  Verhalten  im  Organismus  von  den  Aminosäuren  ab.  Durch 
den  Ersatz  des  «-ständigen  tertiären  W^asserstoffs  durch  den  Methylrest  geht 
die  Angreifbarkeit  für  den  Organismus  annähernd  verloren.  Die  Anwesenheit 
eines  zweiten  tertiären  Wasserstoff atoms  in  den  monomethylierten  Ä -Amino- 
säuren erhöht  ihre  Angreifbarkeit  für  den  Organismus.  Die  Anwesenheit  eines 
tertiären  Wasserstoffatoms  in  /S-Stellung  zur  Carboxylgruppe  bildet  für  die 
monomethyUerten  Ä-Aminosäuren  die  größte  Möglichkeit  der  Angreifbarkeit 
im  Organismus.  Die  Benzoylderivate  der  Aminosäuren  mit  normalen  Ketten 
verlassen  den  Organismus  unzersetzt,  z.  B.  Benzoylalanin,  Benzoylamino- 
buttersäure,  Benzoylasparaginsäure  imd  Benzoylglutaminsäure'*).  Ahnlich 
verhalten  sich  auch  die  ungesättigten  benzoyberten  Aminosäuren.  Benzoyl-Ä- 
aminozimtsäiu-e  wird  immer  quantitativ  im  Ham  wiedergefunden.  p-Oxy- 
benzoyl-&-aminozimtsäure  wird  nur  nach  subcutaner  Eingabe  im  Harne  ge- 
funden imd  in  variierender  und  verringerter  Menge.  Bei  oraler  Verabreichimg 
findet  man  sie  selten  und  nur  in  sehr  geringer  Menge  im  Ham.  Benzoyl-o- 
aminozimtsäure  wird  fast  quantitativ  wieder  ausgeschieden.  Himde  oxydieren 
Cimiamyltyrosin  fast  vollständig.  Bei  Kaninchen  findet  man  nach  subcutaner 
Darreichimg  minimale  Mengen  im  Harne,  bei  oraler  Verabreichung  findet 
man  nur  Hippursäure.  Im  Gegensatz  zum  Benzoyltyrosin  wird  Cinnamyl- 
tyrosin  zersetzt^).  Da  nun  Sarkosin  und  die  benzoyherten  Amonisäuren  nicht 
oxydiert  werden,  so  hat  es  den  Ansehein,  als  ob  die  Abbaufähigkeit  der 
Aminosäuren  durch  Substitution  eines  Wasserstoffatoms  der  Aminogruppe  durch 

')  A.  Magnus  -  Levy,  Münehener  med.  Wochenschr.  1907,  2168. 
*)  Karl  Thomas  und  Herbert  Schotte,  HS.  104,  141  (1919). 
=)  E.  Friedmann,  HB    11,   152,   162  (190S). 

')  A.  Magnus -Levy,  Münchener  med.  Wochenschr.  1905,  Nr.  45  und  BZ.  6,  541 
(1907).  5)  Hidezo  Ando,  Joum.  of  biolog.  chemistry  38,  7  (1919). 

11* 


164 


Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 


fette  Reste  sowohl  als  auch  durch  aromatische  vermindert  oder  verhindert 
wird  und  E.  Friedmann  fand,  daß  bei  den  am  Stickstoff  methyherten  Deri- 
vaten der  Aminosäuren  die  niederen  Gheder  zu  vmgefähr  ein  Drittel  unverändert 
wieder  ausgeschieden  werden,  während  die  höheren  Gheder  zum  größten  Teil 
unangegriffen  den  Organismus  verlassen. 

Der  Ersatz  des  ä -ständigen  tertiären  Wasserstoffes  durch  den  Methylrest 

Inder  Gruppe  RCH<^„Q-g-    '  hebt  die  Angreifbarkeit  für  den  Organismus 

auf.  Wenn  beide  Wasserst  off  atome  der  NH2- Gruppe  durch  Methylreste 
substituiert  sind,  wird  der  Abbau  der  Aminosäure  nicht  weiter  erschwert.  Die 
untersuchten  dimethyherten  Aminosäuren  wurden  zu  durchschnittlich  50% 
wieder  ausgeschieden. 

Der  Ersatz  eines  H-Atoms  der  NHä-Gruppe  durch  die  Methylgruppe  für 
die  Glieder  Cj ,  C3 ,  C4  bedeutet  eine  erhebUche  Erschwerung  und  für  die  Glieder 
C5  und  Cg  nahezu  eine  Aufhebung  des  Abbaues. 

Durch  gärende  Hefe  wird  jede  Amüiosäure  in  den  Alkohol  mit  der  nächst 
niederen  Zahl  von  Kohlenstoffatomen  übergeführt,  während  im  Organismus  der 
Säugetiere  die  Aminosäuren  über  die  um  ein  Kohlenstoffatom  niederen  Fett- 
säuren abgebaut  werden.  Aber  bei  der  Gärung  wird  Phenylaminoessigsäure 
in  Benzylalkohol,  Pheuylglyoxylsäure,  1-Mandelsäure  und  1-Acetylphenylamino- 
essigsäure  übergeführt. 

Beim  Abbau  der  Aminosäuren  durch  gärende  Hefe  geht  wahrscheinlich 
folgender  Vorgang  vor  sich. 


R 


H  +  0 


/ 

C 

\ 

Oxydation 

COOH 
Amino- 
säure 


R 

OH— NHj 

-*  c  >  c  =  co 

NH2 

Desaminierung 

COOH  COOH 

Hydrat  der  Keton- 

Iminosäure  säure 


Kohlen- 
säure- 
abspaltung 


Beduktion 


Aldehyd 


OH 


Alkohol 


Dieser  Abbau  ist  eine  abwechselnde  Oxydation  und  Reduktion.  Beim 
höheren  Tier  ist  ein  ganz  analoger  Vorgang,  es  bildet  sich  in  beiden  Fällen  die 
Ketonsäure  imd  anscheinend  auch  der  Aldehyd.  Die  Hefe  reduziert  aber  den 
Aldehyd  zum  Alkohol,  während  die  höheren  Tiere  ihn  zur  Fettsäure  oxydieren  i). 
Die  intermediäre  Bildung  des  Aldehyds  ist  aber  bis  jetzt  experimentell  nicht 
erwiesen,  sondern  nur  theoretisch  supponiert. 

Die  dem  Alanin  entsprechende  Ketosäure,  Brenztraubensäure  und  die  der 
Asparaginsäure  entsprechende  Oxalessigsäure  ist  nach  C.  Neuberg  tatsächlich 
durch  Hefe  vergärbar  (s.  S.  161). 

Von  Succinimid  C2Hj<„q>NH  passiert  nach  Verfütterung  an  Hunde  ein 

kleiner  Teil  den  Organismus  unverändert,  während  weitaus  der  größte  Teil  zer- 
setzt wird  2).    Allophansäureäthylester  NH2  •  CO  •  NH  •  COO  •  C2H5  wird  voll- 


M  O.  Neubauer  und  K.  Frommherz,  HS.  10,  326  (1911). 
-)  Koehne,  Diss.  Rostock  (1894). 


Oxydationen.  165 

kommen    zerstört,    während    Biuret    (AUophansäureamid)    *^*-' <nh^.  CO  •  NH 
quantitativ  in  den  Harn  übergeht.    Cyanursäure 

HOC  =  N— C— OH 

I  II 

N  =  C  — N 
I 
OH 

geht,  wie  Coppola  zeigte,  fast  unverändert  in  den  Harn  über,  ebenso  Paraban- 

„„   .NH  •  CO-^ 
saure  C0<-^^  .  CO'^  " 

Die  Angaben  über  das  Schicksal  der  Parabansäure  im  Organismus  sind  sehr 
widersprechend . 

Subcutan  Himden  injizierte  Oxalursäure,  Parabansäxire  mid  Alloxan  werden 
vöUig  oxydiert^).  Hingegen  fand  Julius  Pohl"),  daß  Parabansäure  zum  Teil 
imverändert  in  den  Harn  übergeht,  zum  Teil  als  Oxalsäure  ausgeschieden  wird. 

Über  das  Verhalten  der  ungesättigten  Säiu-en  ist  folgendes  bekannt: 

Die  ungesättigte  Acrylsäure  wird  im  Organismus  zerstört  ^),  ebenso  wird  die 
Zimtsäure  in  Form  von  Hippursäure  ausgeschieden,  was  beweist,  daß  sie  vorerst 
zur  Benzoesäure  abgebaut  wurde.  Phenylisocrotonsäure  CgHs  •  CH  :  CH  •  CHj 
•  COOH  geht  in  Phenacetursäure  C5H5  •  CHj  •  CO  •  NH  •  CH2  •  COOH  über,  so 
daß  sie  vorerst  zur  Phenylessigsäure  CgHj  •  CHj  •  COOH  oxydiert  wird*).  Die 
überlebende  Hundeleber  kann  Dimethylacrylsäure  in  Acetessigsäure  verwandeln, 
während  Cltraconsäure  und  Mesaconsäure  nicht  umgewandelt  werden.  Aus 
Crotonsäure  aber  entsteht  Acetessigsäiure.  Dimethylacrylsäure  geht  durch 
Wasseranlagerung  in  /S-Oxyisovaleriansäure  über,  welche  zur  Acetessigsäure 
abgebaut  werden  kann.  Crotonsäure  wird  wahrscheinlich  zuerst  in  /S-Oxy- 
buttersäiu-o  und  dann  erst  in  Acetessigsäure  übergeführt^).  E.  Friedmann 
nimmt  an,  daß  Ä-/5-imgesättigte  Säuren  in  der  Weise  intermediär  in  Acet- 
essigsäure übergehen,  daß  diese  Säuren  unter  Wasseranlagenmg  in  die  ent- 
sprechenden gesättigten  /3-Oxysäuren  übergehen  imd  als  solche  abgebaut  werden. 
Die  a-/3-ungesättigten  Säuren  können  zu  den  um  zwei  Kohlenstoffatome  ärmeren 
Säiuren  abgebaut  werden,  ohne  die  Zwischenstufe  der  /?-KetonsäuTen  zu  durch- 
laufen, denn  der  Abbau  der  Furanpropionsäure  und  der  Furfuracrylsäure  zur 
Brenzschleimsäure  verläuft  nicht  über  die  Zwischenstufe  der  /?-Ketonsäure, 
der  Furoylessigsäure^). 

Die  y-substituierten  Fettsäuren  werden  entweder  als  Lacton,  meist  aber 
unverändert  ausgeschieden.  Der  Hund  scheidet  Phenylbuttersäxu-e  als  Lacton 
aus.  Phenyl-/i-j'-dioxybuttersäure  wird  zum  Teil  als  Phenyl-/3-oxybutyrolacton 
ausgeschieden,  ein  TeU  aber  wird  abgebaut  und  bis  zur  Benzoesäure  oxydiert. 
Ist  jedoch  bloß  die  y-Stellvmg  substituiert,  so  tritt  ein  anderer  Vorgang  auf. 
Benzoylpropionsäure  C^Hg  •  CO  •  CHg  •  CHg  •  COOH  wird  zu  Phenylessigsäure 
CgHg  •  CH2  •  COOH  abgebaut,  wobei  natürlich  vorerst  eine  Reduktion  der  Car- 
bonylgruppe  zur  Methylengruppe  stattfinden  muß. 

Nach  Verfütterung  von  15  g  Benzoylpropionsävu-e  an  Menschen  erhält  man 
im  Harn  Phenj'lacetylglutamin  und  seine  Hamstoffverbindungen,  etwas  Hippur- 
säure und  Phenolbutyrolacton  und  aus  diesem  phenyl-y-oxybuttersaures 
Natrium  in  seiner  linksdrehenden  Form.    Die  eingefiihrte  Ketosäure  wird  zur 

M  Luzzatto,  HS.  37,  225  (1903).  —  Koehne,  Diss.  Rostock  (1894). 

')  Julius  Pohl,  Zeitschr.  f.  esperim.  Pathologie  u.  Therapie  8,  308  (1910). 

')  Luzzatto,  HB.  T,  456  (1906).  <)  Knoop,  HB.  6,   150  (1905). 

')  E.  Friedmann,  HB.   11,   365,   371   (1908). 

•)  E.  Friedmann,  BZ.  35,  40  (1911). 


166  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Oxysäure  reduziert  und  von  dieser  die  1-Form  zum  größten  Teile  ausgeschieden, 
und  zwar  zu  81%.  Die  d-Form  ist  zur  Phenylbuttersäure  reduziert  und  diese 
wenigstens  teilweise  auf  dem  Wege  der  ^-Oxydation  in  die  Phenylessigsäure 
umgewandelt,  welche  sich  mit  Glutamin  verbunden  hat.  Die  beim  Menschen 
beobachtete  Widerstandsfähigkeit  der  1-Modifikation  zeigt  sich  beim  Hunde  nicht. 
Doch  verhalten  sich  die  Hunde  in  dieser  Beziehung  nicht  gleich,  nachdem  in 
einem  neuen  Versuche  am  Hunde  diese  Säure  gefunden  werden  konnte. 

Phenyläthylalkohol  wird  beim  Menschen  zu  Phenylessigsäure  oxydiert,  die  in 
Phenylacetylglutamin  übergeht.  Nach  größeren  Gaben  von  Phenylessigsäure  zei- 
gen sich  deutliche  Giftwirkungen,  inbesonders  Schädigungen  der  Niere^).  Phenoxy- 
essigsäure  scheint  sich  nicht  mit  einem  Stoffwechselprodukt  des  Organismus  zu  ver- 
einigen. Dagegen  erscheint  die  im  veränderte  Säure  in  reicMicher  Menge  im  Harn  2). 

Man  beobachtet  selten,  daß  durch  Oxydation  von  primären  Alkoholen 
im  Organismus  Aldehyde  entstehen,  während  aus  sekundär  alkoholischen  Grup- 
pen sich  sehr  häufig  Ketone  bilden,  ebenso  wie  aus  Keton  durch  Reduktion  sekun- 
däre Alkoholgruppen  entstehen  können. 

Die  primären  Monaminbasen  der  Fettreihe  werden,  wenn  auch  schwierig, 
so  doch  zum  Teil  zersetzt,  die  aromatischen  noch  schwieriger.  Wenn  aber  in 
einer  primären  fetten  Monaminbase  ein  Wasserstoff  des  Alkylradikals  durch 
einen  aromatischen  Kohlenwasserstoff  ersetzt  ist,  so  verhält  sich  der  fette  Rest 
wie  die  ursprüngUche  Verbindung.  Daher  gehen  Amine  der  ahphatischen  Reihe 
wie  Trimethylamin,  Tetramethylendiamin,  Pentamethylendiamin,  Chohn,  zum 
großen  Teil  miverändert  durch  den  Organismus,  manche  völlig  miverändert. 

Der  Abbau  des  ChoUns  geschieht  im  Organismus  imter  intermediärer  Bildxmg 
von  Ameisensäure^).     ^„ 

Guanidin  HN  ■  C<jjg''  wird  in  kleinsten  Dosen  vom  Kaninchen  vollständig, 

in  kleinen  Dosen  fast  vollständig,  in  toxischen  Dosen  nur  zum  aUerkleinsteu 
Teil  ausgeschieden.  Guanidin  scheint  dem  Organismus  gegenüber  sonst  unan- 
greifbar zu  sein. 

Carbonyldihamstoff  NHj  •  CO  •  NH  •  CO  •  NH  •  CO  -  NH2  wird  im  Organis- 
mus verbrannt  *) .     ^^ 

NH  •  CO 

Alloxan  CO<j^-g.   (~,q>CO   wird  größtenteils  zerstört   und   nur  zum  Teil 

als  Parabansäiu-e  ausgeschieden^).    0,5  g  Alloxan  töten  ein  Kaninchen. 

Xanthin  wird  im  menschlichen  Organismus  in  Harnsäure  verwandelt,  ein 
Teil  unverändert  ausgeschieden  *) . 

Thymin  HN— CH 

I       II 
OC     C  •  CH3 

I    I     ' 

HN— CO 
wird  im  Organismus  gespalten,  Uracil 

NH— CO 

I  I 

CO      CH 
I  I 

NH— CH 

passiert  den  Organismus  des  Hundes'). 

')  Carl  P.  Slierwin  und  Seilers  Kennard,  Journ.  of  biol.  ehem.  40,  259  (1919). 

2)  H.   Thierfelder  und  Erich  Schempp,  Pflügers  Arch.    167,  280  (1917). 

')  Hößlin,  HB.  8,  27  (1906). 

•)  Kurt  Henius,  Zeitschr.  f.  experim.  Pathologie  u.  Therapie  10,  293  (1912). 

6)  Hugo  Wiener,  AePP.  43,  35.  «)  W.  Levinthal,  HS.  T7,  274  (1912). 

')  Steudel,  Sitzungsber.  d.  G.  z.  Bef.  d.  g.  N.  Marburg  1901,  Jan. 


Oxydationen.  167 

Methyluracil  NH  —  C  •  CHj 

I         II 
CO       CH 
I  I 

NH— CO 

passiert  den  Organismus  unverändert. 

Nitrouracilcarbonsäure  ^^ COOH 

I  II 

CO      C  ■  NOj 

I  I 

NH  — CO 

erfährt  im  Organismus  eine  vollkommene  Spaltung. 
NitrouracU  NH-CH 

I  II 

CO      C  •  NOj 

I  I 

NH  — CO 

tritt  unverändert  in  den  Harn. 

Nach  Verfütterung  von  Isobarbitursäure  und  Isodialursäure  tritt  weder 

Isobarbitursäure  Isodialursäure 

NH— CH  NH  — CO 

I  II  II 
CO       COH  CO       COH 

II  I  II 
NH  — CO                                              NH  — COH 

ein  schwer  lösliches  Oxydationsprodukt,  noch  die  ursprüngliche  Substanz 
im  Harne  auf.  Ebenso  bei  Verfüttenuig  von  Thyniin  und  2.6-Dioxypyrimidin. 
Auffallend  ist,  daß  im  Gegensatz  zu  Thymin  (5-Methyl-2.6-diosypyrimidin) 
das  nur  in  der  SteUimg  der  Methylgruppe  von  ihm  verschiedene  Methyliuracil 
(4-Methyl-2.6-dioxypyriniidin)  keiner  Spaltung  unterhegt.  Ebenso  wird  Xitro- 
irracil  (5-Nitro-2.6-dioxypyrimidin)  nicht  angegriffen,  so  daß  also  die  Nitro- 
gruppe  in  derselben  Stellung  wie  die  Methylgruppe  den  Pyrimidinring  vor  einer 
Spaltung  mit  Erfolg  zu  schützen  vermag. 

Vom  Sulfat  des  Vom  Sulfat  des 

2.4-Diamino-6-oxypyriniidin  2.4.5-Trianiino-  6-oxypyrimidin 

N  =  COH  N  =  CO 

II  II 

NHjC       CH  NHjC       CNHj 

II        II  II        II 

N  —  C  •  NHj  N  —  C  ■  NHj 

wirken  bei  Ratten  0,2  g  letal.  wirken  bei  Ratten  0,1  g  letal. 

Beide  erwiesen  sich  als  Sulfat  bei  Hunden  zu  1  g  verabreicht  als  toxisch,  während 
alle  anderen  Körper  dieser  Reihe  keine  Störungen  hervorriefen. 

In  den  Hamkanälchen  und  im  Harne  ist  Triaminooxypyrimidin  unver- 
ändert enthalten. 

Nach  Untersuchungen  von  Lafayette  Mendel  und  Meyers  werden 
Thymin,  Cytosin  und  Uracil  beim  Verfüttern  an  Kaninchen  und  Himde  in 
beträchtlichen  Mengen  unverändert  im  Harn  wieder  ausgeschieden  i). 

Die  Purinderivate  verhalten  sich  im  Organismus*)  folgendermaßen:  Adenin 
(6-Aminopurin)  verläßt  den  Organismus  größtenteils  unzersetzt.   Adenin  geht 

^)  Lafayette   B.  Mendel  und  Viktor  Meyers,   American  Joum.  Physiol.  %t,  77. 
')  H.  Steudel,  HS.  38,  284  (1901). 


\QQ  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

bei  der  Ratte  durch  Oxydation  in  6-AmLno-2.8-dioxypuTin  über^).  Ebenso 
beim  Hunde  ^). 

Glykolylhamstoff  jjh^  CHj  ■  NH  ■  CO  •  NHj 

CO       I 

NHjCO 
geht  durch  Oxydation  beim  Himde  in  Allantoin 

NH  — CH  ■  NH  •  CO  ■  NHj 

I  I 

CO 

I  I 

NH— CO 

über^).  Hydantoin  (Glykolylhamstoff)  ist  imgiftig  und  wird  nach  einer 
anderen  Angabe  imverändert  im  Harn  ausgeschieden. 

IminoaÜantoin  erzeugt  in  Grammdosen  keine  Giftwirkuiig  und  wird  im 
Organismus   nicht   zersetzt.     Uroxansäure   erzeugt   ebenfalls   keinen   Effekt*). 

Hydantoinsäure  wird,  als  Ester  verabreicht,  ebenfalls  nicht  vom  Organis- 
mus angegriffen.  Der  Hydantoinring  wird  von  Katze,  Kaninchen  mid  Himd 
nicht  zerstört^). 

Nach  Theobromin-  und  Coffeinverfüttervmg  tritt  nach  Abspaltmig  einer 
oder  zweier  Methylgruppen  durch  Oxydation  Monomethylxanthin  mit  ver- 
schiedener Stellung  des  Methyls  oder  auch  bei  Kaninchen  Xanthin  im  Harne 
auf«). 

Coffein  \vird  leicht  von  Tieren  zersetzt"). 

2.8-Dioxypurin  wird,  beim  Kaninchen  subcutan  injiziert,  nicht  in  Allantoin 
umgewandelt,  sondern  fast  quantitativ  unverändert  im  Harn  ausgeschieden. 
Bei  gleicher  AppUkation  wird  Harnsäure  fast  zur  Hälfte  als  Allantoin  und  zu 
12%  unverändert  ausgeschieden. 

Xanthin  wird  teils  als  Allantoin,  teils  als  Harnsäure,  teils  unverändert 
ausgeschieden.  2.8-Dioxy-6-methylpurin,  2.8-Dioxy-9-methj-lpurin  mid  2.8- 
Dioxy-6.Ö-dimethylpurin  führen  nicht  zur  Steigerung  der  Allantoinausschei- 
dung.  Letztere  Verbindung  schädigt  die  Niere.  2.8-Dioxy-6-methylpuriu  wird 
zum  Teil  unverändert  ausgeschieden.  Keine  von  diesen  Verbindimgen  macht 
beim  Kaninchen  Diurese*). 

Die  Säiu-eamide  scheinen  im  Körper  nicht  umgesetzt  zu  werden,  wie  das 
Beispiel  des  obenerwähnten  Biuret  zeigt. 

Viel  interessanter  sind  die  Verhältnisse  der  aromatischen  Verbindiuigen 
im  tierischen  Körper. 

Im  allgemeinen  verhält  sich  der  Benzolkem  im  Organismus  sehr  resistent, 
doch  kennen  wir  eine  Reihe  von  Beispielen,  welche  uns  zeigen,  daß  der  Organis- 
mus imstande  ist,  den  Benzolring  vollständig  zu  Kohlensäure  iind  Wasser  zu 
verbrennen,  und  unsere  Kenntnisse  dieser  Umwandlung  sind  von  der  Art,  daß 
wir  angeben  können,  unter  welchen  Bedingungen  der  Benzolring  im  Organismus 
erhalten  bleibt  imd  imter  welchen  Bedingungen  er  zerstört  wird.  Nur  diejenigen 

>)  Nioolaier,  Zeitschr.  f.  klin.  Med.  45,  359. 

3)  O.   Minkowski,  Deutsche  med.  Wochenschr.   1903,  Nr.  28,  499. 

»)  H.  Eppinger,  HB.   S,   287  (1905). 

*)  Tadasu  Saiki,  Journ.  of  biol.  ehem.  7,  263  (1909). 

5)  Howard  B.  Lewis,  Journ.   of  biol.  ehem.    13,   347  (1912). 

«)  Manfredi  Albanese,  AePP.  34,  449.  —  St.  Bondzvnski  und  R.  Gottlieb, 
AePP.  36,  45;  37,  385.  —  M.  Krüger  und  P.  Schmidt,  BB.  33,  2677,  2818,  3336  (1899) 
und  HS.  36,   1  (1902).  ')  AePP.  81,   15  (1917). 

')  Samuel  Goldsehmidt,  Journ.  of  biol.  ehem.   19,  83  (1914). 


Oxydationen.  169 

Aminosäuren  der  aromatischen  Reihe,  welche  eine  Seitenkette  von  drei  Kohlen- 
stoffatomen enthalten,  von  denen  das  mittlere  die  Gruppe  NHj  trägt,  werden 
im  Organismus  völlig  zerstört.  Daher  machen  Phenyl-«-aminopropionsäure 
C9H5.CHj-CH(NH2)-COOH,  Ä-Aminozimtsäure  CeH5-CH:CH(NH2).CO0H, 
Tyrosm  (p-Oxyphenyl-«-aminopropionsäure)  CgH4(0H)  •  CHg  ■  CH(NH2)  •  COOH 
keine  Vermehl'ung  der  aromatischen  Substanzen  im  Harnet).  Schon  die  in 
o-Stellung  oder  m-Stellmig  befindliche  Hydroxylgruppe  des  o-  oder  m-Tyrosin 
v^erhindert  im  Gegensatz  zum  p-Tyrosin  die  vollständige  Verbreimung.  Halogen- 
substitution im  Benzolkem  führt  ebenfalls  zu  schwer  verbremibaren  Stoffen. 
m-Chlorphenylalanin  und  p-Chlorphenylalanin  werden  schwer  angegriffen. 
p-Methyl-  und  p-Methoxyphenylalanin  werden  verbramit. 

Nach  subcutaner  Einführung  von  p-Methoxjrphenylpropionsäure  wird  im 
Hani  von  Kaninchen  keine  ungesättigte  Säure  gefunden,  ledighch  Anissäure  und 
AnisylglykokolP) . 

Nach  Verfütterung  von  Tyrosin,  wie  bei  akuter  gelber  Leberatrophie  und 
Phosphorvergiftung,  tritt  (nicht  Oxymandelsäure),  sondern  1-Oxyphenylmilch- 
säure  auf.  Sie  entsteht  auch  in  kleiner  Menge  bei  Verfütterung  von  Oxyphenyl- 
brenztraubensäure,  die  als  Zwischenprodukt  bei  der  Umwandlung  des  Tyrosins 
in  jene  zu  betrachten  ist.  Wird  dl-Oxyphenylmilchsäiu-e  gegeben,  so  erleidet  sie 
teilweise  asymmetrische  Zersetzung,  indem  die  d-Säure  unangegriffen  bleibt. 
Bei  der  Bildung  von  1-Oxyphenylmilchsäure  aus  Oxyphenylbrenztraubensäure 
muß  diese  daher  asymmetrische  Reduktion  erfahren^). 

m-Tolylalanin  wird  im  Organismus  noch  vollständiger  verbrannt  als 
p-Tolylalaniu*).  Es  scheint  also  die  Methylgruppe  im  Kern  den  Abbau  des 
Benzolkenis  nicht  zu  stören.  Rund  -/s  der  verfütterten  Menge  werden  verbraimt. 
Ein  Teil  verläßt  den  Organismus  als  m-Tolylacetursäure^). 

COOH 

nPOOTT 
und  Phthal- 


CO--,NH 

imid  f    J  im    Organismus    zerstört.     Hingegen    wird    vom    Kaninchen- 

organismus o-Phthalsäure  unangegriffen  quantitativ  ausgeschieden').  Ent- 
gegen den  Angaben  von  M.  C.  Porcher^),  welcher  behauptet,  daß  m-  und 
p-Phthalsäure  beim  Hunde  zu  75%  im  Harne  wieder  erscheinen,  o-Phthalsäure 
hingegen  fast  vollständig  im  Organismus  verbrannt  wird,  koimte  Julius  Pohl 
in  Wiederholung  der  Versuche  von  E.  Pribram^)  zeigen,  daß  der  Hundeorga- 
nismus o-Phthalsäm-e  quantitativ  unangegriffen  ausscheidet^").  Alle  drei  Phthal- 
säuren paaren  sich  nicht  mit  GlykokoU  i^).  Die  übrigen  aromatischen  Sub- 
stanzen verhalten  sich  aber  im  Organismus  sehr  resistent ;  es  können  wohl  Ver- 
änderungen in  der  Seitenkette  emtreten,  nie  aber  eine  völlige  Spaltung  des  Ben- 
zolringes vorkommen.  Die  aromatische  Gruppe  schützt  sogar  ahphatische 
Reste  vor  der  Oxydation,  wie  wir  bei  den  aromatischen  Monaminbasen  be- 
obachten können. 


M  HS.  »,  23  (1882);  8,  63  (1884);  8,  65  (1884);  10,  130  (1886);  II,  485  (1887);  14,  189 
(1890). 

*)  Iwao  Matsuo,  Journ.   of  biol.   ehem.   35,   291   (1918). 

^)   Yashiro  Kotake  xind  Zenji  Matsuoka,  Journ.  of  biol.  ehem.  35,  319  (1918). 

*)  L.  Böhm,  HS.  89,  112.  ^)  K.  Frommherz  und  L.  Hermanns,  HS.  89,  120. 

«)  HS.   13,  26  (1889).  —  Mosso,  AePP.  26,  267. 

')  E.  Pribram,  AePP.  51,  379  (1904).  »)  BZ.   14,  351  (1908). 

')  AePP.  51,  378  (1904).  i")  BZ.   16,  68  (1909). 

")  H.  Hildebrandt,  HB.  3,  372  (1903). 


170  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Die  Oxydationen  können  den  Benzolring  selbst  betreffen  oder  in  einer 
Seitenkette  verlaufen.  So  wird  nach  Verfütterung  von  Benzol  im  Organis- 
mus Phenol  gebildet  und  dieses  dann  zum  Teil  weiter  zu  Dioxybenzolen  oxy- 
diert i). 

C(OH)  :  C  •  COOH 

Meconsäure  C0<  >0  (Oxj'pjTondicarbonsäure)  wird  im  Orga- 

C-==  C  •  COOH 
nismus  völlig  zerstört  (bis  auf  Spuren).  Meconsäure  ist  noch  in  größeren  Dosen 
physiologisch  unwirksam.  Warmblüter  oxydieren  sie  scheinbar  sehr  rasch  und 
leicht.  Auch  der  Frosch  verträgt  sie  gut-).  Die  gleiche  Wirkung  zeigt  die  Säure, 
wemi  man  die  Hydroxylgruppe  acyliert  oder  alkyliert,  wie  die  Acetyl-  und 
Benzoylmeconsäure  und  der  Äthyl-  und  Propyläther.  Eine  stärkere  Lähmung 
läßt  sich  beim  Frosch  erreichen,  wenn  man  die  eine  oder  beide  Carboxylgruppen 
der  Meconsäure  verwertet.  Hier  zeigen  die  Äthyl-  und  Propylderivate  stärkere 
narkotische  Wirkung,  während  die  höheren  aliphatischen  und  aromatischen 
Ester  schwächer  wirken.  Die  Ätherverbindungen  dieser  Ester  wirken  nicht 
stärker  als  die  Ester.  Die  Diazofarbstoffe  der  Ester  wirken  wie  die  Ester 
selbst.  Kondensiert  man  die  Carboxylgruppe  der  freien  Meconsäure  oder 
deren  Ester  mit  Hydrazmderivaten,  so  erhält  man  stark  giftige  Substanzen, 
die  in  sehr  geringen  Mengen  tödlich  wirken.  Das  Urethanderivat  ist  wenig 
wirksam.  Das  Harnstoffderivat  macht  beim  FVosch  Krämpfe,  dann  Lähmung. 
Äthyl-  luid  Propylmeconylharnstoff  sind  den  entsprechenden  Meconsäure- 
estem  in  der  Wirkung  ähnlich.  Meconylthioharnstoff  steht  dem  Ham- 
stoffderivat  in  seiner  Wirkung  um  das  Dreifache  nach.  Das  Propylderivat 
des  Meconylthiohamstoffs  macht  beim  Frosch  Lähmung  und  Betäubung. 
Beim  Kaninchen  ist  es  unwirksam.  Komensäiure  (Oxypyronmonocarbon- 
säure)  verhält  sich  analog  wie  Meconsäiire,  ebenso  die  Bromkomensäure.  Der 
Pyronkem  ist  also  der  Oxydation  im  Organismus  gegenüber  wenig  widerstands- 
fähig. 

Komenaminsäiu-e  (DioxypicoUnsäure)  ist  wirkungslos,  wird  teils  oxydiert, 
teils  unverändert  im  Harne  ausgeschieden. 

Chitose,  der  E.  Fischer  und  Andreae^)  die  Konstitution  eines  Hydro- 
furanderivates 

HOHC-CHOH 
I      I 

:   < 

\/ 

o 

zuschreiben,  verwandelt  sich  im  Organismus  in 

HC— CH 
II       II 
HO  •  H.C  ■  C     C  ■  COOH 

\y 
o 

Hydroxymethylbrenzschleimsäure. 

Es  entsteht  also  aus  dem  Hydrofuranderivat  ein  Furanderivat  mit  Doppel- 
bindungen in  der  «-/S-Stellung*). 

Aber  der  Benzolkern  ist  durchaus  nicht  so  unaufspaltbar,  wie  man  an- 
fänglich  geglaubt    hat.     Max   Jaffe   wies   nach,    daß  Benzol    selbst*)  zum 

')  Dubois'  Arch.  I86T,  340.  —  Pflügers  Arch.  18,  148. 

2)  R.  Lautenschläger,  BZ.  96,  73  (1919).  ")  BB.  36,  2589  (1903). 

')  N.  Suzuki,  Joum.  of  biol.  ehem.  38,   1  (1919).  ^)  HS.  63,  58  (1909). 


Oxydationen.  171 

Teil  zur  Muconsäure  oxydiert  wird,  wobei  eine  Ringsprengung  des  Benzols 
eintritt. 

Benzol  Muconsäure 

CH  CH 

/\  /\ 

CH      CH  COOH  CH 

II  I  >-  I 

CH      CH  COOH  CH 

\/  \/ 

CH  CH 

Die  überlebende  Leber  vermag  Muconsäure  in  Aceton  zu  verwandeln^).  Bei 
der  Verfütterung  von  Benzol  fand  Max  Jaffe  im  Maximum  zu  0.3%  das 
Auftreten  von  Muconsäure,  es  ist  aber  sehr  wahrscheinlich,  daß  diese  sehr  leicht 
oxydable  Säure  sehr  schnell  weiter  verändert  wird,  daß  aber  25 — 30%  des 
resorbierten  Benzols  in  Muconsäure  verwandelt  werden.  Der  Organismus 
scheint  sich  an  die  Aufsprengung  des  Benzolkernes  zu  gewöhnen  und  bei  Ver- 
fütterung von  Benzol  steigende  Mengen  davon  zu  oxydieren^).  Hingegen  fand 
Yoshitane  Mori^)  im  Gegensatz  zu  Jaffe,  daß  Muconsäure,  Kaninchen 
innerUch  verabreicht,  zum  größten  Teile  unverändert  im  Harne  ausgeschieden 
wird,  ganz  ähnhch  wie  Adipinsäure.  Während  nach  dieser  stets  Vermehrung 
der  Oxalsäure  im  Harn  festgestellt  wurde,  war  dies  nach  Muconsäure  nicht 
der  Fall.  Die  Ansicht  von  Jaffe,  daß  Benzol  zu  einem  erheblichen  Teile  über 
Muconsäure  abgebaut  wird,  dürfte  nicht  oder  nur  sehr  eingeschränkt  zutreffen. 
Auch  diejenigen  aromatischen  Verbindungen,  welche  entweder  scheinbar  un- 
verändert oder  nur  in  der  Seitenkette  abgebaut  oder  in  gepaarter  Verbmdung 
zur  Ausscheidung  gelangen,  kann  man  nur  zum  großen  Teil,  aber  nie  quanti- 
tativ im  Harn  wiederfinden,  während  Benzol verbindimgen,  die  eine  dreigUedrige 
Seitenkette  tragen,  restlos  verbramit  werden.  Der  Angriff  des  oxydierenden 
Sauerstoffs  trifft  entweder  den  Benzolkem  oder  das  dem  Benzolring  nächst 
verbundene  Kohlenstoffatom.  Aber  nicht  einmal  beim  Phenol  ist  der  Benzolrmg 
ganz  unangreifbar  und  ein  Teil  kommt  immer  zur  Verbrennung. 

Aber  noch  andere  Rmgzerstörungen  sind  uns  bekamit.  Methylchinoline 
werden  vielfach  vöUig  oxydiert,  auch  o-Nitrobenzaldehyd. 

Sehr  resistent  verhält  sich  die  Carboxylgruppe  im  aromatischen  Kern,  so 
■wird  Benzoesäure  CgHj  •  COOH  m  Organismus  nicht  verändert,  ebensowenig 
wird  Phenylessigsäure  CgHj  •  CH^  •  COOH  oxydiert,  in  welcher  ein  Kohlenstoff- 
atom zwischen  Benzolkern  und  Carboxyl  eingeschaltet  ist.  Phenylpropionsäure 
C5H5  •  CH2  •  CH2  •  COOH  aber,  mit  zwei  Kohlenstoffatomen  zwischen  Benzol- 
kem und  Carboxyl,  wird  zu  Benzoesäure  oxydiert*).  Phenylglykolsäure  CgHg 
•  CH(OH)  •  COOH  wird  im  Organismus  gar  nicht  angegriffen,  sondern  quantitativ 
im  Harn  ausgeschieden,  es  entsteht  aus  ihr  nicht  Phenol  und  Glykolsäure,  wie 
man  vermuten  könnte.  Phenylaminoessigsäure  CgHg  •  CHCNHj)  •  COOH,  welche 
ja  nur  zwei  Kohlenstoffatome  in  der  Seitenkette  hat,  geht  zum  Teil  in  Phenyl- 
glykolsäure über.    (Siehe  Kapitel:  Desaminierung.) 

Die  aromatischen  Carbonsäuren  gehen  zum  größten  Teil  miverändert  durch 
den  Organismus  durch,  so  z.  B.  Phenylglj'cin-o-carbonsäure,  Nitrophenyl- 
propiolsäure  hingegen  tut  es  nicht.  Auch  o-Oxychinohncarbonsäure  er- 
scheint unverändert  im  Hundeharne  wieder.    Von  der  Methyltrihydroosy-o- 

1)  Marie  Hensel  und  Otto  Rieser,  HS.  88,  38  (1913).  «)  HS.  62,  58  (1909). 

')  Yoshitane  Mori,  Journ.  of  biol.  ehem.  35,  341   (1918). 
*)  E.  Salkowski,  HS.  1,   168  (1882). 


172  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

chinolincarbonsäure  geht  der  größte  Teil  unverändert  in  den  Harn  über,  aber 
ein  kleiner  Rest  erscheint  als  Methyldioxychinolincarbonsäure  im  Harn,  so  daß 
beim  Durchgang  der  Hydrosäure  durch  den  Organismus  von  den  drei  Wasser- 
stoffatomen zwei  als  Wasser  abgespalten  und  das  dritte  zum  Hydroxyl  oxydiert 
worden  ist. 

Nach  der  Verabreichung  von  p-Oxybenzoesäure  treten  beim  Himde  32% 
derselben  als  Phenol  und  p-Kresol  auf^). 

Beim  Hunde  gibt  Phenylproprionsäure  Hippursäure  und  keine  Phenacetur- 
säure.  Phenylpropionsäure  wird  anscheinend  in  der  Weise  im  Organismus  um- 
gesetzt, daß  einerseits  1-Phenyl-^-oxypropionsäure  und  aus  dieser  Phenylzimt- 
säure  entsteht,  welch  letztere  reversibel  wieder  sich  in  Phenyl-/S-oxypropionsäure 
umsetzen  kann.  Anderseits  entsteht  Benzoj"lessigsäure  und  Acetophenon  und 
aus  beiden  sowie  aus  der  Phenylzimtsäure  Benzoesäure-).  Inaktive  Mandelsäure 
geht  unverändert  durch,  Phenylessigsäure  gibt  Phenacetursäure,  aber  keine 
Hippursäurevermehrung.  Äthylbenzol  wird  ia  Hippursäure,  nicht  aber  in  Phen- 
acetursäure verwandelt. 

Über  die  Oxydation  aliphatischer  Ketten,  welcher  beiderseits  durch  aro- 
matische Reste  verschlossen  sind,  haben  Ernst  Liebing  und  Erich  Harloff  ^) 
am  Dibenzyl,  Desoxybenzoin,  Hydrobenzoin,  Benzoin,  Benzil  und  BenzUsäure 
Versuche  gemacht. 

Mit  Ausnahme  der  Benzilsäure  sind  alle  diese  Verbindungen  fettlöshch, 
in  Wasser  aber  wenig  löslich.  An  Froschlarven  sind  narkotisch  am  stärksten 
wirksam  Dibenzyl,  schwächer  Benzoin,  Desoxybenzoin  und  Benzil,  am  schwäch- 
sten Hydrobenzoin.  Am  stärksten  wirkt  aber  der  Kohlenwasserstoff,  dann 
folgen  die  drei  Ketoverbindungeu  in  ungefähr  der  gleichen  Stärke,  wobei 
die  gleichzeitige  Gegenwart  einer  Alkoholgruppe  nichts  ausmacht,  während 
die  Anwesenheit  von  zwei  Hydroxylen  im  Hydrobenzoin  einen  deutUch 
abschwächenden  Effekt  auslöst.  Für  die  ganze  Körperklasse  ergibt  sich  ein 
recht  hoher,  ja  noch  ein  höherer  narkotischer  Effekt  als  bei  den  bekannten 
Methanderivaten . 

Benzilsäure  zeigt  nur  Säurewirkm:g.  Sie  verläßt  den  Kaninchenorganis- 
mus unverändert. 

Bei  Fröschen  sind  diese  Verbindungen  ohne  Wirkung.  Desoxybenzoin  aber 
macht  ohne  ein  ausgeprägt  narkotisches  Stadium,  Atemstillstand  und  Kreis- 
laufstillstand.   Beim  Kaninchen  wirken  sie  gar  nicht. 

Dibenzyl  geht  beim  Kaninchen  in  eine  gej)aarte  Glykuronsäure  über,  welche 
beim  Kochen  mit  Säure  Stilben  CgH^— CH  =  CH— C^Hj  abspaltet.  Wahr- 
scheinlich entsteht  Stilben  aus  dem  eigentlichen  Paarling  Diphenyläthanol  (Stil- 
benhydrat) CgHj — CH2 — CH(OH) — CgHg.  Hydrobenzoin,  Desoxybenzoin, 
Benzoin  und  Benzil  paaren  sich  mit  Glykuronsäure,  aus  der  Glykuron Verbindung 
läßt  sich  o-Benzylbenzoesäure  abspalten  CgHj  •  CHj  •  CgH^  •  COOH  .  Diese 
ist  giftiger  als  ihi-e  Muttersubstanzen. 

Phenylbuttersäiu'e  verwandelt  sich  im  Hundeorganismus  in  Phenacetur- 
säure, nicht  aber  in  Hippursäure.  Phenylvaleriansäure  geht  in  Hippursäure 
über.    Phenyl-/S-milchsäure  hefert  Hippursäure,  aber  keine  Mandelsäure. 

COOH 

Phenylparaconsäure,  eine  Lactonsäure  CeHj  •  CH— CH— CH2— CO  geht  un- 
verändert durch  den  Organismus  durch.  ^ q 


1)  M.  Siegfried     und  R.  Zimmermann,  BZ.  46,  210  (1912). 

»)  H.  L.  Dakin,   Journ.  of  biol.  ehem.  9,   123  (1911).  ')  HS.   108,    195  (1920). 


Oxydationen.  1 7  3 

Phenyl-Ä-milclisäure  wird  im  Organismus  zerstört,  ebenso  wird  Phenyl-a- 
ketopropionsäure  zerstört.  Es  wird  also  die  (X-Ketonsäure,  die  Ä-Oxy-  und 
die  Ä- Aminosäure  ganz  im  Organismus  umgesetzt.  Andere  Ketonsäuren 
zeigen  aber  kein  identisches  Resultat,  denn  Benzoylessigsäure  gibt  Hippur- 
säure ;  Benzoylpropionsäure  CgHj  •  CO  •  CHj  •  CHg  •  COOH  geht  Ln  Phenacetiu-- 
säure  über. 

Nach  Injektion  von  Benzoylessigsäure  CgHj  •  CO  •  CHg  •  COOH  an  Katzen 
findet  man  im  Harn  unveränderte  Benzoylessigsäure  in  ziemhchen  Mengen  und 
Acetophenon,  daneben  aber  viel  l-Phenyl-/?-osypropionsäure  und  wenig  Zimt- 
säureglykokoll.  Es  handelt  sich  also  hier  um  eine  asymmetrische  Reduk- 
tion. 

Phenylisocrotonsäure  CgHj  •  CH  :  CH  •  CHj  •  COOH  geht  ebenfalls  in 
Phenacetvirsäure  über. 

Die  vom  Organismus  durch  Oxydation  erzeugte  Carbon ylgruppe  steht  in 
^-Stellung  zu  dem  ursprünghchen  Carboxyl.  Während  bei  der  ungesättigten 
Säure  eine  Hydriermig  derart  angenommen  werden  könnte,  daß  die  /i-Oxysäure 
intermediär  entsteht,  muß  die  Ketonsäure  eine  Reduktion  an  dem  kem- 
benachbarten  C-Atom  von  — CO — zu — CHj —  erleiden. 

Im  Organismus  des  Kaninchens  wird  m-Xylol  zu  m-Toluylcarbonsäiire 
oxydiert,  die  Bildung  eines  Xylenols  ist  zweifelhaft.  o-Xylol  wird  als  o-ToIuyl- 
carbonsäure  ausgeschieden.  Mesitylen  (I.3.5-Trimethylbenzol)  oxydiert  sich  zu 
Mesitylensäure  {I.3-Dimethylbenzoesäure  •  5)  und  wird  größtenteils  als  Mesi- 
tylensäure  eliminiert,  Uvitmsäure  und  Trimesinsäure  werden  nicht  gebildet. 

/-ITT    pTT 

Cyclohexan  CH2<0jj''_q2^>CH2  wird  hauptsächlich  zu  Cyclohexanon  oxy- 
diert, ein  geringer  Teil  vielleicht  auch  zu  Adipinsäure.  Cyclohexanon 
CHj<^^2~^^2>co  jedoch  wird  bis  zu  Adipmsäure  COOH  •  (CHa)^  •  COOH 

abgebaut.  Die  beobachteten  biologischen  Oxydationen  sind  ährüich  wie  die 
von  Ciamician  und  Silber  an  denselben  Substanzen  studierten  photo- 
chemischen Autoxydationen  1). 

Phenethoi  C2H5  •  O  •  CgHs  wird  zu  Oxyphenethol  C2H5O  •  CgH^  •  OH  oxy- 
diert und  dann  mit  Schwefelsäure  gepaart 2). 

Terpentinöl  CigHig  gibt  Terpinol  CjqHjs  •  OH  . 

Der  Naphthalin  kern  kami  im  Organismus  gesprengt  werden,  denn  bei  Ver- 
fütterung  von  ^Ö-Naphthalanin 


NH2 

und  /?-Naphthylbrenztraubensäure  erhält  man  Benzoesäure,  bzw.  Hippursäxire 
f,Y„).0H..CO^COOH       __       ,-_^^^ 


Es  wird  der  Kern  II  und  nicht  der  Kern  I  aufgespalten,  da  man  sonst  Phenace- 
tursäure  erhalten  würde  3). 

Chinolin  f    J     J  wird  vielleicht  zu  Pyridincar bonsäuren  oxydiert^). 

N 


')  Eduardo  Filippi,  Arch.  d.   farmacol.  sperim.    18,   178. 

ä)  Kühling,  Diss.  Berlin  (1887).  ')  T.  Kikkoji,  BZ.  35,  57  (1911) 

»)  J.  Donath,  BB.   14,   1769  (1880). 


174  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Acridin  [   J     T    J 'wird  in5-Keto-3-oxy-5.10-dihydroacridin  f    J  1     ,^„ 

verwandelt^).      N 

Dimethyltoluidin  wird  zu  Dimethylaminobcnzoesäure  oxydiert,  die  zum 
größten  Teil  als  Glykuronsäure  im  Harne  auftritt.  Dimethyltoluidin  ist  in  Dosen 
von  1  g  pro  die  giftig,  es  erzeugt  Blutungen  im  Magendarmkanal 2). 

Beim  Hunde  wird  p-Oxyphenyläthylamin  zu  25%  zu  p-Oxyphenylessig- 
säure  oxydiert.  Die  Leber  sowie  die  glatte  Uterusmuskulatiir  können  diesen 
Effekt  ebenfalls  durchfüliren,  während  die  glatte  Muskulatur  der  Lungengefäße 
dies  nicht  imstande  ist^).  Es  ist  sehr  wahrscheinlich,  daß  der  Rest  durch  vöUige 
Aufspaltung  des  BenzoLringes  verschwindet.  p-Oxyphenj^läthylmethylamiii 
wird  weniger  rasch  und  Hordenin  (p-Oxyphenyläthyldimethylamin)  noch  lang- 
samer in  p-Oxyphenylessigsäure  umgewandelt  als  das  primäre  Amin.  Der  Be- 
trag der  nicht  nachweisbaren  Basen  wird  vom  primären  zum  tertiären  Amin 
progressiv  größer,  so  daß  die  völlige  Zerstörung  der  Substanz  im  Organismus 
durch  Einführung  von  Methylgruppen  erleichtert  zu  werden  seheint. 

Der  nicht  hydroxyherte  Benzolring  des  Eiweißes  (Phenylalanin)  wird  vom 
Fleischfresser  größtenteils  zerstört,  aber  nicht  vom  Pflanzenfresser,  und  kommt 
im  Ham  zu  etwa  -/g  als  Hippursäure,  zu  %  als  Phenacetursäure  zum  Vor- 
schein*). 

Die  Oxydation  des  Benzolkemes  greift  insbesondere  die  Kemwasserstoffe 
an,  welche  hydroxyliert  werden.  Ist  eine  fette  Seitenkette  vorhanden,  so  wird 
diese  bis  zum  Carboxyl  oder  einer  Essigsäure  je  nach  dem  Baue  der  Seitenkette 
oxydiert.  Manchmal  geht  vorzügUch  bei  der  Oxydation  der  Methylgruppen 
die  Oxydation  nur  bis  zur  Bildung  von  Carbinol.  R  •  CH3  ->  R  •  CHg  •  OH  . 
Sind  mehrere  fette  Ketten  vorhanden,  so  wird  nur  eme  zur  Carboxylgruppe 
aboxydiert  und  dann  ist  der  Organismus  fähig,  Substanzen  dieser  Art  durch 
Synthesen  den  weiteren  Eingriffen  der  oxydativen  Funktionen  der  Zellen  zu 
entziehen. 

Benzolsiüfomethylamiaocapronsäure  folgt  auch  dem  Gesetze  der  /?-Oxy- 
dation,  aber  sie  wird  nur  bis  zur  Buttersäure  abgebaut  und  kaim  zu  44%  als 
solche  aus  dem  Harn  der  Kaninchen  dargestellt  werden.  /-Benzolsulfomethyl- 
aminobuttersäure  verläßt  quantitativ  unverändert  den  Organismus^). 

Phenylacetessigester  wird  zu  Benzylmethylketon  und  Hippursäure  abgebaut. 

; 

CH3  •  CO  ■  CHCCjHj)  •  COO  ■  C2H5  ->  CjHj  ■  CHj    CO  •  CH3  -^  CjH,  •  COOH  . 

Benzylacetessigester  hefert  wenig  Phenyläthylmethylketon  imd  Hippur- 
säure. Phenyläthylmethylketon  liefert  ausschließlich  Phenacetursäiu'e.  Phenyl- 
propylacetessigester  liefert  Hippursäiure  und  wenig  Phenylbutylketon.  Phenyl- 
butylketon  hefert  Phenacetursäure.  Daraus  schheßt  Leo  Hermanns,  daß  der 
Abbau  der  Fettsäuren  im  intermediären  Stoffwechsel  nicht  über  die  Ketone 
führt,  sondern  daß  eine  paarige  Absprengung  von  Kohlenstoffatomen  statt- 
findet «). 

Phenylglykokoll  geht  in  Mandelsäure  über,  wobei  zuerst  Phenylglyoxyl- 
säure  entsteht,  die  zu  Mandelsäure  reduziert  wird.    Verfüttert  man  racemische 


1)  H.  Fühner,  AePP.  51,  391  (1904).         ")  H.  Hildebrandt,  HB.  T,  433  (1906). 
')  Ewins  and  Laidlaw,  Journ.  of  physiology  41,   78  (1910). 

*)  Haralamb  Vasiliu,  Mitteilungen  des  Landwirtschaftlichen  Instituts.    Breslau 
1909,  703.  S)  Karl  Thomas  xvad  Herbert  Schotte,  HS.   104,   141  (1919). 

«)  HS.  85,  233  (1913). 


Oxydationen .  ]^  7  5 

Pheuyiaminoessigsäure,  so  findet  man  hauptsächlich  im  Harn  l-Phenylamino- 
essigsäure  oder  statt  ihrer  i-Uramüiophenylessigsäure,  1-Mandelsäure  und 
Phenylglyoxylsäure.  Die  letztere  Substanz  ist  das  Abbauprodukt  der  ver- 
schwundenen rechtsdrehenden  Aminosäuren.  Es  geht  also  die  Aminosäure  in 
eine  Ketosäure  über.  Die  racemische  Verbindmig  spaltet  sieh  im  Hundeorganis- 
mus in  ihre  beiden  optisch  aktiven  Komponenten.  Der  1-Anteil  wird  iinverändert 
ausgeschieden,  der  d-Anteil  geht  durch  Desaminierung  in  Phenylglyoxylsäure 
über,  die  durch  optisch  aktive  Reduktion  sich  in  l-Mandelsäure  verwandelt. 
Ein  kleiner  Teil  der  beiden  Modifikationen  verwandelt  sich  in  Benzoesäure. 
Ahnlich  wie  beim  Hund  verhält  sich  die  Substanz  beim  Kaninchen.  Dieses 
scheidet  den  1-Anteil  des  Phenylglykokolls  unverändert  aus,  verwandelt  den 
d-Anteil  aber  in  Phenylglyoxylsä\ire.  Aber  die  sekundäre  Reduktion  der  ge- 
bildeten Ketosäure  zur  1-Mandelsävire  tritt  nicht  ein.  Beim  Menschen  verhält 
sich  die  Substanz  wie  beim  Hund.  Die  Bildung  von  Ketosäuren  aus  den  Amino- 
säuren geht  also  imter  Ammoniakabspaltung  und  Oxydation  vor  sich. 

Bei  Verfütterung  von  Oxyphenj'lbrenztraubensäure  an  Menschen  geht  ein 
Teil  durch  optisch-aktive  Reduktion  in  d-p-Oxyphenylmilchsäure  über,  ebenso 
wie  Phenylglyoxylsäure  vom  Menschen  mid  Hund  zvir  aktiven  1-Mandelsäure 
reduziert  wird.  Bei  Verfüttenmg  von  d-p-Oxyphenylmilchsäure  wird  die  Hälfte 
bis  ^/4  beim  Menschen  im  Harn  wieder  ausgeschieden,  und  zwar  großenteils 
als  d-p-Oxyphenylmilchsäure.  Die  dem  Tyrosin  entsprechende  Ketonsäure 
wird  vom  gesunden  Menschen  viel  besser  verbraimt  als  die  Oxysäure.  Phe- 
nylbrenztraubensäure wird  zu  1/3  bis  Vs  i^^  Ham  wiedergefunden.  Ein  Teil 
scheint  in  1-Phenylmilchsäure  überzugehen.  Phenyl-Ä-milchsäure  ist  ziem- 
hch  gut  verbrennhch,  nur  die  Hälfte  wird  ausgeschieden,  und  zwar  als 
Linksform  1). 

Nach  Verfütterung  von  racemischer  /5-Oxybuttersäure  erhält  man  im  Ham 
Acetessigsäure  imd  Aceton,  ein  kleiner  Teil  der  Säure  bleibt  aber  unangegriffen, 
vmd  dieser  erwies  sich  als  Unksdrehend.  Es  wird  daher  die  d-Säure  im  Körper 
leichter  zersetzt,  als  die  1-Säure-). 

Nach  Verfüttenmg  von  dl- Alanin  wird  1- Alanin  ausgeschieden^). 

Oxyphenylglyoxylsäure  wird  beim  Hund  nicht  in  die  optisch  aktiven 
Komponenten  umgewandelt,  sondern  unverändert  ausgeschieden.  Die  Fähig- 
keit des  Tierkörpers  Racemverbindmigen  derart  zu  spalten,  daß  ein  optischer 
Antipode  verbrannt  wird  imd  der  andere  wenigstens  zum  TeU  imverändert 
im  Ham  ausgeschieden,  ist  aber  nicht  für  alle  Körper  anzunehmen.  Die  r-Oxy- 
mandelsäure  wird  vom  Kaninchen  nicht  zerlegt*). 

/?-Menthollactosid  wird  unverändert  ausgeschieden^).  Unser  Organismus 
vermag  /S-Glykoside  überhaupt  nicht  aufzuspalten. 

Der  Abbau  eines  methylierten  Phenylalanins  erfolgt  in  gleicher  Weise, 
ob  die  Methylgruppe  in  p-  oder  in  m-SteUumg  zur  Seitenkette  steht,  ob  die  Hydro- 
xyherung  in  p-Stellung  möglich  ist  oder  nicht. 

Der  Abbau  ist  also  sowohl  durch  primäre  p-Oxydation  als  auch  durch 
primäre  Oxydation  an  anderer  Stelle  möglich. 

Phenylglycin-o-carbonsäure  geht  beim  Kaninchen  in  Indican  über,  wenn 
man  sie  verfüttert,  doch  ist  die  Ausbeute  geringer  als  bei  o-Nitrophenylpropiol- 

1)  Akikazu  Suwa,  HS.  tZ,  113  (1911). 

')  Alex.  MacKenzie,  Journ.  Chem.  Soc.  London  81   (1902). 

')  Schittenhelm  und  Katzenstein,  Zeitschr.  f.  experim.  Path.  u.  Ther.  8,  560. 

*)  Alexander  EUinger   und  Jaschyro  Kottake,  HS.  65,  413  (1910). 

=)  Hans  Fischer,  HS.  TO,  256  (1911). 


176  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

säure.  Aus  parenteral  zugeführter  Phenylglycin-o-carboiisäure  entsteht  kein 
Indican  im  Gtegensatze  zu  o-Nitrophenylpropiolsäure. 

Aus  Phenylglykokoll  hingegen,  welches  beim  Kaninchen  toxisch  ■wirkt, 
entsteht  kein  Indican^). 

Nach  subcutaner  Einspritzung  des  Natriumsalzes  der  Indolbrenztrauben- 
säure  wird  im  Harn  von  Kaninchen  Kynurensäure  gefunden.  Nach  A.  Ellinger 
und  L.  Matsuoka  geht  die  Umwandlung  von  Tryptophan  in  Kynurensäure 
am  ehesten  nach  folgendem  Schema  vor  sich. 

— liCCHj— CHNH2— COOH      _         2.     /\ — .C-CHj— CO— COOH 

Jen  -*        U\/CH 

NH  NH 

CO 

CO  ■  CHj  •  CO  ■  COOH  *•     /\/\,CHj 

\  "  \J^   'COCOOH 

NH  •  COOH  NHj 

CO  C • OH 

5-    A^^CH,  .    6-    A^Y^ 


y^'C  •  COOH  \y\_J'^  ■  COOH 

N  N 

;6-Chinolincarbonsäure  wird  aus  dem  Organismus  unverändert  ausgeschieden. 

a-Chinolüicarbonsäure  wird  zum  größten  Teil  mit  GlykokoU  gepaart,  zum 
kleLaen  Teil  unverändert  ausgeschieden. 

Beim  Alkaptonuriker  werden  Tolylalanine  ohne  Bildung  eines  Hydro- 
chinonderivates  verbrannt. 

p-Oxy-m-methylphenylalanin  wird  vom  normalen  Menschen,  wie  vom  Alkap- 
tonuriker zum  größten  TeU  zerstört,  ohne  daß  beim  Alkaptonuriker  ein  Hydro- 
chinonderivat  entsteht.  Es  ist  also  nach  eingetretener  p-Oxydation  immer  noch 
neben  dem  Weg  über  das  Hydrochinonderivat  ein  anderer  Abbauweg  selbst 
für  den  Alkaptonuriker  möghch^). 

Beim  Kaninchen  konnte  man  nach  subcutaner  Einverleibung  von  Ä-Methyl- 
tryptophan  keine  Kynurensäure  nachweisen  3). 

Anilin  geht  in  p-Ammophenol  über*).  Naphthalin^)  wird  in  Naphthol 
und  zum  Teil  in  Dioxynaphthahn  *)  übergeführt.  A-Monochlor  und  «-Mono- 
brormiaphthahn  passieren  größtenteils  imoxydiert  bei  Kaninchen  in  den 
Harn'),  nur  ein  kleiner  Teil  wird  zu  Halogennaphthol  oxydiert,  welches  mit 
Schwefelsäure  gepaart  im  Harn  auftritt.  Die  Bromv^erbindung  ist  toxischer 
als  die  Chlorverbmdung,  von  der  5  g  täghch  vertragen  werden.  Doch  muß  be- 
merkt werden,  daß  selbst  beim  Phenol  der  Benzohing  nicht  ganz  unangreifbar 
ist  imd  zum  Teil  vollkommen  zur  Verbrennung  gelangt.  Nach  Nencki  und 
Giacosa^)  trifft  der  Angriff  des  oxydierenden  Sauerstoffes  stets  entweder  den 
Benzolkern  oder  das  mit  dem  Benzol  verbundene  Kohlenstoff atom.  Es  wird 
daher  Äthylbenzol  CgHj  •  CgHj  wahrscheinUch  zuerst  in  Acetophenon  CHj  •  CO 
•  CgHg  und  sodann  imter  Oxydation  der  Methylgruppe  in  Benzoesäure  und 
Kohlensäure  umgewandelt*).    Toluol  CH3  •  CgHg  wird  zu  Benzoesäure,  Xylol 

')  ChüaiAsayama,  Acta  Scholae  medicinalis  univeritatis  in  Kioto,  vol.  I.  No.  1, 
p.   123  (1916). 

*)  Konrad  Fromherz  und  Leo  Hermanns,  HS.  89,  101,  113  (1914);  91, 
194  (1914).  3)  A.  Ellinger  und  Z.  Matsuoka,  HS.  91,  45  (1914). 

*)  O.  Schmiedeberg,  AePP.  8,   1.  ')  BB.   19,  1534  (1886). 

')  Lesnik,  AePP.  84,  164.  ')  Kuckein,  Diss.  Königsberg  (1898). 

«)  HS.  4,  325  (1880).  »)  HS.  4,     327  (1880). 


Oxydationen.  177 

CH3  •  C6H4  •  CH3  ZU  Toluylsäure  CH3  •  C6H4  •  COOH  oxydiert  i).  Ebenso  vnid 
normales  Propylbenzol  C3H7  •  CgHj  zu  Benzoesäure  oxydiert.  Hingegen  ent- 
steht    aus  Isopropylbenzol    ^2^>CHC5H5    (Cumol)    im    Organismus   Phenol, 

wie  aus  Benzol.  Aus  keinem  der  drei  isomeren  Butylbenzole  entsteht  aber 
Benzoesäure.  Die  beiden  Isobutylbenzole  werden  zu  Oxybutylbenzolen  oxy- 
diert, ebenso  normales  Butylbenzol. 

Sahgenin  (Oxybenzylalkohol)  C6H4(OH)  •  CH2  •  OH  geht  nach  Nencki^) 
in  Salicylsäure  über,    Benzylalkohol    C5H5  •  CHj  •  OH    kann   zu    Benzoesäure 
oxydiert  werden,  aber  nur  dann,  wenn  die  Einwirkung  nicht  zu  kurz  dauert, 
OH  OH 

Salicylaldehyd  f    j  wird  zu  SaUcylsäure  [   j  oxydiert. 

Anderseits  werden  Wasserstoffatome  der  Ringsysteme  oxydiert,  so  daß 
Wasserstoff  durch  Hydroxylgruppen  ersetzt  wird  und  die  entsprechenden 
Phenole  entstehen. 

Indol    CeH/^^)cH  wird  zu  Indoxyl   CsH«<*^^'/CH  . 

/?-Naphthylamin  paart  sich  mit  Schwefelsäure  und  Glykuronsäure.  Es  wird 
im  Organismus  zu  Aminonaphthol  und  Dioxyaminonaphthalin  oxydiert,  und 
zwar  quantitativ^). 

Das  fast  ungiftige  /9-Skatol*) 

C6H4<^^^»^>CH  zu  /S-Skatoxyl  C^H^/Sf^^^^^^^CH  5) 

NO2  NOj 

o-Nitrotoluol  fj*^^ä  zu  o-Nitrobenzylalkohol  A*^^'' '  °^ ''' und  hierauf  ent- 


steht durch  Paarung  Uronitrotoluylsäure. 

Diphenylmethan    C5H5  •  CHg  •  CgHc,    wird    zu    Oxydiphenylmethan    CjHj 

.CHj  ^CH  •  OH 

•  CH(OH)  •  CgHg') ,  Campher  C8Hi4<^  |      zu  Campherol  CgHij^  1  oxydiert  8). 

Die  substituierten  Säureamide  verhalten  sich  folgendermaßen :  Dibenzamid 
NH  •  (CO  •  CgH5)2  wird  zu  Benzoesäure  oxydiert,  hingegen  wird  Phthalimid 
bis  auf  Spuren  völlig  zerstört»).  Benzoylhamstoff  CgHg  •  CO  •  XH  •  CO  •  NHj 
wird  in  Benzoesäure  umgewandelt.  Während  Biuret  im  Organismus  nicht 
angegriffen  wird,  kann  Diphenylbiuret  NH(CO  •  NH  •  CgHsJj  nur  in  kleinen 
Mengen  im  Harn  wieder  gefunden  werden.    Ebenso  p-Oxydiphenylbiuret 

NH{CO  •  NH  •  CeHi  •  OHjj . 

Ebenso  verhält  sich  Carboxylliamstoff  NH2  •  CO  •  XH  •  CO  •  KE  •  CO  •  NHg; 
Benzylidenbiuret  NH(CO  •  NH)2  •  CH  •  CgHg  hingegen  ergab  beim  Durch- 
gange durch  den  Organismus  Benzoesäure.  Zimtsäure  C^Hg  •  CH  :  CH  •  COOH 
mit  ungesättigter  Seitenkette   wird   ebenfalls   zu   Benzoesäure   oxydiert. 


1)  Dubois'  Arch.  f.  Physiol.  1876,  353.  =)  Dubois'  Arch.  f.  Physiol.  1870,  406. 

5)  Engel,  Zentralbl.  f.  Gewerbehyg.  u.  UnfaUverh.  8,  81  (1920). 
«)  HS.  4,  416  (1880). 

*)  E.  Baumann  und  Brieger,  HS.  3,  254  (1879).  «)  HS.  2,  47  (1878). 

')   Klingenberg,  Diss.   Rostock  (1891). 
^)  HS.  3,  422  (1879),  s.  auch  Juvalta,  HS.   13,  26  (1889). 

')   Köhne,    Diss.    Bostock    (1894).     2    g    Phthalimid  machen    bei  Hunden    keine 
Störung.     4  g  nach  Stunden  Erbrechen,  Zittern. 

Franke  I,   Arzneimittel-Synthese.    5.  Aufl.  12 


178  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

OH  (1) 

Gentisinsäurei)     CjHj^OH         (4)     wird     teilweise     und     Homogentisinsäure 
COOK    (5) 
,OH  (1) 

CjHj^OH  (4)   ganz  unverändert  ausgeschieden. 

CHjCOOH  (5) 
Blum  erhielt  nach  Thymolfütterung  im  Harne  Thymo-hydrochinon  und 
ein  Chromogen^). 

K.  Klingenberg 3)  hat  das  Verhalten  einiger  aromatischer  Körper, 
welche  mehr  als  einen  Benzolkem  enthalten,  im  Organismus  untersucht. 

Biphenyl  CgHg  •  CgHs  wird  von  Hunden  sehr  gut  vertragen.    Es  wird  zu 

p-Oxydiphenyl  C5H4<„  „  |,'  oxydiert  und  als  Ätherschwefelsäure  ausge- 
schieden. ^    *  CeHi— NHj  (1) 

Bei  Versuchen  mit  Benzidin    I  Heß    sich    eine    Vermehnmg 

C,Hj— NH2  (4) 

der  Ätherschwefelsäuren  nicht  nachweisen,  es  besteht  demnach  kerne  Analogie 
niit  dem  AniUn,  welches  bekanntlich  im  Tierkörper  oxydiert  wird.  Entgegen 
den  Angaben  von  Klingenberg  fand  0.  Adler*),  daß  Benzidin  nicht  imver- 
ändert  in  den  Harn  übergeht,  sondern  es  entsteht  4.4-Diaminodioxydiphenj-l. 

CjHj— Br 

p-Dibromdiphenyl    I  wurde  nicht  oxydiert. 

C5H4 — Br 

Diphenylhamstoff  wird  fast  gar  nicht  resorbiert  (Salaskin  und  Kowa- 
levsky^),  Phenylhamstoff  wird  in  Anilin,  Ammoniak  und  Kohlensäure  zerlegt 
und  ersteres  zu  p-Aminophenol  oxydiert,  welches  in  Form  von  Ätherschwefel- 
säure ausgeschieden  wird. 

Oxanilsäure  [    J   verläßt  den  Organismus  unangegriffen. 

NH • CO ■ COOH 

Carbazol    1       ^NH    wird    im   Tierkörper    zu    Oxycarbazol    I       ^{OH)NH 
C5H4  C5H4 

umgewandelt  und  in  Form  der  Ätherschwefelsäureverbindmig  ausgeschieden. 

Phenylglucosazon  ist  für  den  Organismus  indifferent  und  wird  nicht  ge- 
spalten*). 

Bei  Verfütterung  von  Fluoren 

C5H.  CsH^— CH 

i       ^CH,,   Phenanthren    |  11 

C5H4  C5H4 — CH 

CsHj— CO 
und    Phenanthrenchinon     1  1       Heß    sich    keine    Oxydation   nachweisen. 

CeHj  — CO 
Hingegen    beobachteten    Bergeil    und    Pschorr')    nach   Verfütterung    von 
Phenanthren    an    Kaninchen   das  Auftreten    einer  Phenanthrolglykuronsäure, 
was  eine  Oxydation  des  Phenanthrens  zu  Phenanthrol  beweist. 

Bei  Diphenylamin    I      ^NH  ergab  sich  eine  bedeutende  Vermehrung  der 

^^^  OH     (1) 

Ätherschwefelsäure  und  aus  dem  Harne  komite  p-Oxydiphenyl  C6H4<|^  ^    ^  ' 

dargestellt  werden,  so  daß  die  Iminogruppe  abgespalten  wird. 

Die  Picsiiltate  der  Klingenberg  sehen  Untersuchung  ergaben  eine  Be- 
stätigung  resp.  Erweiterung  der  Nöltingschen  Regel,   nach  welcher 

1)  HS.  81,  422  (1895/96).  -)  Deutsche  med.   Wochenschr.   I89I,   186. 

3)  Diss.  Rostock  (1891).  «)  AePP.   58,   167  (1907).  ^)  BZ.   4,  210  (1907). 

•)  Pigorini,  Atti  B.  Accad.  dei  Lincei  Roma  [5]  17,  II,   132. 

')  HS.   38,   16  (1903). 


Oxydationen.  179 

bei  der  Hydroxylierung  aromatischer  Körper  im  Organismus, 
wie  in  vitro,  die  Hydroxylgruppe  zu  einer  schon  besetzten  Stelle 
in  ParaStellung  tritt;  ist  aber  die  Parastellung  schon  besetzt,  so 
erfolgt  die  Hydroxylierung  im  Tierkörper   nicht. 

Auch  beim  Phenylurethan  C^Hj  •  NH  •  COO  •  C2H5  tritt  eine  Hydroxy- 
lierung in  der  Parastellung  im  Organismus  ein,  und  wir  erhalten  im  Harne 
p-Oxyphenylurethan  OH  •  CgH^  •  NH  •  COO  •  C2H5  . 

Nach  Lawrow  wird  Antipyrm  in  Form  einer  gepaarten  Glykuronsäure 
ausgeschieden.    Es  bildet  sich  vorerst  ein   Oxyantipyrin  vielleicht  folgender 

CO  — CH 
Konstitution  C.Hs-N;  \  ,  welches  sich  dann  paart  i). 

^NtCHj)  •  C  ■  CHa  ■  OH 

Der  Benzolkem  wird  nach  Ziegler^)  überhaupt  nicht  angegriffen,  wenn  ein 
oder  mehrere  Wasserstoffe  desselben  diu'ch  kohlenstoffhaltige  Seitenketten  vertre- 
ten sind.  Aus  Camphercjrmol  C^^i^{C\Tl■,)  (CH3)  entsteht  Cuminsäure  C|5H4(C3H7) 
(C00H)3),  während  bei  der  Oxydation  in  vitro  Toluylsäuxe  CH3  •  CgH^  •  COOK 

und  Terephthalsäure  C6H4<(-,QQ-g-  \'.    entsteht.     Die  Cuminsäure   ist  die   der 

Terephthalsäure  entsprechende  Iso-Propylbenzoesäure.  Santonin*)  wird^  im 
Organismus  in  Oxysantonine  verwandelt.  Es  werden  Mono-  und  Dioxysantonine 
ausgeschieden  5).  Benzylamiu  wird  zu  Benzoesäure  oxychert*).  Ebenso  Hydro- 
benzamid,  Phenj^lpropionsäure,  Zimtsäiu-e').  Die  aromatischen  Aldehyde  und 
Ketone  werden  zu  den  entsprechenden  Carbonsäuren  oxydiert.  p-Dimethyl- 
ammobenzaldehyd  wird  in  p-Methylaminobenzoesäure  CH3  •  NH  •  CgH^  •  COOH 
verwandelt  (Entmethylierung  [s.  später  Kapitel  Entmethyherung]  und  Oxy- 
dation). Benzaldehyd  C5H5  •  CHO  wird  zu  Benzoesäure  CgHj  •  COOH  oxydiert, 
ebenso  Acetophenon  CgHj  •  CO  •  CH3ä).  Aus  Nitrobenzaldehyd  bildet  sich  Nitro- 
benzoesäure.  Vanillin')  mit  mehreren  Seitenketten 
CHO  COOH 


Joch    '*™^'i  ^u  Vanillinsäure  (    Iqqct    oxydiert. 
OH  OH 

Sind  mehrere  Seitenketten  vorhanden,  so  wird  nur  eine  davon  oxydiert, 
die  übrigen  bleiben  unverändert.  Es  wirdz.  B.  aus  Xylol  Toluylsäure,  aus  Cymol 
Cuminsäure. 

Oxyanthrachinone  werden  beim  Passieren  des  Organismus  oxydiert. 
Chrysarobin  z.  B.  geht  unter  Sauerstoffaufnahme  in  Chrysophansäure  über 
C30H06O7  -f  2  O2  =  2  (CisHioOJ  +  3  H2O .  Phenylhydroxylamin  CgHg  •  NH  •  OH 
geht  im  Organismus  in  Azooxybenzol  C,JI^  •  N(OH)  •  N  •  C^Hj  überi"). 

PjTidin  wird  anscheinend  im  Organismus  nicht  oxydiert,  sondern  geht 
Sj-nthesen  ein  oder  wird  als  solches  ausgeschieden.  Picolin  (a-Methylpyridin), 
welches  in  der  dem  Stickstoff  benachbarten  Stelliuig  ein  Methyl  trägt,  wird 
zur  Pyridincarbonsäure  oxydiert^^).  Piperidin  geht  wegen  seiner  raschen  Oxy- 
dierbarkeit keine  Methjdierungs-SjTithese  wie  Pj-ridin  ein.  Chinolin  wird  in 
der  /-Stelliuig  zum  N  oxydiert  1-).    Nach  R.  Cohn  wird  der  Chinoünkern  im 

1)  BB.  33,  2344  (1900).  -)  AePP.   1,  65. 

')  BB.   5,  749  (1872);    12,   1512  (1879).  *)  M.  Jaffe,   HS.  33,    538  (1896—97). 

5)  Wedekind,  Pharm.  Ztg.    1901,   598—600. 

«)  Bülow,  Pflügers  Arch.  5T,  93.  —  R.  Cohn,  HS.   IT,  279  (1893). 

')  O.  Schmiedeberg,  AePP.   8,    1. 

*)  M.  Nencki,  Joum.  f.  prakt.  Chemie  18,  288  (1878). 

")  HS.   4,  213  (1887).  1°)  L.   Lewin,  AePP.   35,  400. 

")  R.  Cohn,  HS.   18,   123  (1894).  1=)  H.  Fühner,  AePP.  55,  27  (1906). 

12* 


180  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Oi-gauismus  besonders  leicht  zerstört,  da  die  drei  isomeren  Methylchinoline 
(Chinaldin,  o-  und  p-Methylchinolin)  keine  Synthesen  im  Organismus  ein- 
gingen.   Methylchinoline  werden  im  Organismus  meist  vollständig  oxydiert*). 

Atophan   geht   im    Organismus   in   8-Oxy-2-phenyIchinolin-4-carbonsäure 

COOH 

I   Q  jj    über.    Ferner  findet  man  Oxypyridinursäure 
MO    N  CO.NHCH^-COOH^). 


OH 

'  w 

Chinasäure  wird  bei  Zufuhr-  per  os  beim  Menschen  zu  Ya  unzersetzt  aus- 
geschieden^).   Ein  Teil  geht  in  Benzoesäure  über*). 

Die  hydroaromatischen  Säuren  Hexahydrobenzoesäure  und  Hexahydro- 
anthranüsäure  gehen  zum  Teil  in  Hipj)ursäure  über,  hingegen  geben  Cyclohexan- 
essigsäure  und  Cyclohexanolessigsäure  weder  Hippursäure  noch  Phenacetursäure, 
was  eine  Oxydation  durch  Dehydrierung  des  hydrierten  Benzolkernes  erweist*). 

Limonen  (Orthoklasse  der  Terpene)  wird  hydroxyhert  und  die  CHg-Gruppe 
zu  COOH  oxydiert.  CarbonyUialtige  Camf)herarten  mit  nur  einfacher  Bildung 
im  Kern  zeigen  zum  Teil  auch  dieses  Verhalten.  Diejenigen  Terpene,  welche 
eine  doppelte  Bindung  vom  Kern  aus  nach  der  Methylengruppe  hin  in  der 
Seitenkette  enthalten  (Pseudoklasse  der  Terpene:  Sabinen,  Camphen)  erfahren 
ledighch  eine  Hydroxyherung.  m-Methyhsopropylbenzol  geht  abweichend  vom 
p-CjTnol  im  Organismus  eine  Glykuronsäurepaarung  ein  unter  gleichzeitiger 
Oxydation  der  CHg-Gruppe  *). 

Terpenolunterphosphorige  Säure  besitzt  keine  Phosphorwirkmig,  ist  vöUig 
inigiftig.  Im  Organismus  wird  sie  höchstwahrscheirdich  als  Terpenolphosphor- 
säure  P(OH)20CjoHi70  ausgeschieden'). 

In  bezug  auf  die  Stellung  unterscheiden  sich  die  verschiedenen  Substanzen 
in  ihrem  physiologisch-chemischen  Verhalten  im  Organismus;  so  werden  viele 
o-Verbindungen  im  Organismus  leicht  oxydiert,  während  die  m-  und  p-Reihen 
sich  viel  resistenter  verhalten. 

So  ist  von  den  isomeren  Dioxybenzolen  die  o-Verbindung  Brenzcatechin 
in  Analogie  mit  dem  Verhalten  außerhalb  des  Organismus,  im  Tierkörper 
leichter  zerstörbar  als  die  m-  und  p-Verbindung  [Hydrochinon,  Resorcin^)]. 

Desaminierung  und  Aminierung. 

In  vielen  Fällen  vermag  der  Organismus  N-haltige  Substanzen  zu  des- 
aminieren,  ein  Vorgang,  welcher  zuerst  von  S.  Fränkel')  für  die  Bildung 
von  Kohlenhydraten  aus  Eiweißspaltungsprodukten  (Aminosäuren)  behauptet 
wurde.  Für  solche  Desaminierungen  sind  zahlreiche  Beispiele  bekannt  (siehe 
Kapitel  Oxydationen). 

Aus  Diphenylamin    p'„5>NH    wird     im     Organismus     p-Oxydiphenyl 

'-»^'^CeHs  (4)     >■ 

1)  R.  Cohn,  HS.  30,  215  (1895).  =)  Max  Dohrn,  BZ.  43,  240  (1912). 

ä)  J.  Schmid,  Zentralbl.   f.  inn.  Med.   1905,  Nr.  3. 

«)  Liebigs  Annalen  d.  Chemie   135,  9.  ^)  E.  Friedmann,  BZ.  35,  49  (19U). 

«)  HS.  36,  453  (1902).  ')  Ernst  Sieburg,  BZ.  43,  280  (1912). 

8)  B.  Cohn,  HS.   IT,  295  (1893).  »)  M.  f.  C.   19,  747  (1898). 

")  Klingenberg,  Diss.  Rostock  (1891). 


Reduktionen.  1  g  1 

Aus  Tyxosin  ^)  und  Phenylalanin  ^)  entsteht  beim  Alkaptonuriker  Homo- 
gentisinsäure.  Aus  Serin  («-Aminomilchsäure)  entsteht  Milchsäure 3).  Aus 
Phenylaminoessigsäuxe  entsteht  im  Organismus  Phenylessigsäure*)  und  Phenyl- 
glykolsäure.  «-/S-Diaminoproi3ionsäure  ■wird  im  Organismus  zu  Glycerinsäure : 
CHjCNHa)  — CH.(NH2)  — COOH  zu  CH2(0H)  — CH(OH)— COOHS).  Über- 
haupt geht  die  Oxydation  der  Aminosäuren  unter  Desaminienmg  vor  sich. 
Der  Prozeß  ist  zum  Teil  reversibel,  denn  es  können  auch  Aminierungen  im 
Organismus  zustande  kommen,  wie  sie  F.  Knoop  und  Kerteß  bei  Keto- 
säuren  beobachtet  haben,  dann  Embden  und  Schmitz*)  bei  Durchblutimg 
von  Leber  mit  den  Ketosäuren,  welche  dem  Phenjdalanin,  Tyrosin  und  Alariin 
entsprechen.  Aus  den  Ammonsalzen  dieser  Ketosäuren  bildet  die  Leber  die 
entsprechenden  Aminosäuren . 

/)-Indol-pr-3-äthylamin  geht  beim  Durchblutungsversuch  in  ^-Indol-pr-3- 
essigsäure,  beim  Füttern  in  Indolacetursäure  über.  Kynurensäure  bildet  sich 
nicht '). 

Nach  den  Angaben  von  M.  Guggenheim  und  W.  Löffler  werden  Iso- 
amylamin,  Phenyläthylamin,  p-Oxyphenyläthylamin,  Indolyläthylamüi  imd 
/)-Imidazolyläthylamin  im  Organismus  durch  Desamidierung  und  Oxydation  ent- 
giftet ;  als  Endprodukte  dieser  Vorgänge  resultieren  Carbonsäuren  der  gleichen 
Kohlenstoffzahl  wie  die  der  entgifteten  Amine.  Aus  Isoamylamin  entsteht  Iso- 
valeriansäure,  aus  Phenyläthylamin  Phenylessigsäure,  aus  p-Oxyphenyläthyl- 
amin  p-Oxyphenylessigsäure,  aus  Indolyläthylamin  Indolylessigsäxire ;  der  Nach- 
weis der  /)-Imidazolylessigsäure  aus  /)'-Imidazolyläthylamin  ist  bis  jetzt  nicht 
gelungen.  Die  Zwischenprodukte  bei  der  Oxydation  der  Amine  zu  den  Carbon- 
säuren sind  die  entsprechenden  Alkohole  wie  Isoamylalkohol,  Phenyläthylalkohol, 
p-Oxyphenyläthylalkohol  ^). 

Reduktionen. 

Reduzierende  Wirkungen  übt  der  Organismus  in  manchen  Fällen  aus. 
So  wird  Chloral  CCI3  •  CHO  zu  Trichloräthylalkohol  CCI3  •  CH2  •  OH  reduziert"), 
eine  schwierige  Reduktion,  welche  man  künstlich  nur  mittels  Zinkäthyl  nach- 
machen  kann.     Ebenso    wird    Butylchloral   zu  Trichlorbutylalkohol. 

Chinon  OC<Q-g- ^  gQ>CO   wird  im  Organismus  vorerst  zu  Hydrochinon 

reduziert  i").  Hierbei  tritt  aber  als  physiologische  Wirkung  ein  rasches  Auf- 
hören der  Lebensfunktionen,  sowie  rasche  Braunfärbung  der  Gtewebe  ein.  Es 
zeigt  sich  eine  starke  Reizung  der  Nerven,  welche  sich  in  Schmerzäußerungen 
erkennen  läßt.  Im  Harn  der  vergifteten  Tiere,  welche  auch  eine  schwere  Schädi- 
gung des  Intestinaltraktes  zeigen,  findet  sich  Hydrochinonglykirronsäure. 
Ahnhch  verhält  sich  Toluchinon  C6H3(CH3)02  .  Trichlorchinon  und  Tetrachlor- 
chinon  (Chloranil  C5CI4O2)  gleichen  sich  in  ihren  zerstörenden  Wirkmigen  auf 
das  Blut.  Größere  Dosen  Chloranil  erzeugen  Durchfall.  Im  Harne  findet  sich 
Tetrachlorhydrochinonglykuronsäure  und  die   Ätherschwefelsäure  des   Tetra- 

»)  Wolkow  und  Baumann,  HS.   15,  228  (1891). 
2)  Falta  und  L.  Langstein,  HS.   37,  513  (1903). 

')  L.  Langstein  und  C.  Neuberg,  Engelmanns  Arch.  1903.    Suppl.  514.    S.  femer 
S.  Lang,  HB.  5,  321  (1904)  und  Rachel  Hirsch,  Zeitschr.  f.  experim.  Pathol.  u.  Ther.  I. 
*)  Nencki,  1.  c.  ^)  HS.  43,  59  (1904).  «)  BZ.  39,  423  (1910). 

')  A.  J.  Ewins  und  P.  P.  Laidlaw,  Biochemical  Jo\irn.   7,   18. 
«)  BZ.  73,  325  (1916). 

ä)  HS.  6,  440  (1882).  —  BB.  15,  1019  (1882).  —  Pflügers  Arch.  38,  506  und  33,  221. 
")  Otto  Schulz,  Diss.  Rostock  (1892). 


182  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

chlorhj'drochinons.  Chlorauilsäure  oder  Dichlordiosychinon  CgQ2(OH)2  +  3  HoO 
wirkt  nicht  schädlich.  Im  Harne  findet  sich  Hydrochloranilsäure  mit  Glykuron- 
säure  gepaart.  Chloranilaminsäure  CgClo02(NH2)  •  OH  -)-  3  HoO  scheint  im 
Tierkörper  vorerst  in  Chloranilsäure  verwandelt  zu  werden,  welche  dann  weiter 
zu  Hj'drochlora nilsäure  reduziert  wird. 

Chinasäure  CgH,  •  C00H(H0)4  geht  im  Organismus  in  Benzoesäure 
über,  was  nur  durch  Reduktion  möghch  ist  ^).  Benzaldehyd  wird  nach  Ver- 
fütterung  bei  Hunden  zum  Teil  als  Benzylglykuronsäure  ausgeschieden,  die 
sich  in  Benzylalkohol  CgHg  •  CHj  •  OH  und  Glykuronsäure  spalten  läßt.  Auch 
Benzoesäure  liefert  höchst  wahrscheinlich  Benzj'lglj'kuronsäure  ^). 

Ungesättigte  Säuren  können  im  Tierkörper  in  gesättigte  übergeführt 
werden.  — CO-  und  — CHOH-Gruppen  können  zu  Methylengruppen  reduziert 
werden.  Die  Gesetzmäßigkeiten  über  den  Abbau  von  Säuren  werden  durch 
die  Anwesenheit  von  Carbonylgruppen  oder  Doppelbindungen  in  dem  vom 
Carboxyl  entfernten  TeU  eines  Säuremoleküls  nicht  beeinträchtigt ;  dort  scheinen 
vielmehr  reduktive  Prozesse  leichter  einzusetzen  als  in  der  Xachbarschaft  der 
Carboxylgruppe . 

Ferner  wird  in  einigen  seltenen  Fällen  die  Xitrogruppe  zu  einer  Amino- 
gruppe  reduziert.  Beim  m-  und  p-Xitrobenzaldehyd  wird  die  Aldehydgruppe 
zur  Carboxylgruppe  oxydiert,  die  Nitrogruppe  zur  Aminogruppe  reduziert, 
es  tritt  noch  eine  Acetyüerung  am  Aminorest  ein,  so  daß  das  Resultat  dieser 
differenten  Verwandlungen  Acetylaminobenzoesäure  CHg  •  CO  •  NH  •  C^H^  •  COOH 
ist.    Also  drei  differente  Prozesse  an  einem  eingeführten  Körper^). 

Die  Fälle  der  Reduktion  einer  Nitrogruppe  zu  einer  Aminogruppe  können 
diu-chaus  nicht  generaüsiert  werden,  häufig  wird  die  Xitrogruppe  nicht  zu 
einer  Aminogruppe  reduziert,  z.  B.  nicht  bei  der  m-Xitrobenzoesäure. 

N.  Sieber  und  Smirnow*)  fanden  beim  Hunde,  daß  alle  drei  Xitro- 
benzaldehyde  im  Organismus  zu  den  entsprechenden  Xitrobenzoesäuren  oxydiert 
werden.  Ausgeschieden  wird  p-Xitrobenzoesäure  als  p-nitrohippursaurer  Harn- 
stoff, m-Xitrobenzoesäure  als  m-Xitrohippursäure  imd  o-Xitrobenzoesäure  ohne 
jede  Paarung. 

Es  scheinen  also  bei  derselben  Substanz  zwei  differente  Verwandlungen 
nebeneinander  zu  laufen. 

E.Meyer*)  fand,  daß  Xitrobenzol  in  p-Xitrophenol  und  dann  in  p-Amino- 
NO,         NO,  NH, 


phenol  übergeht,  ll~*[l~*IJ>  welches  sich  mit  Glykuronsäure  psiart. 

OH  OH 

Auch  m-Nitrophenol  wird  im  Organismus  des  Kaninchens  zum  TeU  zu  m-Amino- 
NOj  NHj 

phenol  reduziert,  f  J__  ->■  f  Jj-,tt-  o-Xitrophenol  wird  unverändert  aus- 
geschieden*). Beim  Kaninchen  wird  aus  m-Xitrobenzaldehyd  m-Acetyl- 
aminobenzoesäiire   '^«Hi^coOH  '    31 '  *-^^^  Hund  dagegen  bildet  aus  dem 

gleichen  Aldehyd  m-Nitrohippursäure'). 

1)  Chem.  Ztg.   Rep.    1902/220. 

^)  Inaug.-Diss.  v.  Konrad  Liebert  (Jaff6),  Königsberg  (1901). 

ä)  R.  Cohn,  HS.   17,   285  (1893).  *)  M.  f.  Ch.  8,  88  (1887). 

=)  E.  Meyer,  HS.   46,  502  (1905). 

«)  E.  Bau  mann  und  Herter,  HS.  1,   252  (1877). 

')  R.  Cohn,  HS.   n,  285  (1893). 


Synthesen  im  Organismus.  183 

o-NitrophenylpropioIsäure    C8Hj<jj^    "  Jg'  wird  im  Organismus  zu 

ludoxylschwefelsäure  verwandelt  *),  was  wohl  in  der  Weise  gedeutet  werden 
kann,  daß  o-Nitrophenylpropiolsäure  erst  zu  Indoxylsäure 

C(OH) 
CgHj/'^C  ■  COOH 
NH 
reduziert  wird,  welche  sodann  CO»  abspaltet  und  in  Indoxyl 

/C(OH)^ 
^«"«x  NH  /^^ 

übergeht,  das  sich  dann  mit  Schwefelsäure  paart. 

Ein  weiterer  Fall  von  Reduktion  der  Nitrogruppe  ist  die  partielle  Reduktion 
der  Pikrinsäure  (Trinitrophenol)  CgH2(N02)3  •  OH  zu  Pikraminsäure  (Dinitro- 
aminophenol)  CgH2(N02)2  •  (NHj)  •  OH^)  im  Organismus. 

Weiter  kennen  wir  eine  Reihe  von  Reduktionen  von  Farbstoffen  zu  ihren 
Leukoverbindungen  durch  die  Untersuchungen  von  P.  Ehrlich,  H.  Dreser 
und  F.  Röhmann. 

Die  Organe  enthalten  ein  Nitrate  reduzierendes  Ferment,  Chlorate  werden 
nicht  reduziert,  Bromate  wenig,  Jodate  aber  reichlich.  Jodoanisol  wird  zu 
Jodanisol,  lösliches  Berlinerblau  wird  zu  DikaUumferroferrocyanid  reduziert*). 

Synthesen  im  Organismus. 

Paarmig  im  Organismus.   (Entgiftung  durch  Paarung.) 

Außer  diesen  meist  oxydativen  und  Reduktionsvorgängen  kommt  es 
im  Organismus  zu  einer  Reihe  von  Synthesen,  welche  hauptsächlich  giftige 
Substanzen  entgiften,  eine  Funktion,  welche  der  Organismus  schon  bei  den 
Oxydationen,  die  wir  soeben  besprochen  haben,  durchführt.  Diese  Syn- 
thesen schaffen  haujitsächlich  durch  Anlagerung  saurer  Reste  aus  Alko- 
holen und  Phenolen  gepaarte  saiu-e  Verbindimgen,  die  physiologisch  wenig 
wirksam  oder  unwirksam  smd  und  in  diesem  leicht  lösHchen  Zustande  als 
Salze  durch  den  Harn  leicht  eliminiert  werden  können.  Zu  dieser  Paarung 
wird  vor  allem  die  aus  dem  Eiweiß  durch  Oxydation  des  Schwefels  ent- 
stehende Schwefelsäure  verwendet,  welche  aus  noch  so  giftigen  Verbindungen 
die  im  Organismus  indifferenten  Ätherschwefelsäuren  bildet*).  Neben  dieser 
die  Hauptrolle  spielenden  Paarung  tritt  bei  einer  Reihe  von  später  zu  besprechen- 
den Substanzen  die  Paarung  mit  Glykiu-onsäure  auf.  Die  Glykuronsäure  ist 
das  erste  Oxydationsprodukt  des  Traubenzuckers,  aber  anscheinend  nur  dann, 
wenn  der  Zucker  zuvor  eine  glykosidartige  Verbindmig  eingegangen,  bei  welcher 
die  Aldehydgruppe  des  Zuckers,  welche  mit  einem  Phenolhydroxyl  reagiert 
hat,  verdeckt  wird.  Gewisse  Substanzen  paaren  sich  nur  mit  ihr;  bei  anderen 
tritt  sowohl  eine  Paarung  mit  Schwefelsäure,  als  auch  mit  Glykuronsäure  ein; 
bei  letzterer  meist  erst  daiui,  wemi  die  zur  Paarmig  disponible  Schwefelsäure 
verbraucht  ist.  Vielfach  gehen  die  Substanzen  gleichzeitig  die  Paarung  mit 
Schwefelsäure  und  Glykuronsäure  ein. 

»)  G.  Hoppe-Seyler,  HS.  T,  178  (1882). 

')  Rymsza,  Diss.  Dorpat  (1889).  — Walko,  AePP.  46,   181  (1901). 

')  D.  F.  Harris  und  W.  Moodi,  Journ.  of  physiol.  34,  32.  —  Biochemical  Journ.  1, 
365  (1906). 

*)  Zuerst  wurde  diese  Paarung  beim  Phenol  von  Bau  mann  und  Herter,  HS.  1, 
247  (1877)  und  BB.  9,  1389  (1876)  beobachtet,  welche  zeigten,  daß  dieses  als  phenoläther- 
schwefelsaures  Kali  CjHj  •  O  •  SOj  •  OK  den  Organismus  verläßt. 


1Q4:  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Die  Bildung  von  Glykosiden  bei  der  Paanuig  im  Organismus  macht  den 
Paarling  schwer  diosmierbar,  da  das  Glykosid  nur  sehr  schwer  in  Zellen  ein- 
treten kann.  Es  bildet  sich  ein  im  Oi-ganismus  durch  die  in  ihm  enthaltenen 
Fermente  nicht  spaltbares  /^-Glykosid. 

Durch  die  Paarmig  wird  der  Paarung  so  verändert,  daß  das  Paarungs- 
produkt die  Oberflächenspannung  des  Wassers  nicht  mehr  beeinflußt,  der  Paar- 
ling somit  seine  Oberflächenaktivität  verliert. 

Benzoesäure  erniedrigt  die  Oberflächenspannxmg  des  Wassers  sehr  wesent- 
lich, während  Hippursäure  sie  nicht  beeinflußt.  GlykokoU  beeinflußt  sie  kaum. 
Menthol  setzt  die  Oberflächenspannmig  des  Wassers  sehr  stark  herab,  Menthol- 
glykuronsäure  viel  schwächer,  noch  geringer  ist  die  Wirkung  der  Salze  der 
Mentholglykuronsäure. 

Phenolsulfosäure  erniedrigt  viel  weniger  die  Oberflächenspannung  des 
Wassers  als  Phenol. 

Auch  durch  Oxydation  des  Phenols  wird  ein  Reaktionsprodukt  geschaffen, 
welches  die  Oberflächenspaimung  des  Wassers  wenig  verändert.  Breuzcatechin 
imd  Hydrochinon  vermindern  die  Oberflächenspamimig  des  Wassers  viel  weni- 
ger als  Phenol  ^). 

Nicht  alle  Glykuronsäureverbindungen  sind  aber  nach  dem  gewöhnhchen 
Typus  des  /^-Glykosids  gebaut.  p-Dimethylaminobenzaldehyd  wird  z.  B.  vom 
Kaninchen  zu  p-Dimethylaminobenzoesäure  oxydiert  und  mit  Glykiuronsäure 
verbimden  ausgeschieden.  Diese  Glykuronsäure  reduziert  im  Gegensatze  zu 
den  sonstigen  gepaarten  Glykuronsänren  Fehlingsche  Lösung.  Sie  ist  wahr- 
scheirdich  nach  folgendem  esterartigen  Typus  gebaut: 

OH  ' ° 

J^^3>  jj  .  C5H4  •  CO  •  CH  .  CH(OH)  •  CH(OH)  ■  CH  •  CH(OH)  •  COOH . 

Primäre  und  sekundäre  Alkohole  werden,  wemi  sie  nicht  der  Oxydation 
anheimfallen,  partiell  mit  Glykuronsäure  gepaart,  aber  diese  Synthese  geht 
beim  Hunde  viel  schwächer  vor  sich  als  beim  Kaninchen. 

Man  unterscheidet  zwei  Klassen  von  Glykuronsäureverbindungen :  Die  gluco- 
sidischen  und  die  Esterglucuronsäuren.  Ersterer  kommt  höchstwahrscheinlich 
die  Konstitution  cg  .  qr 

HCOH 
i 
HOCH 

HC 

I 
HCOH 

I 

COOH 

der  Esterklasse  vielleicht  z.  B.  der  Benzoeglucuronsäure  die  Konstitution 

CH 


COOH 


»)  L.  Berczeller,  BZ.  84,  75  (1917). 


Synthesen  im  Organismus.  Jg5 

ZU.  Zu  letzterer  Klasse  gehört  Dimethylaminobenzoeglucuronsäure,  vielleicht 
auch  Salicylglykuronsäure,  vielleicht  auch  die  Mercaptursäureglykuronsäure. 
Sie  reduzieren  Fehlingsche  Lösung  ohne  Säurespaltung. 

Trimethyläthylen  (Pental)  und  Octylen  (Caprilen)  werden  im  Organismiis 
so  verändert,  daß  sie  unter  Lösung  der  doppelten  Bindung,  also  Reduktion 
und  Aufnahme  von  Wasser,  in  die  entsprechenden  Alkohole,  also  zugleich 
Oxydation  übergehen  imd  sich  dami  paaren  i).  Alle  tertiären  Alkohole  paaren 
sich  mit  Glykuron säuren,  während  verschiedene  primäre  und  sekimdäre,  ein- 
und  zweiwertige  Alkohole  nicht  imstande  sind,  die  Glykuronsäurepaarung  ein- 
zugehen. Tertiäre  Alkohole  werden  aber  nur  von  Kaninchen,  nicht  aber  vom 
Himd  oder  Menschen  gepaart.  Tiere,  welche  die  tertiären  Alkohole  nicht  an 
Glykuronsäiure  bmden,   scheiden  diese  vollständig  durch  die  Atmung  aus^). 

Die  Chloralose  wird  durch  den  Hund  im  Harn  teils  als  solche,  teils  in 
der  Form  einer  neuen  Glykuronsäureverbindmig,  der  nicht  krystallisierbaren 
Chloraloseglykuronsäure,  ausgeschieden.  Die  Bildung  dieser  Säure  spricht 
nicht  zugunsten  der  Hypothese  von  Sundwik  und  Emil  Fischer  über  den 
Mechanismus  der  Ghiciuronsäurepaarung.  Die  Chloralose  spaltet  sich  im 
Organismus  nicht  in  Chloral  und  Glucose,  die  phj^siologische  Wirkung  des 
Körpers  kommt  daher  ihm  selbst  zu ;  sie  ist  nicht  dem  in  seinem  Molekül  ent- 
haltenen Chloral  zuzuschreiben,  eine  Folgerung,  welche  sich  bereits  aus  der 
physiologischen  Untersuchung  der  Chloralose  ergibt^). 

Aber  nur  ein  Teil  der  verfütterten  paarungsfähigen  Substanzen  paart  sich 
wirklich  mit  Schwefelsäure  und  Glykuronsäure.  Je  giftiger  die  Substanz  ist,  desto 
mehr  wird  durch  Paarung  entgiftet  und  aus  dem  Organismus  weggeschafft.  So 
beobachtete  G.  A.  Pari  bei  Verfüttenmg  der  isomeren  Campher,  daß  der 
1-Campher,  welcher  unter  den  drei  Isomeren  der  giftigste  ist,  mehr  als  die 
beiden  anderen  sich  mit  Glykuronsäure  paart  und  in  dieser  migiftigen  Verbindung 
weggeschafft  wird. 

Die  o-Verbindungen  verhalten  sich  den  sjmthetischen  Prozessen  im  Orga- 
nismus gegenüber  bemerkenswert  verschieden. 

Bei  Verfütterung  von  Racemkörpern  werden  diese  vor  der  Paarung  mit 
Glykuronsäiu-e  in  ihre  optisch-aktiven  Komponenten  gespalten.  Nur  Methyl- 
äthylpropylcarbinol  paart  sich,  ohne  gespalten  zu  werden*). 

Es  kami  auch  der  Fall  eintreten,  daß  eine  Gruppe  im  Organismus  zu 
Carboxyl  oxydiert  wird  mid  doch  die  gebildete  Carbonsäure,  wemi  ein  freies 
Hydroxyl  vorhanden,  die  Schwefelsäurepaarung  emgeht. 

OTT  •■ 

VaniUin  z.  B.  H3C  ■  O  ■  C5H3<j-,jj„  erscheint  im  Harn  zum  Teil  als  Äther- 

TTOOP 

schwefelsäiu-e  der  Vanillinsäure  g- (^Q>CjH3  •  O  •  SO3H  5).      Es    wird    nämlich 

im  Organismus  VaniUin  zur  Vanillinsäure  oxydiert  und  die  letztere  zum  Teil  mit 

Schwefelsäure,  zum  Teil  mit  Glykuronsäure  gepaart,  \and  zwar  als  Glykuro- 

vaniUinsäure 

COOH 

O 

ausgeschieden  *) . 


OH 
0-CH  —  C  —  c— C— C  —  COOH 
H      ÖhH      H 

•)  Otto  Neubauer,  AePP.  46,   149  (1901). 

^)  J.Pohl,  AePP.   Supplement   1908,  Sclimiedeberg-Festsclirift  427. 

')  Tiffeneau,  C.  r.   160,  38  (1915).         *)  A.  Magnus  -  Le  vy,  BZ.  3,    319  (1907). 

*)  Preuße,  HS.   4,  209  (1880).  «)  Y.  Kotake,  HS.  45,  320  (1905). 


]  86  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Alle  Substanzen,  -welche  im  Organismus  zu  Benzoesäure  oxydiert 
werden,  paaren  sich  mit  Aminoessigsäure,  dem  Glykokoll,  zu  Hippursäure 
CjHg  •  CO  •  NH  •  CH2  •  COOH  .    Diese  Paanmg  ist  zugleich  eine  Entgiftung.   So 

Cl 

ist  z.  B.  p-Chlorhippursäure    [    ]  irm  ein  \delfaches  weniger  giftig 

CI       v 

CO  •  NH  •  CH,  ■  COOH 


als  p-Chlorbenzoesäure  I     I     '■). 


COOH 

Phenylessigsäure  paart  sich  beim  Menschen  zu  Phenj'lacetylglutamin  und 
Phenj'lacetylglutaminharnstoff^).  Die  Darmfäulnis  vnid  durch  Einnahme  von 
Phenylessigsäure  stark  herabgesetzt.  Unabhängig  von  der  Höhe  der  Dosis  wird 
aUemal  etwa  50%  der  Säure  durch  Verbindung  mit  Glutamin  entgiftet^). 

Phenylessigsäure  wird  beim  Affen  ebenso  wie  bei  den  niederen  Tieren  in 
Verbindmig  mit  GlykokoU  ausgeschieden  (Phenacetursäure),  während  sie  beim 
Menschen  an  Glutaminsäure  gebunden  im  Harn  erscheint.  p-Oxybenzoesävire 
wird  beim  Affen  zu  50 — 60%  als  freie  Säure  im  Harn  gefunden,  bei  niederen 
Tieren  ist  es  nach  älteren  Versuchen  ebenso,  während  beim  Menschen  ein  Teil  au 
GlykokoU  gebmiden  wird.  Einen  analogen  Unterschied  zeigt  das  Verhalten  der 
p-Oxyphenylessigsäure.  Sie  paart  sich  zum  Teil  bei  Tieren,  während  beim  Men- 
schen p-Oxyphenylessigsäure  im  Harn  ausschheßlieh  als  freie  Säure  erscheint*). 

Neben  diesen  drei  Paarungen  mit  Säuren  (Schwefelsäure,  Glj'kuronsäure, 
Aminoessigsäure)  soll  auch  noch  eine  Paarung  mit  Phosphorsäure  auf- 
treten, die  jedoch  nicht  sicher  festgestellt  ist. 

Eine  weitere  Synthese  ist  die  Anlagerung  einer  Sulfhydrj-lgruppe  zur  Ent- 
giftxmg  bei  den  Cyanderivaten.  Es  werden  sowohl  die  Blausäure  selbst,  als 
auch  die  Nitrile  in  Rhodanderivate  übergeführt^).  Der  Organismus  bedient 
sich  hierzu  der  im  Eiweiß  (Cj-stingruppe)  vorhandenen  SuLfhydrylgruppe. 

Acetylierungen,  Methylierungen. 

Im  Organismus  verlaufen  noch  andere  Sjaithesen.  So  tritt  in  mehreren 
Fällen  eine  AcetyUerung  auf:  wenn  man  Halogenbenzol,  z.  B.  Brombenzol 
Br  •  CgHg  an  Hunde  verfüttert,  so  findet  man  im  Harn  eine  mit  Halogenphenyl- 
mercaptursäure  gepaarte  Glykuronsäure,  z.  B.  Bromphenylmercaptursäure,  d.  i. 
Bromphenylacetylcystein  ^). 

CHj  •  S  •  CqH^  ■  B4 

H  •  C  ■  NH  ■  CO  ■  CH3 

COOH 

Ein  zweiter  Fall  ist  das  Auftreten  der  m-Acetylaminobenzoesäure,  die 
nach  Verfüttenmg  von  m-Nitrobenzaldehyd  nach  der  Untersuchung  von 
R.  Cohn')  entsteht. 

Aus  m-Nitrobenzaldehyd,  p-Nitrobenzaldehyd,  p-Aminobenzaldehyd  und 
p-Aminobenzoesäure  erhält  man  beim  Kaninchen  m-Acetylaminobenzoesäure, 


1)  H.  Hildebrandt,  HB.  3,  370  (1903). 

»)  H.  Thierfelder  und  C.  P.  Sherwin,  HB.  41,   2630  (1914). 

')  Carl  P.  Sherwin,  Max  Wolf  imd  William  Wolf,  Joum.  of  biol.  ehem.  37,  113 
(1918).  *)  Carl  P.  Sherwin,  Joum.  of  biol.  ehem.  36,  309  (1918). 

S)  AePP.  34,  247,  280. 

«)  E.  Baumann  und  Preuße,  HS.  5,  309  (1881).  —  BB.   12,  806  (1879). 
')  HS.   n,  285  (1893)  und  18,   132  (1894). 


Synthesen  im  Organismus,  187 

bzw.  aus  den  drei  letzteren  p-Acetylaminobenzoesäure.  Sehr  erheblich  war  die 
Ausbeute  bei  dem  Versuche  mit  p-Aminobenzaldehyd  und  p-Aminobenzoesäure*) 

Die  Acetylienmg  im  Organismus  sprechen  F.  Knoop  und  E.  Kerteß^) 
für  einen  Prozeß  an,  bei  dem  Brenztraubensäure  beteihgt  ist. 

F.  Knoop  und  E.  Kerteß  haben  eine  Aminierung  und  zugleich  Acety- 
lierung  bei  Verfütterung  von  j'-Phenyl-a-aminobuttersäure  beobachtet.  Es 
wurden  von  der  Säure  56%  nicht  wiedergefunden,  20%  wurden  acetyliert,  11% 
unverändert  ausgeschieden,  12%  zur  a-Ketosäure  oxydiert,  von  denen  6,5%  zur 
Oxysäure  reduziert,  5.5%  weiter  zu  Benzoesäure  abgebaut  waren.  Verfüttert  man 
die  Ketosäure,  so  erhält  man  sowohl  die  d-Oxysäure  als  auch  die  Acetylamino- 
sävire.  Die  Acetylierung  wird  im  Organismus  durch  Verabreichung  essigsaurer 
Salze  erhöht.  Acetessigsäure  und  Brenztraubensäure  steigern  die  Acetylierungs- 
vorgänge;  es  erschemt  deshalb  wahrscheinlich,  daß  tatsächlich  Brenztrauben- 
säure und  Acetessigsäure  im  Organismus  über  Essigsäure  abgebaut  werden^). 

Eine  Acetylierung  einer  optisch-aktiven  Komponente  beobachtete  H.  D. 
Da  ki  n.  Nach  der  Verabfolgung  großer  Mengen  inaktiven  p-Methylphenylalanins 
ließ  sich  aus  dem  Hani  eines  Alkaptonurikers  in  geringer  Menge  d-Acetyl-p-me- 
thylphenylalanin  isolieren,  während  normale  Individuen  es  völlig  verbrennen^). 

Wir  kennen  auch  mehrere  Fälle  der  Anlagerung  der  Methylgruppe  im 
Organismus.  Der  eine  ist  das  von  F.  Hofmeister  beobachtete  Auftreten  von 
Tellurmethyl  nach  Verfütterung  von  telluriger  Säiu-e^).  eine  Beobachtung, 
die  aber  nur  durch  den  Geruch,  nicht  aber  durch  die  Analyse  gemacht  wurde. 
Namentlich  die  drüsigen  Organe,  insbesondere  die  Hoden,  vermögen  viel 
Tellurmethyl  zu  bilden.  Seleiu'ge  Säure  gibt  in  gleicher  Weise  Selenmethyl. 
Der  zweite  Fall  ist  das  Auftreten  von  Methylpyridylammoniumhydroxyd 
OH  •  CHj  •  NC5H5  nach  Verfüttern  von  Pyridin  an  Hunde*).  Pyridin  wird  vom 
Hunde  methyhert,  nicht  aber  vom  Kaninchen'),  hingegen  aber  vom  Huhne ^). 

Nicotiasäure  geht  beim  Hund  durch  Methyherung  und  Betainbildung  in 
Trigonellin  über.  Trigonellin  wird  von  Kaninchen  und  von  Katzen  unverändert 
im  Harn  ausgeschieden. 

H.  Hilde brandt')  beobachtete  eine  weitere  Methylierung  im  Tierkörper. 
Kondensationsprodukte  von  Piperidin  mit  Phenolen  und  Formaldehyd  sind 
neue  Basen,  die  dadiu-ch  charakterisiert  sind,  daß  das  Phenolhydroxyl  nicht 
in  die  Reaktion  eintritt.  Im  Organismus  des  Kaninchens  gehen  diese  Verbin- 
dmigen  Paarungen  mit  Glykuronsäure  ein,  bei  gleichzeitiger  Methylierung  am 
N  des  Piperidinringes.  Die  nach  Einführung  des  Kondensationsproduktes  aus 
Piperidin,  Thymol  luid  Formaldehyd  im  Organismus  erzeugte  Verbiiidimg  fällt 
aus  dem  Harne  krystallinisch  aus. 


C O/H 

HC^^C  •  C,H, 


i(oh) 


c 


CH 


[CH  •  OH]i 
CO 


(ho)? 


I        CH2     CH2 

CH, 


»)  A.  EUinger  und  M.  Hensel,  HS.   91,   21    (1914).  ^)  HS.   II,  252  (1911). 

^)  Marie  Hensel,  HS.   93,   401   (1915).  ■*)  Journ.   of  biol.  ehem.   9,   151   (1911). 

^)  AePP.  33,  198(1894).     «)  W.  His,  AePP.  33,  253  und  R.  Cohn,  HS.  18.  116  (1894). 
')  HS.  59,  32  (1909).  ^)  HS.  63,   118  (1909).  »)  AePP.  44,  278  (1900). 


188 


Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 


Die  Aldehydgrnppe  der  Glykuronsäure  paart  sich  mit  dem  in  p-Stellung 
befindlichen  Phenolhydi'oxyl,  ferner  addiert  sich  Methylalkohol  an  den  tertiären 
Stickstoff,  und  die  dabei  entstehende  quaternäre  Ammoniumhydroxydbase 
spaltet  mit  der  Carbosylgruppe  der  Glykuronsäiire  Wasser  ab. 

Bei  der  Spaltung  mit  Mineralsäure  bildet  sich  das  Ammoniumhydroxydsalz 
der  Säure,  z.  B.  Salzsäure,  in  welchem  beim  Behandeln  mit  Alkahen  unter  Ab- 
spaltung von  Säure  eine  chinonartige  Bindung  zwischen  dem  tertiären  Stickstoff 
und  dem  Phenolsauerstoff  stattfindet. 


HcAc  •  C3H, 
H3C  •  Cl^CH 
C 


O   H 

Cl 


CHo  CHo 


CH, 


Glykocyamin  (Guanidinessigsäure)  geht  im  Kaninchenorganismus  durch 
Methyherung  in  Kreatin  über^).  Im  Organismus  des  Himdes  tritt  diese  Synthese 
nicht  ein. 

Zu  erwähnen  ist  noch  die  (wahrscheinliche)  Methyherung  des  Qiinins  nach 
seiner  Oxydatiol^  im  Organismus  ^). 

J.  Pohl  beobachtete  Methylierung  oder  Athylierung  nach  Aufnahme  von 
Thiohariistoffs)  SC<^2      ^g  ^j-^  j^  ^[^j.  Expirationsluft  Methyl-  oder  Äthyl- 


sulfid ^gä>s^ 


P  TT 

p,-jj°>S    auf  (wahrscheinlich  letzteres). 


Dimethylthiohamstoff  und  Thiosinamin  erzeugen  die  gleiche  Erscheimmg, 
hingegen  nicht  Thiocarbazid. 

Im  Hundeharn  fanden  C.  Neuberg  und  Großer*)  Diäthylmethylsul- 
finiumhydroxyd  (02115)28(0113)  •  OH,  deren  Entstehung  in  der  Weise  erklärt 
wird,  daß  das  bei  der  Cystinfäulnis  entstehende  Äthylsulfid  durch  Methylierung 
entgiftet  wird,  wobei  es  in  die  Schwefelbase  übergeht. 

Entmethylierungen  werden  häufig  im  Organismus  beobachtet.  So 
entstehen  aus  Trimethylxanthin  entmethylierte  Xanthiiie,  aber  diese  Ent- 
methylierung  hat  ihre  Grenzen,  denn  bei  Verfüttcrung  von  mehr  zu  entmethy- 
lierender  Substanz  wird  ein  Teil  luiverändert  im  Harn  gefunden.  Methylierte 
Purinbasen  werden  anscheinend  nicht  weiter  als  bis  zu  den  Monomethylderivaten 
abgebaut,  da  nach  Trimethylxanthinfütterung  keiner  der  Beobachter  im  Harne 
Xanthin  finden  konnte.  1.7-Dimethylamino-8-aminoxanthin  spaltet  eine  Me- 
thylgruppe in  der  Stellung  1  beim  Passieren  des  menschlichen  Organismus  ab, 
so   daß    7-Methylamino-8-aminoxanthin  resultiert^).    Der  Ort  der  Entmethy- 


1)  M.  Jaffö,  HS.  48,  430  (1903).  ^j  Adolf  Merkel,  AePP.  4T,   165  (1902). 

3)  AePP.  51,  341   (1904).  *)  Zentralbl.  f.  Physiol.  19,  316. 

5)  Forsohbach  und  S.  Weber,  AePP.  56,   186  (1907). 


Synthesen  im  Organismus.  189 

lierung  ist  beim  Hund  und  beim  Kaninchen  verschieden,  beim  Kaninchen 
findet  man  nach  Coffeingaben  im  Harne  1.7-Dimethyl-2.6-dioxypurin  und 
1  Methyl-  sowie  7-Methyl-2.6-dioxypiirin,  beim  Hund  ist  es  umgekehrt.  Es 
entsteht  Theophyllin  1.3-i)imethyl-2.6-dioxypurin  und  3-Methyl-2.6-dioxypurin, 
so  daß  die  7-Methylgruppe  am  meisten  angreifbar  ist.  Entmethylienmgen  be- 
obachtete man  beim  Dimethylaminotoluidin  und  Benzbetain,  sowie  Dimethyl- 
amiuobenzaldehyd,  welches  in  Monomethylaminobenzoesäiure  übergehen  kann. 
Pyramidon  wird  ebenfalls  im  Organismus  entmethyliert,  und  zwar  derart,  daß 
ihm  die  drei  an  den  beiden  N-Atomen  befindlichen  Methylgruppen  entzogen 
werden,  während  die  mit  Kohlenstoff  verbundene  intakt  bleibt.  Toluol  geht 
m  Benzoesäure  über. 

Nach  Darreichung  von  Mono-  oder  Dimethyldibrom-o-toluidin  an  Kanin- 
chen erfolgt  eine  vollständige  Entmethyherimg  an  der  Aminogruppe^). 

Wir  müssen  verschiedene  Arten  der  EntmethyHerung  unterscheiden.  Am 
besten  studiert  ist  die  EntmethyHerung  von  Methyl  am  Stickstoff.  Eine  weitere 
Entmethyhermig  wird  beobachtet,  wenn  die  Methylgruppe  direkt  am  Kohlen- 
stoff befestigt  ist.  Bei  aromatischen  Substanzen  wird  sie  hierbei  zur  Carboxyl- 
gruppe  oxydiert  und  eventuell  diese  abgespalten.  Ferner  kennen  wir  eine 
Entmethyliermig  von  der  Sauerstoffbindmig,  wo  Methylgruppen  abgespalten 
werden  wie  bei  der  EntmethyHerung  von  Guajacol  zu  Brenzcatechin. 


Der  Organismus  wandelt  durch  diese  verschiedenartigen  Synthesen,  durch 
Oxydationen  mid  Reduktionen  in  erster  Lhüe,  giftige  Substanzen  in  weniger 
giftige  bzw.  in  leichter  ausscheidbare  (mehr  harufähige),  doch  verhalten  sich 
die  verschiedenen  Gruppen  von  Körpern  in  bezug  auf  die  Paarvmg  und  Oxyda- 
tion, wie  wir  schon  teilweise  gesehen  haben,  verschieden.  Die  Phenole,  die  dem 
Organismus  zugeführt  werden,  oder  im  Organismus  entstanden  sind,  paaren 
sich  in  erster  Linie  mit  Schwefelsäure  mid  erst  in  zweiter  Linie  mit  Glykuron- 
säure,  wie  überhaupt  die  Paarungen  mit  Schwefelsäure  die  häufigeren  und 
wichtigeren  sind-).  Stoffe,  welche  Paarungen  emgehen,  sind  stets  giftig  und 
es  ist  deshalb  eine  der  wichtigsten  Aufgaben  des  tierischen  Organismus,  diese 
Stoffe  möghchst  rasch  in  die  ganz  oder  wenigstens  verhältnismäßig  indifferen- 
ten Paarungen  mit  GlykokoU,  Schwefelwasserstoff,  Schwefelsäure  und  Gly- 
kuronsäure  zu  überführen.  Nichtgiftige  Stoffe  paaren  sich  fast  gar  nicht. 
So  konnte  Likhatscheff   zeigen,   daß  die  fast  luigiftige  Homogentisinsäxire 

OH  (1) 

CeHj^OH  (4) 

CHj-COOH   (5) 

als  solche  im  Harne  erscheint  und  sich  im  Organismus  nicht  mit  Schwefel- 
säure verbindet.    Hingegen  verbindet  sich  die  giftige  Gentisinsäure  ^) 

OH       (1) 

CgHj^OH        (4) 

COOH  (5) 

zum  Teil  mit  Schwefelsäure,  ein  anderer  Teil  wird  unverändert  ausgeschieden. 
Das  stark  giftige  Hydrochinon  wird  bei  kleineren  Mengen  nicht  als  solches 
ausgeschieden,    sondern    nur    in    Form    von    Ätherschwefelsäuren.     Giepaarte 

1)  H.  Hildebrandt,  AePP.  65,  80  (1911). 

2)  S.  auch  O.Neubauer,  AePP.  46,   133  (1901);  HS.  33,  579  (1901). 
=)  HS.  31,  422  (189&— 1896). 


190  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Verbindungen  mit  Glykuronsäure  liefern  Aldehyde,  Alkohole,  Ketone,  fette 
und  aromatische  Kohlenwasserstoffe  und  Phenole.  Aldehyde  und  Ketone 
werden  zuerst  reduziert  bzw.  oxydiert,  Kohlenwasserstoffe  zu  Alkoholeu 
oxydiert,  und  die  gebildeten  Alkohole  gehen  mit  Zucker  glykosidartige  Ver- 
bindungen ein,  welche  dann  weiter  zu  gepaarter  Glykuronsäure  oxydiert  werden 
und  so  zur  Ausscheidung  gelangen.  Von  den  aliphatischen  Alkoholen  gehen 
weder  Methyl-  noch  Äthylalkohol  solche  Verbindungen  ein,  auch  Aceton  nicht, 
denn  sie  sind  so  flüchtig  und  so  leicht  oxydabel,  daß  sie  sich  diesen  Umsetzungen 
entziehen  kömien^). 

Dichloraceton  geht  in  Dichlorisopropylalkohol  über  imd  paart  sich  zu 
Dichlorisopropylglykuronsäui'e^).  Acetessigäther  CHg  •  CO  •  CH^  •  COO  •  CgHj, 
welcher  sich  in  Aceton,  Alkohol  und  Kohlensäure  zerlegt,  gibt  kleine  Mengen 
von  Isopropylglykiu-onsäure,  Acetophenon  CH3  •  CO  •  CgHj ,  welches  nach 
M.  Nencki  der  Hauptmenge  nach  in  Benzoesäiu-e  übergeht,  gibt  bei  Ver- 
fütterung  im  Harn  eine  kleine  Menge  einer  Glykuronsäureverbmdung.  Es 
paaren  sich  überhaupt  mit  Glykiu-onsäure  folgende  Substanzen:  Chloral,  Tri- 
chloräthylalkohol,  Butylchloral,  Chloroform.  (Nach  der  Chlorofornmarkose 
tritt  im  Ham  eine  reduzierende,  nicht  flüchtige,  chlorhaltige  Säure  auf,  mög- 
licherweise eine  Glykuronsäure  Verbindung  des  Trichlormethylalkohols.)  Euxan- 
thon^),  Benzol,  Nitrobenzol,  Phenol,  Resorcin,  Hydrochinon,  Brombenzol, 
Campher«),  o-Nitrotoluol»),  Phenethol«)  C^Hs  •  0  •  C2H5,  Anisol  CgHs  •  0  •  CH3, 
Oxychinolin'),  Carbost3rtil,  Dichlorbenzol,  Xylol,  Cumol,  Terpentinöl,  o-Nitro- 
propiolsävne,  Thymol*).  (Letzteres  nur  beim  Menschen,  beim  Hmide  nicht.) 
Clilorphenol,  o-Nitrophenol,  p-Nitrophenol,  Kresol,  Azobenzol,  Hydrazo- 
benzol,  Anilin,  Indol,  Indoxyl,  Skatoxyl'),  Kairin,  Menthol^"),  Bomeol"") 
p  -  Oxyphenethol     C^Hj  ■  qj^^   =  *  '    gibt    Chinaethonsäurei^).    C'jHi<p   ^  ^    () 

NaphthoP^),  Naphthahn^^),  femer  tertiäre  Alkohole^«),  tertiärer  Butylalkohol 
und  tertiärer  Amylalkohol,  Pinakon  (teriäres  Hexylenglykol).  Nach  Paul 
Mayer^^)  paart  sich  Morjihin  mit  Glykuronsäure.  Ebenso  wird  Fenchon^'), 
Carvon^'),  Pinen,  Phellandren,  Sabinen^^)  gepaart. 

Carvon  mit  doppelter  Bindung  im  Kern  erfährt  im  Organismus  ebenso 
wie  die  carbonylhaltigen  Campherarten  eine  Oxydation  zum  Zweck  der  Paarimg 
mit  Glykuronsäure.    Außerdem  wird  ein  Methyl  zu  Carboxyl  oxydiert. 

Thujon  unterliegt  einer  Hydratation  und  teilweisen  Oxydation  eines 
Methyls^^)  zu  Carboxyl  und  dann  erfolgt  Paariuig  mit  Glykuronsäure.  Thujon 
wird   nicht,    wie   Hildebrand   angab,    zu   Oxythujon   oxydiert,   sondern  es 


')  Ausfülirliehes  über  die  gepaarten  Glykuronsäuren  siehe  bei  C.  Ne  uberg:  Der  Harn, 
Bd.  I,  437—460.     Berlin   1911   bei  J.  Springer. 

=)   Sundvvik,  Akademisk  afhandling  Helsingfors   1886.  3)  BB.  19,  2918  (1886). 

«)  Wird  vorerst  zu  Camphenol  oxydiert,  HS.   3,  422  (1879). 

^)  Dieses  geht  in  o-Nitrobenzylalkohol  vorerst  über,  HS.  3,  47  (1878). 

')  HS.   4,   296  (1880);   13,   181   (1889). 

')  HS.  38,  439  (1899).  '')  HS.   16,  514  (1892). 

»)  AePP.   14,  288,  379.  —HS.  7,  403  (1882);  8,  79  (1883—1884);   13,   130  (1888). 
1«)  AePP.   IT,  369.  —  HB.   1,  304  (1902).  —  HS.  34,   1  (1901—1902). 
")  V.  Lehmann,  HS.    13,    181   (1889). 
")  M.  V.  Nencki  und  M.  Lesnik,  BB.  19,   1.534  (1886). 

")  M.  Lesnik,  AePP.  34,  167.  —  Edlefsen,  Zeitschr.  f.  klin.  Med.  1888,  Beüage  S.  90. 
")  Thierfelder  und  Mering,  HS.   9,  511   (1885). 
15)  Berliner  klm.  Wochonschr.    1899,  Nr.  27. 

'*)  Wird  vorerst  zu  Oxyfenchon  C]„HjgOj  oxydiert.     Kend.   dell'  Aocad.   Lincei.  [5j, 
10,  I,   S.  244.  1')  Wird  vorerst  zu  Oxycarvon  oxydiert,  HS.   30,  441   (1900). 

18)  HS.  33,  579  (1901).         ")  HS.  33,  579  (1901);  36,  453  (1902). 


Synthesen  im  Organismus.  191 

entsteht  Cymol.  Camphen  CioHjg  geht  iu  Camphenglykol  HO  •  C^gH^^  ■  OH 
über,  das  sich  dann  paart  ^).  Santalol  paart  sich  mit  Glykuionsänre,  aber  erst 
nach  erheblicher  VerUeinerung  des  Moleküls^). 

Die  hydroaromatischen  Kohlenwasserstoffe  werden  durch  einfache  Oxyda- 
tion hydroxyhert. 

Bei  den  ungesättigten  Menthen,  Sabinen,  Pinen  und  Nopinen  wird  die 
Doppelbindvmg  nicht  angegriffen,  die  entsprechenden  gepaarten  Säuren  sind 
noch  ungesättigt.  Menthen  wird  entweder  in  Menthenol-2  oder  6,  Sabinen  in 
Sabinenol-3  oder  5,  Pinen  vielleicht  in  Pinenol-3  und  Nopinen  etwa  in  Xopinenol-2 
oder  3  verwandelt.  Das  gesättigte  Camphan  wird  zu  Bomeol  \md  nicht  zu 
/S-Bomeol  oxydiert.  Alkohole  dieser  Reihe  gehen  die  Paarung  primär  mi ver- 
ändert ein.  Die  sekundären  Alkohole  Dihj'drocarveol,  Thujylalkohol,  Sabinol, 
a-Santenol,  Fenchyl-  bzw.  Isofenchylalkohol  und  Camphenilol,  die  tertiären 
/?-Santenol  imd  Camphenhydrat  imd  das  zweiwertige  Terpin  hefem  entsprechende 
Glykuronsäuren.  Durch  sekundäre  Prozesse  können  aber  andere  gepaarte 
Glykuronsäuren  entstehen.  So  beim  Thujylalkohol,  welcher  diu-ch  Hydratation 
in  p-Menthandiol-2.4  verwandelt  wird.  Das  Keton  Camphenilon  wird  durch 
Reduktion  hydroxyliert. 

Im  Gegensatz  zu  Campher  und  Bomeol,  wird  bei  Camphenilon,  Camphenilol 
und  Santenon  die  d-Komponente  des  Paarlings  in  größerem  Umfange  an  Glykuron- 
säure  gepaart,  als  die  entsprechende  optische  Antipode^). 

Die  Fähigkeit  im  Organismus  sich  mit  Glykuronsäure  zu  paaren,  ist  allen 
tertiären  Alkoholen  gemeinsam.  Verschiedene  primäre  und  sekimdäre,  ein- 
imd  zweiwertige  Alkohole  sind  nicht  imstande,  die  Paarung  mit  Glykuronsäure 
einzugehen.  Xach  den  Untersuchungen  von  M.  Xencki*)  werden  die  aro- 
matischen Oxyketone,  wie:  Gallacetophenon,  Resacetophenon  und  p-Oxj-- 
propiophenon,  nicht  wie  Acetophenon  zur  Carbonsäure  oxydiert,  sondern  sie 
paaren  sich  mit  Schwefelsäure  oder  Glykuronsäure.  Sobald  ein  aromatisches 
Keton  freies  Hydroxyl  enthält,  wodurch  die  MögUchkeit  einer  Paarmig  mit 
Schwefelsäure  oder  Glykuronsäure  gegeben  ist,  findet  eine  Oxydation  der 
in  ihm  enthaltenen  Seitenketteu  im  tierischen  Körper  nicht  statt.  Diese  Oxy- 
dation ist  die  Entgiftung  durch  Bildung  saurer  Gruppen  in  der  Substanz  selbst, 
welche  häufig  unterbleibt,  sobald  eine  Möglichkeit  der  Paarung  vorhanden 
ist.  Gleichwie  Oxyketone  werden  voraussichtlich  auch  ihre  Ester  vom  Tier- 
körper ausgeschieden. 

Ist  noch  ein  Hydroxyl  frei,  wie  z.  B.  im  Paeonol  CH3  •  CO  •  CeHsCOH)  •  OCH3 
(Methylresacetophenon),  dann  findet  nur  einfache  Paanmg  mit  Schwefelsäure 
imd  Glykuronsäure  statt. 

Sind  aber  alle  Hydroxylwasserstoffe  durch  Alkyle  ersetzt,  so  dürfte  nach 
M.  Nencki  eine  Hydroxyhenmg  im  Benzolkem  der  Paanmg  mit  Schwefel- 
säure resp.  mit  Glykuronsäure  vorausgehen,  denn  die  Oxydation  der  Ather- 
alkyle  ist  im  Organismus  äußerst  schvrierig.  So  ^ird  nach  A.  Kossel^)  Phene- 
thol  C2H5  •  O  •  CßHj  zu  p-OxjT)henethol,  dem  Äthyläther  des  Hydrochinons, 
oxydiert  und  liefert  dann  durch  Paarung  mit  Glykuronsäure  die  Chinäthon- 
säure  Ci4Hj809  . 

Die  Anwesenheit  freier  Hydroxyle  disponiert  zur  Paarung  ungemein,  so 
paaren  sich  Protocatechu-,  Vanillin-  und  Isovanillinsäure,  die  freie  Hydroxyle 
haben  und  gehen  als  Äthersäuren  in  den  Harn  über,  und  nur  zum  kleinsten 

>)  HS.  31,   189  (1902).  2)  H.  Hildebrandt,  HS.  36,  453  (1902). 

ä)  Juho  Hämäläinen,  Skand.  Arch.  f.  Phvsiol.   2T,   141   (1912). 
*)  BB.   n,  2737   (1894).  »)  HS.   4,   296  (1880);   13,   181   (1889). 


192  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Teil  in  unveränderter  Form.  Veratrinsäure  CgH3(0CH3)2  •  COOH  dagegen 
geht  als  solche  in  den  Harn  über,  da  ihre  Hydroxyle  veräthert  sind.  Auch 
Methylsahcylsäure  und  Anissäure  paaren  sich  aus  gleichem  Grunde  nicht.  Die 
Aldehyde:  Protocatechualdehyd,  Vanillin  und  Isovanülin  werden  vollkommen 
ziu-  Carbonsäure  oxydiert,  Methylvanillin  nur  zum  Teil  und  findet  sich  als 
solches  in  kleinen  Mengen  im  Harn  wieder. 

Salicylsäure  paart  sich  zum  Teil  mit  GlykokoU,  während  p-Oxybenzoesäure 
sich  mit  Glykuronsäure  paart^).  Die  SaUcylsäure  wird  größtenteils  unverändert 
ausgeschieden,  ein  TeU  als  Ätherschwefelsäure,  als  Salicylursäure  und  als  Sahcyl- 
glykuronsäure,  schließlich  auch  als  Oxj'salicylsäure,  und  zwar  wahrscheüüich 
als  1.2.5-Dioxj'benzoesäure-). 

Nach  Sack  wird  die  Anüidmethylsahcylsäure  in  tägUcher  Dosis  von  5  bis 
10  g  von  einem  Hmide  sehr  gut  vertragen,  und  verläßt  zum  Teile  als  gepaarte 
Schwefelsäiure  den  Organismus.  a-Oxyuvitinsäure  wird  aus  dem  Organismus 
unverändert  ausgeschieden.  In  Tagesdosen  von  4  g  wird  sie  auch  vom  Hunde 
gut  vertragen  und  zeigt  vorzügliche  diuretische  Eigenschaften.  Der  Äthyläther 
wird  aus  dem  Organismus  als  A-Oxyuvitinsäm-e  ausgeschieden. 

Während  alle  Phenole  und  Dioxybenzole  sowie  die  Homologen  im  Organis- 
mus sich  ähnlich  wie  Phenol  selbst  verhalten,  indem  sie  gepaarte  Verbmdungen 
eingehen,  verlieren  sie  diesen  Charakter,  wenn  Wasserstoffatome  des  Benzol- 
kerns durch  Atomgruppen  ersetzt  werden,  die  die  Verbindung  in  eine  Säure 
verwandeln.  Keine  der  aromatischen  Oxysäuren,  die  auf  diese  Weise  entstehen, 
gibt  eine  wesentliche  Vermehrung  der  gepaarten  Schwefelsäure  im  Harn.  Weder 
Salicylsäure  noch  Tamiin  oder  Gallussäure  geben  eine  wesentliche  Vermehrung 
der  gepaarten  Sulfate.  Wenn  man  den  sauren  Rest  in  einen  Äther  oder  in  ein 
Amid  verwandelt,  so  haben  sie  wieder  die  Fähigkeit,  im  Tierkörper  in  Äther- 
schwefelsäuren überzugehen.  Die  von  E.  Bau  mann  und  Herter  ausgeführten 

Fütterungsversuche     mit    Salicylamid     CgH4<p„    .^^^1   '  '     und   SaUcylsäure- 

OH  {\\  '         2  \^) 

methylester  CjH4<^qq  ^^  J.-,;  (Gaultheriaöl)  gaben  dieser  Theorie  ent- 
sprechende Resultate^).  Die  Überführmig  von  Substanzen  in  ätherartige  Ver- 
bindungen mit  Säuren  schützt  die  Körper  vor  der  Oxydation  und  auch  den 
Organismus  vor  der  Emwirkung.  Man  sieht  dies  gut  an  dem  Beispiel  der  Äther- 
schwefelsäure ^OC2H5 

Diese  geht  beim  Hund  unverändert  in  den  Harn  über  und  macht  hier  keine 
Vermehrung  der  nichtgepaarten  Schwefelsäure,  woraus  zu  erschHeßen  ist,  daß 
die  Alkylgnippe  diu-ch  den  Schwefelsäurerest  völlig  vor  Oxydation  geschützt  ist. 
Schwefelhaltige  Säiuren  der  fetten  Reihe,  in  denen  der  Schwefel  mit  einem 
oder  zwei  Sauerstoffatomen  zusammenhängt,  werden  im  Organismus  nicht 
verändert;  hängt  der  Schwefel  mit  beiden  Affinitäten  am  Sauerstoff,  wie  bei 
den  eigentlichen  Äthersäuren,  so  verändert  sich  die  Substanz  beim  Dm'chgang 
durch  den  Organismus  nicht.  Hängt  der  Schwefel  aber  mit  einer  Valenz  am 
Kohlenstoff,  so  ist  für  das  Verhalten  von  Einfluß,  ob  der  Kohlenstoffkem  eine 
Hydroxylgruppe  enthält  oder  nicht.  Im  ersteren  Falle  wird  die  Verbindimg  leicht 
oxydiert,  im  letzteren  nicht  oder  nur  spurenweise.  Ersetzt  man  eine  Hydroxyl- 
gruppe durch  eine  Ammogruppe  oder  durch  die  Gruppe  NHj'CO'NHg,  so 
wird  die  Substanz  wieder  resistent  und  passiert  den  Organismus  unverändert*). 

»)  H.  Hildebrandt,  HS.  43,  249  (1904—1905). 

2)  C.  Neuberg,  Berliner  klin.  Wochenschr.    1911,  Nr.  18.  =)  HS.    1,   255  (1877). 

*)  E.  Salkowski,  Virchows  Arch.  66,  315. 


Synthesen  im  Organismus.  J93 

SO  OTT 

Sulfoessigsäure    CH2<j^q^jj    wird   im  Organismus  nicht  gespalten^),  was 

zeigt,  daß  auch  die  Säuren  durch  Einführung  von  Schwefelsäure  vor  Oxydation 
geschützt  werden. 

o-Oxychinolin  paart  sich  nach  E.  Rost  mit  Schwefelsäure,  nach  Brahm 
auch  mit  Glykuronsäure.  Carbostyril  (a-OxychinoIin),  welches  in  größeren 
Dosen  curareähulich  wirkt,  paart  sich  mit  Schwefelsäure  und  Glykuronsäure. 
Kynurin  ()'-Oxychinohn)  geht  aber  in  eine  komplizierte  schwefelhaltige  Ver- 
bindung über,  welche  nach  Kochen  mit  Säure  reduziert-). 
Benzoesäure  paart  sich  mit  Glykokoll  zu  Hippursäure^). 

GlykokoU  Benzoesäure  Hippursäure  Wasser 

CHj  ■  NHHHO|  •  CO  •  C.Hs  CHa  •  NH  •  CO  •  CgHs 

I  '"^F  =    I  +H2O 

COOH  COOH 

Ebenso  verhalten  sich  Salicylsäure*),  p-Oxj'benzoesäure^),  Toluylsäure 
CH3  •  CgH4  •  COOH ,  Nitrobenzoesäure^),  Chlorbenzoesäure,  Anissäure 
CHjO-CgH^-COOH,  Mesitylensäure  (CHa)^  •  CrHs  •  COOH«).  Die  so  ge- 
bildeten Produkte  werden  z.  B.  Salicylursäm-e,  p-Oxybenzursäure,  Tolursäure 
usw.  benannt.  Die  zweifach  und  dreifach  substituierten  Benzolabkömmlinge 
haben  ein  solches  Verhalten  wie  die  einfach  substituierten.  Es  wird  nur  der 
eine  Rest  zur  Carboxylgruppe  oxydiert,  während  die  anderen  Reste  der  Oxy- 
dation völlig  entgehen.  Wie  erwähnt,  entsteht  aus  Toluol  im  Organismus 
Benzoesäure,  die  mit  Glykokoll  gepaart  als  Hippm-säure  den  Organismus  ver- 
läßt. XyloF)  wird  zu  Toluylsäure  CH3  •  CgH^  •  COOH,  Mesitylen  CgHa  •  {CH3)3 
wird  zu  Mesitj'lensäure  C5H3(CH3)2  •  COOH  oxydiert^).  Die  Toluylsäuren 
gehen  in  die  der  Hippursäure  entsprechenden  Glykokollverbindungen,  die 
Tolursäuren  (CH3  •  C5H4  •  CO  •  NH  •  CHj  •  COOH)  über«).  Cuminsäure  wird  zu 
Cuminursäure  CaH«  •  CgH^  •  CO  •  NH  •  CHg  •  COOHi"),  Phenylessigsäure  zu  Phen- 
acetursäure  CgHj  •  CH,  •  CO  •  NH  •  CHj  •  COOH").  Doch  geht  immer  nur 
ein  Teil  dieser  Säuren  die  Paarung  em,  während  ein  Teil  den  Organismus  un- 
verändert verläßt. 

Beim  Hunde  wird  Nicotinsäure  zum  Teil  an  Glykokoll  gebunden,  also 
Übergang  zur  Nicotinursäure,  ein  anderer  Teil  geht  durch  MethyHerung  und 
Betainbildung  in  TrigoneUiu  über 

■  CO  /NCOOH 


N— O  N  N 

I 
CH3 

Nach  Eingabe  von  Phenylessigsäure  erscheint  bei  Hunden  und  Kaninchen 
PhenacetursäureimHarni^).  Hühner  scheiden  Phenylessigsäure  als  Phenacetomi- 
thursäure  aus^*).  Beim  Menschen  tritt  nach  Eingabe  von  Phenylessigsäure 
Phenylacetylglutamin  auf.  Daneben  tritt  Phenylacetylglutaminharnstoff  auf**). 

1)  HS.   IT,  5  (1893).  2)  HS.  30,  552  (1900). 

^)  Borcis,  Ure  Berzelius  Jaliresber.   83,  567. 

*)  Bertagnini,  Liebigs  Aim.  9T,  248.  —  E.  Bau  mann  und  Herter,  HS.  I,  253 
(1877).  6)  BB    y_   1673  (I874).  6)  AePP.   I,  420.  ')  Dubois'  Arch.   1867,  349. 

«)  AePP.   1,  423.  ä)  Dubois'  Arch.   186T,  352.  ">)  BB.  5,  749  (1872). 

")  HS.  r,   162  (1882);  9,  229  (1885).  —  BB.   13,   1512  (1879). 

")  D.  Ackermann,  Zeitschr.   f.  Biol.   59,   17   (1912). 

")  E.  und  H.  Salkowski,  BB.   13,  653  (1879).  —  HS.  7,  161  (1882/83). 

»)  Totani,  HS.   68,   75  (1910). 

")  H.  Thierfelder  und  C.  P.  Sherwin,  BB.   4T,  2630  (1914)] 

Fränkel,  Arzneimittel-Synthese.     5.  Aufl.  13 


194  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

p-Nitrophenylessigsäure  verläßt  den  Hani  des  Menschen  zu  68%  in  freiem 
Zustand  und  gibt  keinerlei  Verbindung,  während  beim  Hund  der  größte  Teil 
frei,  ein  kleinerer  Teil  mit  Glykokoll  verbunden  als  p-Nitrophenacetm-säure  er- 
scheint. Beim  Huhn  findet  man  einen  kleinen  Teil  unverbmiden,  den  größten 
Teil  als  p-Nitrophenacetornithursäure^). 

p-Bromtoluol  und  o-Bromtoluol  geben  Brombenzoesäure  resp.  Brom- 
hippursäure^).  p-Chlortoluol  hefert  beim  Verfüttern  an  Hunde  p-Chlorhippur- 
säure,  ebenso  gehen  m-  und  o-Chlortoluol  in  die  entsprechenden  Hippursäuren 
über  (Oxydation  der  Methyl-  zur  Carboxylgruppe  und  Paarung  mit  Glykokoll), 
das  gleiche  gilt  für  bromsubstituierte  Toluole.  Beim  Kaninchen  entstehen  aus 
chlorsubstituierten  Toluolen  lediglich  die  entsprechenden  Benzoesäuren,  von 
den  bromsubstituierten  erhält  man  aus  o-Bromtoluol  vollständig  o-Bromhippur- 
säure,  während  m-  und  p-Bromtoluole  nach  Ox3'dation  zu  den  entsprechenden 
Benzoesäuren  nur  teilweise  die  Paarung  eingehen^). 

Außer  der  Benzoesäure   und  ihren  Derivaten  paaren  sich  noch  andere 

TTP OTT 

Verbindungen  mit  Glykokoll,  so  wird  Furfurol  -gn"    ''c   CHO    '  '^^l'^lißs  große 

O 
Analogie  mit  dem   Benzaldehyd  hat,   im   Organismus   zu   Brenzschleimsäure 

TTP^ OTT 

Hc''    ''c-COOH  oxydiert^).    Diese  paart  sich  zum  größten  Teil  mit  Glykokoll 

O 
analog  der  Hippursäure  und  nur  ein  kleiner  Teil  geht  als  Brenzschleimsäure 
in  den  Harn  über. 

Die  Kuppelung  mit  Glykokoll  gehen  fast  nur  Kerncarbonsäuren  ein,  außer 
ihnen   allein    die    Phenylessigsäure    und    die    Phenyl-    und    Furoylacrylsäure. 
Pyromycursäure  (Brenzschleimsäureglykokoll) 
HCl— iCH 

HC\/C  •  CO  ■  NH  ■  CH2  ■  COOH 
O 

geht  bei  Hunden  noch  eine  Verbindung  mit  Harnstoff  ein^).  Es  entsteht  also 
aus  Furfurol  pyromycursaurer  Harnstoff.  Ähnlich  verhält  sich  nach  M.  Jaff e 
das  fast  ungiftige  p-Nitrotoluol.  Im  Harne  läßt  sich  p-Nitrobenzoesäure  und 
außerdem  p-nitrohippursaurer  Harnstoff  nachweisen*).  Bei  Vögehi  zeigt  sich 
ebenfalls  ein  ähnliches  Verhalten,  wie  bei  der  Benzoesäure,  indem  Brenz- 
schleimsäure mit  Ornithin  gepaart  als  Furfurornithursäure  den  Tierkörper 
verläßt').  Auch  Thiophenderivate  zeigen  ein  gleiches  Verhalten,  das  Schicksal 
des  Thiophens  selbst  im  Organismus  ist  unentschieden^);  a-Thiophensäure 
C4H3S  •  COOH  paart  sich  mit  Glykokoll  zu  a-Thiophenursäure^).  Thiophen- 
aldehyd  gibt  Thiophenursäure  C4H3S  •  CO  •  NH  •  CH2  •  COOHi»).  Pyrrol  und 
seine  Derivate  scheinen  aber  viel  leichter  einer  Zerstörung  im  Organismus 
anheimzufallen.  Furfurol  geht  aber  noch  eine  eigentümhche  Synthese  mit 
Essigsäure  em,  die  analog  ist  der  Perkinschen  Synthese  der  Zimtsäure  aus 
Benzaldehyd ;  es  bildet  sich  nämlich  aus  Furfurol  und  Essigsäure  unter  Wasser- 
austritt Furfuracrylsäure  C4H3O  •  CH  :  CH  •  COOH ,  die  sich  mit  Glykokoll 
paaren  kami  zur  Furf uracrylursäure  C4H3O  •  CH  :  CH  •  CO  •  HN  •  CHj  •  COOH , 
während  die  Zimtsäure  selbst  im  Organismus  zu  Benzoesäure  oxydiert  wird. 

1)  Carl  P.  Sherwin  und  Max  Helfand,  Joum.  of  biol.  ehem.  40,  17  (1919). 

2)  Preuße,  HS.  5,  57  (1881).  ')  H.  Hildebrandt,  HB.  3,  365  (1903). 
^)  BB.  20,  2311  (1887).          ')  M.  Jaffe  und  R.  Cohn,  BB.  äO,  2311  (1887). 
*)  BB.  T,   1673  (1874).            ')  BB.  21,  3461   (1888). 

*)  Arthur  Heffter,  Pflügers  Areh.   39,  420. 

')  BB.  20,  2315  (1887);  21,  3458  (1888).         1°)  R.  Cohn,  HS.   IT,  281  (1893). 


Uraminosäurensynthese.  195' 

Die  Zimtsäuresynthese  im  Organismus  geht  wie  in  vitro  anscheinend  in 
zwei  Stadien  vor  sich.  Zuerst  reagiert  der  Aldehyd  mit  der  Essigsäure  unter 
Aldolkondensation  und  Bildmig  von  Phenylmilchsäure,  welcher  unter  Ab- 
spaltung von  einem  Jlolekül  Wasser  in  Zimtsäure  übergeht. 

Benzaldehyd  gibt  beim  Verfüttern  im  Gegensatz  zum  Furfurol  sicher  keine 
Zimtsäure^). 

Verfüttert  man  Furfurpropionsäure  an  Tiere,  so  erhält  man  als  Haupt- 
produkt des  Abbaues  ebenfalls  Furfuracrylsäure,  ein  Teil  wird  als  Pyromj'cm-- 
säure  ausgeschieden^).  Aber  nach  den  Untersuchungen  von  Jaff  e  und  R.  Cohn 
entsteht  die  Furfuracrylursäure  im  Maximum  zu  1%  des  verfütterten  Fur- 
furols^).  Die  Furfurproi^ionsäure  liefert  hingegen  211/2%  Furfuracrylursäure. 
Das  Furanrüigsystem  ist  im  Organismus  weit  weniger  beständig  als  das  Benzol- 
ringsystem. 

Analog  wie  der  Organismus  nach  Jaffes  Entdeckung  die  ungesättigte 
Furfuracrylsäure  bildet,  kann  er  auch,  wie  Tappeiner*)  gezeigt,  eine  zweite 
ungesättigte  Verbindung  bilden.  Bei  der  Verfütterung  von  Chloralacetophenon 
CCI3  •  CH(OH)  •  CHj  •  CO  •  CgHg  erhält  man  im  Harne  Trichloräthylidenaceto- 
phenon  CCI3  •  CH  :  CH  •  CO  •  CgHs  . 

Das  schwach  giftige  a-Picolin  wird  zu  a-Pyridinursäm'e,  d.  h.  zm-  GlykokoU- 
verbindung  der  a-Pyridincarbonsäure  beim  Kaninchen  ^),  beim  Hunde  aber 
nicht.  Hier  ist  kein  bestimmtes  Umwandlungsprodukt  zu  fassen.  «-Picohn 
macht  bei  Kaninchen  langsam  Nephritis  und  später  Krämpfe,  Hunde  erbrechen 
allmählich  (auf  3.6  g),  Frösche  und  Tauben  werden  gelähmt. 

cc-Naphthoesäiu'e  wird  unverändert  ausgeschieden.  /?-Naphthoesäure  geht 
zum  Teil  beim  Kaninchen  unverändert  durch  den  Organismus  hindm-ch;  ein 
nicht  unerheblicher  Anteil  paart  sich  mit  Glj'kokoll  und  wird  als  /3-Naphthur- 
säure  ausgeschieden.  Beim  Hund  ist  es  umgekehrt,  die  (Jt-Sämre  geht  die 
Glykokollsynthese  ein,  die  /?-Säure  verläßt  den  Organismus  unverändert*). 

Uraminosäurensynthese. 

m-Aminobenzoesäure  liefert  nach  E.  Salkowski  im  Organismus  Ur- 
aminobenzoesäiu-e^),  aber  in  relativ  germgen  Mengen.  Sarkosin'),  Taurin  imd 
Aminobenzoesäure  gehen  teils  als  Uraminosäuren,  teUs  als  Anhydride  in  den 
Ham  über^).  Die  o-  und  p-Aminosalicylsäm-en  *)  werden  zum  größten  Teil 
als  Uraminosäuren  ausgeschieden,  also  ähnlich  wie  nach  Salkowski  die 
m-Aminobenzoesäure.  Auch  die  Sulfanilsäiu-e  geht  diese  Synthese  ein  und 
verläßt  als  SuLfanilcarbaminsäure  den  Organismus i").  Auch  Phenylalanin  geht 
zum  Teil  in  eine  Uraminosäure  über^i). 

Diese  Uraminosäiu'en  entstehen  durch  Anlagerung  der  Gruppe  CO  =  NH 
(Cyansäure  [cyansaure  Salze  wirken  gar  nicht  oder  nur  äußerst  wenig  giftig] 
resp.  Rest  der  Carbaminsäiu'e)  an  gewisse  N-haltige  Substanzen.   So  geht  nach 

CH,    NH, 
älteren  Angaben  Tauria    (Aminoäthylsulfosäure     -^    '  in  Taurocarb- 

CHo  •  SO  •  OH 


1)  E.  Friedmann  und  W.  Türk,  BZ.   55,  424  (1913). 

2)  T.  Sasaki,  BZ.  35,  272  (1910).  =)  BB.  30,  2311  (1887). 
*)  AePP.  33,  364.          ^)  R.  Cohn,  HS.   18,   119  (1894). 

»)  HS.  r,  93  (1882).  —  R.  Cohn,  ebenda  U,  292  (1893). 

')  Größtenteils  geht  Sarkosin  aber  xmverändert  durch.    BB.   8,   584  (1875). 

*)  Virchows  Arch.  58,  461.  —  BB.  6,  749  (1873). 

^)  Gazeta  lekarska  1889,  972  und  992.         W)  Ville,  C.  r.  s.  b.  144,  228  (1892), 

1')  Journ.   of  biol.   ehem.   6,   235  (1909). 

13* 


196  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

CHj    NH  •  CO  •  NH2 
aininsäure      I  über.    Es    reagiert   wahrscheinlich   hierbei   die 

CHj  •  SO2  ■  OH 

Carbaminsäure  mit  Taiirm  unter  Austritt  von  Wasser 


CH2NH1H 


,  •  NH  ■  CO    NH, 


OH  CHj  •  SO2    OH 

In  Wirklichkeit  geht  es  unverändert  über,  und  die  Taurocarbaminsäure  ist 
nur  ein  Kunstprodukt  i). 

* 

Daß  in  seltenen  Fällen  eine  Carboxylgruppe  im  Organismus  abgespalten 
"werden  kann,  mag  vielleicht  die  Angabe  Preußes  beweisen,  welcher  nach 
Eingabe  von  Protocatechusäure  auch  eine  Ätherschwefelsäure  des  Brenz- 
«atechins  im  Harne  fand.  Aber  es  ist  sehr  wahrscheinlich,  daß  der  tierische 
Organismus,  ebenso  wie  die  Fäulnisbakterien,  aus  Aminosäiu'en  die  entsprechen- 
den Amine  durch  Abspaltung  von  Carboxyl  bilden  kaim,  wofür  ja  u.  a.  die 
Bildung  von  Adrenalin  aus  Tyrosin  spricht. 

Eine  Carboxylienmg im  Organismus  beschreibt  Hans  Fischer^)  beim  Über- 
gang des  Kotporphyrins  in  das  Harnporphyrin.  Harnporph3Tin  -wird  dadurch  ent- 
giftet, nach  der  Analogie  von  PjTrol  und  P\Trol-fli-carbonsäure,  welch  ersteres 
nach  Ginsberg  giftig,  letztere  fast  ungiftig  ist.  KotporphjTin  ist  zweimal  so 
giftig  wie  Urinporphyrin,  aber  weniger  giftig  als  HämatoporphjTin,  aber  niu*  im 
Dunkeln ;  bei  der  Belichtung  stellt  sich  das  Gegenteil  heraus.  Urinporphjrrin  ist 
für  weiße  Mäuse  viel  giftiger  als  Kotporph^-rin  im  Licht  und  scheint  als  Sensi- 
bihsator  für  die  weiße  Maus  nicht  viel  hinter  Hämatoporphyrin  zurückzustehen. 

Mesopoi-phyrin  ist  viel  uiigiftiger  als  Hämatoporphyrin;  es  erscheint  im 
Harn  und  Kot  höchstens  in  Spuren  bei  Dosen,  bei  denen  Hämatoporphyrin 
jedesmal  ausgeschieden  wird. 

Verhalten  verschiedener  Aminderivate. 

Eigentümlich  ist  das  Verhalten  der  Amidgruppen.  Während  Amide  der 
ahphatischen  Säuren  zum  Teil  den  Organismus  unverändert  passieren,  werden 
aromatische  Säureamide  vorerst  in  Säure  und  Ammoniak  zerlegt.  Hierauf 
paart  sich  erst  die  Säure.  Bülow  versuchte  dem  Organismus  größere  Mengen 
von  Benzaldehyd  in  Form  leicht  spaltbarer  Derivate  einzuverleiben.  Hydro- 
benzamid^)  (CgH5CH3N)2  wurde  von  Hunden  und  Kaninchen  gut  vertragen; 
bei  größeren  Dosen,  8  g  pro  die,  starben  die  Tiere,  der  Harn  enthielt  Hippur- 
säure,  später  Benzoesäure.  Benzylidendiacetamid  ^)  CgHj  •  CH(NH  •  CO  •  CgH5)2 
passiert  bei  Hunden  den  Körper  größtenteils  unzersetzt.  Dasselbe  scheint  für 
Benzyhdendiformamid  C5H5  •  CH(XHC'H0)2  zu  gelten,  ein  Teil  aber  wird  im 
Körper  in  Hippm-säure  verwandelt*).  Benzylidendiureid  CgH5CH(XHCONH2)2 
zeigte  in  Mengen  von  3  g  keine  Wirkung  auf  den  Organismus,  der  Harn  enthielt 
reichlich  Hippursäure,  entsprechend  der  leichten  Zerlegbarkeit  der  Verbindxmg 
in  Harnstoff  und  Benzaldehyd.  Weiter  wurden  Körper  untersucht,  aus  denen 
Benzaldehyd  nicht  wieder  abgespalten  werden  kann.  Amarin 
2.  4.  5.  Triphenylglyoxalin-dihydrid  (4.  5) 


CgH,  ■  CH  •  NH^ 


C  •  C,Hj 


ifCarl  L.  A.  Schmidt  und  E.  G.  Allen,  Joum.of  biol.  ehem.  42,  55  (1920). 

-)  HS.   79,    109  (1912).  =)  AePP.  8,   166  und  Friedländer,  Diss.  Berlin  (1880). 

*}  Pflügers  Arch.  5J,  93  und  Modica,  Ann.  di  chim.  e  farm.   1894,  257. 


Verhalten  verschiedener  Aminderivate.  197 

ruft  bei  Hunden  schon  in  Dosen  von  0.2  g  Vergiftungserscheinungen  hervor, 
schwächer  giftig  wirkt  es  auf  Kaninchen.  Dasselbe  Vergiftungsbild  gibt  Methyl- 
amarin  C2iHi7(CH3)N2 .    Lophin  ist 

2.4.5.  -Triphenylglyoxalin 
CnH.  •  CH  •  NH. 

ohne  Wirkung,  wahrscheinlich  wegen  seiner  geringen  LösHchkeit^).  Diäthyl- 
lophinhydrojodid  C2xHig(C2H5)2N2  •  JH  erzeugte  innerlich  bei  Hunden  Er- 
brechen, subcutan  war  es  wirkungslos. 

Aus  Benzaldehyd,  welcher  im  Organismus  zu  Benzoesäure  oxydiert  wird, 
kann  Benzamid  entstehen,  nur  bei  Kaninchen  kommt  es  nicht  zu  dieser  Synthese. 

Benzamid  selbst  geht  in  Hippursäure  über  2). 

Formanilid  gibt  bei  Fütterung  an  Hunde  dieselbe  Substanz  wie  Acetanilid, 

nämhch  o-Carbanil  CjH^^q /C(OH)  durch  Oxydation  und  nachherigen  Wasser- 
austritt ^). 

Die  drei  isomeren  Toluidinderivate,  als  Acetylderivate  verfüttert,  werden 
in  folgender  Weise  im  Organismus  umgewandelt*).  p-Acettoluid  wird  bei  der 
Oxydation,  welche  ausschließlich  an  der  CHj-Gruppe  stattfindet,  vollständig 
in  p-Acetylaminobenzoesäure  umgewandelt.  Ganz  anders  verhält  sich  o-Acet- 
toluid;  dieses  erfährt  bei  Hunden  eine  Umsetzimg,  welche  der  des  Acetanilids 
vollkommen  analog  ist:  während  die  Methylgruppe  intakt  bleibt,  wird  durch 
Eintritt  von  Hydroxyl  ein  Phenol  gebildet,  welches  mit  dem  Oxydationsrest 
der  Acetylgruppe  im  Zusammenhang  bleibt;  es  entsteht  als  Endprodukt  eine 
Verbindung  von  der  Zusammensetzung 

CHj  •  CjH3\Q/C  •  OH 

(Methyloxycarbanil   oder    Oxycarbaminokresol),    welches    als    das    Anhydrid 
CHj 

einer  Säure  C^Hj  •  NH  ■  COOH  (Oxykresylcarbaminsäure)  aufgefaßt  werden  muß. 

OH 
m-Acettoluid  wird  bei  Hunden  und  Kaninchen  einerseits  zu  m-Aeetylamino- 
benzoesäure   oxydiert,    andererseits   in   nicht   näher   erforschte   linksdrehende 
gepaarte  Verbindungen  verwandelt. 

Für  das  Verhalten  der  Diazoverbindimgen  im  Stoffwechsel  möge  die  ein- 
fachste, Diazobenzol  CgHj  •  N  :  N  •  OH,  als  Beispiel  dienen.  In  das  Blut  ein- 
geführt, spaltet  Diazobenzol  gasförmigen  Stickstoff  daselbst  ab.  Die  übrigen 
Produkte  waren  nicht  zu  fassen.  Per  os  eingeführt  entsteht  Phenol,  welches 
wohl  schon  zum  Teil  im  Magen  gebildet  wird. 

(Das  im  faulen  Käse  gefundene  ,,Tyrotoxikon"  wurde  als  Diazobenzol- 
butyrat  [?]  aufgefaßt.  Es  macht  Erbrechen,  beschleunigten  Puls,  große  Pro- 
stration und  Stupor.) 

-L         '  PTT  OTT 

Piperazin  (Diäthylendiamin)  HN<„g2 2>NH  passiert  den  Organis- 
mus unverändert,  die  Hauptmenge  wird  sehr  rasch  durch  den  Harn  aus- 
geschieden, der  Rest  aber  langsam.  Bei  einmaliger  Gabe  von  3  g  beim  Menschen 
konnte  man  noch  nach  sechs  Tagen  Piperazin  im  Harne  nachweisen.    Viele 

')  Pflügers  Arch.  57,  93  und  Modica,  Ann.  di  chim.  e  farm.   1894,   257. 
")  M.  Nencki,  AePP.  I,  420.  —  E.  Salkowski,  BB.  8,  117  (1884)  und  HS.  1,  42 
(1877).  3)  Kleine,  Diss.  Berlin  (1887).  *)  HS.   12,  295  (1888). 


198  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Amine  der  aliphatischen  Reihe,  wie  Trimethylamin,  Tetramethylendiamin, 
Pentamethylendiamiii,  Cholin  n.  a.  gehen  ganz  oder  zum  Teil  unv^erändert 
in  den  Harn  über. 

Verhalten  einiger  hydroaromatischer  Substanzen. 

Santonin  CijHogOg  ist  das  Lacton  der  Santoninsäure  und  gehört  zu  den 
Derivaten  des  Hexahydronaphthalins.  Im  Harne  tritt  Santogenin  CgoHajOg 
auf.  Durch  Behandlung  mit  Laugen  geht  Santogenin  unter  Wasseraufnahme 
in  die  zweibasische  Santogeninsäure  über,  als  deren  Anhydrid  es  erscheint. 
Santogenin  scheint  das  Trioxyderivat  eines  poljTiieren  Santonins  zu  sein. 

Auch  die  Camphersäuren  gehen  zum  Teil  unverändert  in  den  Harn  durch 
(s.  auch  S.  180). 

Halogen-  und  schwefelhaltige  Verbindungen. 

Von  größerem  pharmakologischem  Interesse  ist  das  Verhalten  der  Halogen- 
additions-  und  Substitutionsprodukte.  Die  Halogenderivate  der  aliphatischen 
Reihe  zerfallen  zumeist  im  Organismus  unter  Abgabe  von  Halogen  an  Alkalien, 
wenigstens  zum  Teil,  in  der  aromatischen  Reihe  verhält  sich  hingegen  kern- 
substitiüertes  Halogen  ungemein  resistent,  und  trotz  vielfacher  Verändermigen 
an  dem  eingeführten  Körper  bleibt  das  kernsubstituierte  Halogen  unverändert. 
Während  also  in  der  aliphatischen  Reihe  die  Halogensubstitutionsprodukte  in 
der  Weise  gespalten  werden,  daß  wir  die  entsprechenden  Halogenalkalien  im 
Harn  fassen  können,  sind  wir  nicht  in  der  Lage,  das  in  aromatischen  Ver- 
bindungen substituierte  Halogen  nach  Verfütterung  letzterer  an  Alkalien  ge- 
bunden im  Harne  wieder  aufzufinden.  Wenn  wir  Monobromessigsäure,  Dibrom- 
essigsäure  und  Tribromessigsäure  verfüttern,  so  können  wir  jeweilig  Brom- 
alkali im  Harn  finden.  Bei  Verfütterung  von  Monobrombenzoesäure  imd  Mono- 
brombenzol  können  wir  dies  nicht.  Nach  Verfüttern  von  Jodeigon  (Jodalbu- 
min) tritt  im  Harn  o-Jodhippursäure  auf^). 

Von  größerem  Interesse  ist  noch  das  chemische  Verhalten  der  geschwefelten 
Verbindungen  im  Organismus. 

Der  Organismus  kann  schweflige  und  selenige  Säure  zu  Schwefelsäure  oxy- 
dieren und  zu  Selensäure 2).  Der  Schwefel  der  Sulfhydrylgruppe  im  Cystin  wird  zu 
Schwefelsäure  oxydiert  3).  Ebenso  wird  Taurinschwefel  vom  Kaninchen  zu  Schwe- 
felsäure oxydiert,  teilweise  tritt  aber  der  Schwefel  in  Form  von  unterschwefhger 
Säure  bei  Kaninchen  und  Vögeln  auf,  nicht  aber  bei  Menschen  und  Hunden. 

Wir  haben  gesehen,  daß  der  Organismus  zweierlei  Synthesen  mit  ge- 
schwefelten Säuren  vornimmt.  Einerseits  verestert  er  die  toxisch  wirkenden 
Phenole  und  verwandte  Verbindungen  mit  Schwefelsäure  und  bildet  Ather- 
schwefelsäuren.  Anderseits  kann  er  aus  den  giftigen  Nitrilen  im  Organis- 
mus Rhodanverbindungen  erzeugen,  welche  weitaus  weniger  giftig  sind. 
Der  Organismus  kann  aus  Acetonitril,  Propio-,  Butyro-,  Capronitril,  welche 
alle  heftige  Gifte  sind,  weniger  giftige  Rhodanverbindungen  erzeugen,  und 
zwar  durch  Paarung  mit  der  Sulfhydrylgruppe^).  Die  Rhodanide  werden  im 
Organismus  teilweise  zersetzt,  niu-  Yb — Vio  wird  im  Harn  wieder  ausgeschieden. 
Nach  L.  Pollak^)  werden  sie  quantitativ  ausgeschieden.  Während  die 
durch  Oxydation  des  Eiweißschwefels  entstehende  Schwefelsäure  zu  der  ersteren 
Art  von  Synthesen  verwendet  wird,  wird  bei  der  entgiftenden  Synthese  mit 

1)  Messe  und  C.  Neuberg,  HS.   3T,  427  (1903). 

^)  AePP.  3T,  261.  —  C.  r.   110,   151.  ^)  Journ.  of  phvsiol.  33,   175. 

*)  AePP.  34,  247  und  34,  281.  ^)  HB.  3,  430  (1902). 


Halogen-  und  schwefelhaltige  Verbindungen.  199 

der  Sulfhydrylgruppe  direkt  diejenige  Eiweißgruppe  in  Anspruch  genommen, 
welche  den  bleischwärzenden  Schwefel  führt  (Cystingruppe).  Hingegen  werden 
die  carboxylierten  Xitrile,  die  entsprechenden  Amide  und  die  Xitrile  der  Benzol- 
reihe nicht  in  Rhodanide  übergeführt  ^).  Für  das  Verhalten  der  geschwefelten  Ver- 
bindungen mögen  folgende  Beispiele  ein  Bild  geben.  Sulfoessigsäure  wird  im  Orga- 
nismus gar  nicht  angegriffen.  Der  Organismus  des  Kaninchens  kann  Taurin  vöUig 
zur  Verbrennung  bringen.  Sulf anilsäure  geht  zum  TeU  in  Sulf anücarbaminsäure  ^) 

Sulfanilsäure  Sulfanilcarbaminsäure 

über,  zum  Teil  geht  sie  unverändert  in  den  Harn  durch  (s.  S.  195).  Xanthogen- 
säure  CS(SH)(0  •  C2H5)  wird  nach  L.  Lewin  gerade  auf  in  Schwefelkohlenstoff 
und  Alkohol  gespalten.  Athylmercaptol  und  Thiophen  werden  nicht  zu  Schwefel- 
säure oxydiert.  Diese  Verbindung  enthält  aber  zweiwertigen  Schwefel,  wovon 
jede  Affinität  durch  Kohlenstoff  gesättigt  ist.   Ähnlich  verhält  sich  Äthylsulfid 

P  TT 

„2    5>S,  doch  schützt  diese  Konstitution  nicht  alle  Körper  vor  der  Oxj^dation 

zu  Schwefelsäure.  So  bewirkt  Carbaminthiosäoireäthylester  XHo  •  CS  •  OCgHg 
und  Carbaminthiogl}-kolsäure  XHg  •  CO  •  SCH,  •  COOH  eine  Vermehnuig  der 
Schwefelsäure  im  Harne.  Carbaminthioglykolsäure  spaltet  sich  wahrschein- 
lich im  Magen  zu  Thioglykolsäure  SH  •  CHg  •  COOH ,  welche  zu  Schwefelsäure 
oxydiert  wird,  auch  bei  subcutaner  Einverleibung  des  Kalisalzes  erscheint  der 
größte  Teil  des  Schwefels  dieser  Substanz  in  Form  von  Schwefelsäure  im  Harn. 
Wahrscheinlich  ist  die  Ursache,  daß  dieser  Körper  im  Organismus  oxydiert 
wird,  darin  zu  suchen,  daß  der  Schwefel  desselben  in  der  SH-Form  enthalten 
ist;  auch  im  Eiweiß  wird  vor  allem  die  Sulfhydrylgruppe  zu  Schwefelsäure 
oxydiert.  Von  folgenden  untersuchten  Schwefel  Verbindungen,  Sulfid,  Sulfon, 
Mercaptal,  TMoaldehyd,  wird  nur  bei  den  Thiosäuren  nach  Smith  beim  Durch- 
gange durch  den  Organismus  der  Schwefel  vornehmlich  zu  Schwefelsäure 
oxydiert.  Nach  Lusini  wird  Sulfaldehyd,  Thialdin  (Thialdin  CgHjgNSg  macht 
bei  Fröschen  zentrale  Lähmung,  bei  Kaninchen  Schlafsucht,  Verlangsamimg 
des  Herzschlages  und  Herzstillstand  in  der  Diastole)  und  Carbothialdin  (wirkt 
tetarisierend  und  macht  Herzstillstand  in  der  Diastole)  durch  die  Xieren  in 
Form  präformierter  imd  Ätherschwefe' säure  ausgeschieden.  Auch  die  Sulfon- 
säure  ergab  nach  Untersuchungen  E.  Salkowskis  keine  Vermehrung  der 
Schwefelsäure  mit  Ausrahme  der  Isäthionsäure  (OxyäthylsuKonsäiu'e),  welche 
allerdings  eine  Ausnahmestellung  einnimmt;  für  die  Mercaptane  wird  es  wahr- 
scheinlich, daß  sie  nicht  so  leicht  zu  Schwefelsäure  oxj'diert  werden,  da  sie 
zmiächst  in  die  sehr  beständigen  Svdfonsäuren  übergehen  können.  E.  Sal- 
kowski^)  konnte  die  Regel  aufstellen,  daß  Ätherschwefelsäuren  ahphatischer 
Natur  unverändert  den  Organismus  durchlaufen,  die  Sidfonsäuren  aber  nur 
dann,  wenn  sie  keine  Hydroxylgruppen  am  Kohlenstoffkeni  haben.  Sulfonal 
wird  wahrscheirdich  zu  Äthyl  sulf  osäure  oxydiert*).  Doch  bestätigen  die  Ver- 
suche von  Smith  diese  Voraussetzung  nicht,  da  nach  Einführimg  von  Methyl- 
mercaptan  und  Äthylmercaptan  der  größte  Teil  des  Schwefels  m  Form  von 
Schwefelsäure  im  Harn  auftritt.  Methylthiophen  (Thiotolen  C4H3S  •  CH3)  geht 
nur  in  minimalen  Mengen  in  Thiophensäure  C4H3S  •  COOH  über  und  aus 
dem  größten  Teil  entstehen  unbekannte  und  nicht  faßbare  Verbmdungen. 
Kaninchen  gehen  nach  subcutaner  Einspritzung  von  1  g  Thiotolen  zugrunde. 

1)  Heymanns,  Joum.  of  physiol.  23,  Suppl.  23.  ^)  C.  r.  114,  228. 

')  Virchows  Arch.  66,  315.  «)  W.  J.  Smith,  HS.   IT,  7  (1893). 


200  Veränderungen  der  organischen  Substanzen  im  Organismus. 

Verhalten  der  Phthaleine,  Tannine,  Harze  und  Glykoside. 

Phthaleine,  ■wie  Phenolphthalein,  Fluorescein,  o-Kresolsulfophthalein,  Sulfo- 
fluorescein  werden  nach  Injektion  im  Harn  als  komplexe  Verbindungen  aus- 
geschieden, die  sich  mit  Alkali  nicht  färben  und  als  Zersetzungsprodukt  Phtha- 
lein  geben.  Vom  o-Kresolsulfof)hthalein  werden  größere  Mengen,  von  Phenol- 
phthalein nur  Spuren  unverändert  im  Harn  ausgeschieden.  Fluorescein  ist 
giftig,  Phenolphthalein  kaum  giftig^). 

Über  das  Verhalten  des  Tannms  im  Organismus  gehen  die  Ansichten  noch 
sehr  auseinander.  E.  Harnack  fand,  daß  der  größte  Teil  der  Gallussäure 
nach  arzneihchen  Gaben  von  Tannin  mit  den  Fäkalien  ausgeschieden  wird 
ujid  daß  im  Harn  nur  wenig  Gallussäure  ist  2).  Bei  Fütterung  größerer  Menge 
Tannin  geht  ein  Teil  in  den  Harn  über,  in  nicht  sicher  nachweisbarer  Menge 
hingegen  nach  Einführung  von  Alkahtannatlösung.  Xach  Mörner^)  wird  die 
Gallussäure  zum  größten  Teil  im  Organismus  oxydiert,  ein  Teil  tritt  als  un- 
veränderte Gallussäure  im  Harne  auf.  Er  findet  stets  relativ  und  absolut  mehr 
Gallussäure  bei  Gallussäurefütterung  als  bei  Gerbsäurefütterung,  da  die  Gallus- 
säure keine  unlöslichen  Verbindungen  mit  Eiweiß  usw.  eingeht  und  so  rasch 
und  ungehindert  resorbiert  werden  kann.  E.  Rost  leugnet  das  Auftreten 
von  Gerbsäure  im  Harne  nach  ihrer  Verfütterung *),  während  L.  Lewin") 
und  R.  Stockmann«)  es  behaupten,  was  E.  Harnack')  durch  individueüe 
Verschiedenheiten  zu  erklären  versucht.  Nach  W.  Straub*)  kann  man  auch 
nach  Verfüttening  von  Hamamehtannin  im  Harne  nur  Gallussäure  nachweisen, 
unverändertes  Tannin  nur  dann,  wenn  man  es  intravenös  injiziert.  Die  Ather- 
schwefelsäuren  sind  nach  Eingabe  von  Tannin  stets  vermehrt. 

Harzbestandteile  können  mehr  oder  minder  unverändert  in  den  Harn  über- 
gehen: so  fand  R.  Stockmann^)  nach  Verabreichung  großer  Mengen  von 
Periibalsam,  Storax,  Benzoe  und  Tolubalsam  reichlich  Harzbestandteile  im 
Harne,  welche  durch  Säurezusatz  ausfallen.  Gambogiasäure  wird  im  Organismus 
verbrannt.    Abietinsäure  geht  in  den  Harn  über. 

Nach  Grissoni")  verhalten  sich  die  Glykoside  im  Tierkörper  folgender- 
maßen: Amygdahn  wird  weder  durch  Verdauungsenzyme,  noch  Organe  zer- 
legt. Hefe  und  Livertin  spalten  es  nicht,  wohl  aber  Fäulnis.  Amygdalin  wirkt 
nur  dadurch  giftig,  daß  es  durch  die  Fäidnisprozesse  im  Dünndarm  gespalten 
wird.  SaUcin  mid  Helicin  verhalten  sich  wie  Amygdahn,  Leber  und  Niere  kön- 
nen sie  nicht  spalten.  Arbutin  verhält  sich  ebenso,  Leber  und  Niere  spalten  es 
nicht,  aber  Muskehi  und  Blut  zeigten  eine  spaltende  Wirkung,  die,  wie  es 
scheint,  nur  an  die  lebende  ZeUe  gebunden  ist.  Arbutin  erhält  man  sjTithetisch 
aus  Hydrochinon  und  Acetobromhydrose.  Es  wirkt  gut  bei  Blasenkatarrh  und 
Nierenleiden.  Der  Organismus  scheidet  es  zum  Teil  unzersetzt  aus.  Es  gibt 
wie  viele  Phenole  mit  Hexamethylentetramin  eine  additive  Verbindung^ ^),  die 
bei  Cystitis  angewendet  werden  soll. 

Globularin  CuHaoOg  üefert  bei  der  Hydrolyse  Zucker  und  Globularetin 
CgHgO,  welches  beim  Kochen  mit  Kahlauge  in  Zimtsäure  übergeht.  Es  wirkt 
ähnlich  wie  Coffein.    Coriamyrtin  ist  ein  Krampfgift  wie  Pikrotoxin. 

Rhamnoside  oder  Rhamnoseäther  zerfallen  bei  der  Hydrolyse  in  Rhamnose 


1)  Kastle,  Bulletin  of  the  U.  S.  Hvgienic  Labor.    Washington  23,  I  (1906). 

2)  Schorn,  Diss.  HaUe  (1897).  =)  HS.   15,  225  (1892).  *)  AePP.  38,  346. 
5)  Virchows  Arch.   81  (1880).          «)  AePP.  40,   147.          ')  HS.  34,   115  (1898). 
«)  AePP.  42,   1.          ')  Zentralbl.  f.  med.  Wissensch.  1891,  352. 

1")  Grisson,  Diss.  Rostock  (1887).         ")  C.  Mannich,  DRP.  250  884. 


Verhalten  der  Phthaleine,  Tannine,  Harze  und  Glykoside.  201 

und  kohlenstoffärmere  Verbindungen.    Einzelne  liefern  nur  Rhamnose,  andere 
Rhamnose  luid  Glykose.    Sie  lassen  sich  als  Flavonderivate  ansprechen: 

CeHi-OC-CeHj 
"     CO • CH 

Quercitrin,  Rutin,  Hesperidin  und  Hesperetin  passieren  nach  intravenöser 
sowie  nach  stomachaler  Darreichung  zum  größten  Teile  unverändert  den 
Organismus,  da  die  Hydrolyse  dieser  Rhamnoside  nicht  oder  nur  spurenweise 
im  Tierkörper  eintritt.  Sie  sind  alle  nur  wenig  giftig.  Am  meisten  giftig  ist  Rutin 
und  Quercitrin,  viel  weniger  Hesperidin  und  Naringin.  Während  Hesperidin 
nicht  giftig  ist,  ist  dies  bei  dem  aus  ihm  entstehenden  Hesperetin  der  FaU'). 

Die  Ester  verhalten  sich  so  im  Organismus,  daß  sie  meist  im  Darmkanale 
durch  das  verseifende  Enzym  des  Pankreas  sowie  durch  die  Bakterientätigkeit 
in  ihre  Komponenten  gespalten  werden.  Wegen  ihrer  schweren  Löslichkeit 
werden  sie  vielfach  nicht  als  solche  resorbiert.  Nach  Einnahme  von  Salol 
zum  Beispiel  findet  die  Ausscheidung  von  Salicylsäure  im  Harne  langsamer 
statt  als  nach  Einnahme  von  Salicylsäure  selbst.  Distearylsalicylglycerid 
(C^gHgoO,),  durch  Erhitzen  von  Salicylsäuredichlorhydrinester  mit  Stearin- 
saurem  Silber  dargestellt,  wird  im  Organismus  im  Gegensatze  zum  Trisalicyl- 
glycerid  fast  voUständig  resorbiert.  Salicylsäure  wird  nach  Aufnahme  dieser 
Verbindung  viel  langsamer  ausgeschieden  als  nach  Einverleibung  von  Natrium, 
salicylat. 

Man  kann  daher  die  \virksamen  Säuren  und  Alkohole  (Phenole)  in  Form 
von  Estern  geben  (am  besten,  wenn  diese  unlöshch),  um  die  Einwirkung  zu 
protrahieren,  da  ja  der  Ester  sich  erst  langsam  in  seine  Komponenten  im 
Darme  zerlegt  und  diese  dann  erst  sukzessive  resorbiert  werden. 

Das  Verhalten  der  Phosphorsäurephenylester  im  Organismus  zeigt,  daß 
bei  diesen  nur  eine  Phenolgruppe  abgespalten  wird;  der  Grund  hegt  wohl 
darin,  daß  das  primäre  Spaltungsprodukt,  die  Diphenylphosphorsäure,  als  ge- 
paarte Säure  keiner  weiteren  Veränderung  im  Organismus  mehr  vmterliegt. 
Es  wird  nämlich  das  von  W.  Autenrieth  dargestellte  Triphenylphosphat 
PO(OC5Hg)3  in  Phenol  und  Diphenylphosphorsäure  PO(OC5H5)2  •  OH  gespalten. 
Bei  größeren  Dosen  bleibt  aber  eine  erhebliche  Menge  der  Triverbindung  un- 
resorbiert.  Analog  mit  dem  Triphenylphos]Dhat  verhält  sich  Tri-p-chlorphenyl- 
phosphat  PO(OCßH4Cl)3,  im  Harne  tritt  Di-p-chlorphenylphosphorsäure  auf  2). 

Wir  sehen  bei  den  verschiedenen  Veränderungen,  welche  die  chemischen 
Substanzen  im  Organismus  erleiden,  daß  es  sich  in  erster  Linie  darum  handelt, 
eine  Reihe  von  diesen  durch  verschiedenartige  Prozesse  in  imwirksame  und 
unschädliche  Körper  zu  verwandeln.  Insbesondere  ein  Vorgang  verdient  für 
den  Pharmakologen  ein  großes  Interesse:  Das  Bestreben  des  Organismus,  eine 
wirksame  Substanz  in  eine  Säure  zu  verwandeln.  Die  so  durch  Paarung  oder 
Oxydation  entstandene  Säm'e  verhält  sich  nun  den  Einflüssen  des  Organismus 
gegenüber  ungemein  resistent,  und  diese  Resistenz  bewirkt  auch,  daß  das  Stoff- 
wechselprodukt der  wirksamen  Substanz,  die  gebildete  Säure,  ein  ganz  un- 
wirksamer Körper  ist.  Dieses  Verleihen  saurer  Eigenschaften  seitens  des  Orga- 
nismus an  giftige  Körper  ist  von  fmidamentaler  Bedeutmig  für  die  Arznei- 
mittelsynthese. 

1)  Mario  Garino,  HS.  88,   1  (1913). 

^)  W.  Autenrieth  und  Z.  Vamössy,  HS.  25,  440  (1898). 


Spezieller  Teil. 


Erstes  Kapitel. 

Allgemeine  Methoden,  um  aus  bekannten  wirksamen  Verbin- 
dungen Verbindungen  mit  gleicher  physiologischer  Wirkung  auf- 
zubauen, denen  aber  bestimmte  Nebenwirkungen  fehlen. 

I.  Das  Salol-Prinzip.  M.  v.  Nencki  war  der  erste,  welcher  darauf  hin- 
gewiesen, daß  es  gelingt,  die  ätzenden  Nebenwirkungen  der  Phenole  sowie 
der  aromatischen  Säuren  auf  die  Weise  aufzuheben,  daß  man  statt  des  Phenols 
oder  statt  der  Säuren  einen  neutralen  Ester  in  den  Organismus  einführt,  der 
unverändert  den  Magen  passiert  und  durch  das  Ester  verseifende  Enzym  im 
Darme  zerlegt  wird  und  so  langsam  und  fortlaufend  die  in  kleinen  Mengen  ab- 
gespaltei^en  wirksamen  Komponenten  zur  Wirkung  gelangen  läßt.  Es  werden 
entweder  aromatische  Säuren  und  Phenole  unter  Anwendung  von  Phosphor- 
oxychlorid,  Phosphorpentachlorid,  Phosgen  oder  ähnlich  wirkenden  Konden- 
sationsmitteln in  Ester  verwandelt,  wobei  dann  beide  Komponenten  als  wirk- 
sam anzusehen  sind ;  oder  es  werden  solche  unlösliche,  geschmacklose  und  nicht 
ätzende  Verbindungen  dargestellt,  indem  die  ganz  ungiftige  imd  an  inid  für 
sich  wenig  wirksame  Benzoesäure  mit  dem  Phenol  einen  neutralen  Ester  bildet. 
Die  Darstellung  dieser  Benzoylverbindung,  welche  relativ  wenig  in  der  Therapie 
Eingang  gefunden  hat,  geschieht  entweder  durch  Einwirkung  von  Benzoyl- 
chlorid  auf  das  Alkaüsalz  des  betreffenden  Phenols  oder  nach  der  Schotten- 
Bauniann-Methode  durch  Behandlung  der  alkalischen  Phenollösinig  mit  Benzoyl- 
chlorid  in  der  Kälte.  Handelt  es  sich  nur  darum,  aus  einem  Phenol  nach  dem 
Saloli^rinzii^  einen  nicht  ätzenden,  geschmacklosen  Körper  zu  erhalten,  so  ist 
es  nicht  notwendig,  eine  wu-ksame  Säure  in  die  Verbindung  einzuführen,  son- 
dern mit  viel  größerem  Vorteil  bedient  man  sich  zu  diesem  Zwecke  der  Ein- 
führung von  fetten  Säm'eradikalen,  insbesondere  aber  der  Veresterung  des 
Hydroxyls  mit  Kohlensäure  oder  Carbaminsäiu-e.  Das  Verestern  mit  Kohlen- 
säure geschieht  in  der  Weise,  daß  man  auf  das  Phenol  oder  auf  dessen  Salz 
Phosgengas  oder  eine  Lösung  desselben  einwirken  läßt.  Die  Darstellung  des 
Carbaminsäureesters  kann  man  auf  zweierlei  Weise  bewerkstelügen.  Entweder 
läßt  man  Chlorkohlensäureamid  mit  dem  Phenol  reagieren,  oder  man  läßt 
vorerst  ein  Molekül  Phosgen  auf  ein  Molekül  der  hydroxylhaltigen  Substanz 
einwirken  und  hierauf  behandelt  man  das  entstandene  Produkt  mit  Ammoniak. 
Die  so  erhaltenen  Produkte  sind  meist  feste,  wasserlösliche  Substanzen.  WiU 
man  zu  flüssigen  gelangen,  so  eignet  sich  dazu  die  Behandlung  der  Phenole 
mit  Chlorameisensäureester  oder  analogen  Verbindungen,  wodann  man  die 
meist  flüssigen  Alkylkohlensäureester  erhält.  Die  gleichen  Reaktionen,  wie 
sie  hier  besprochen  wurden,  lassen  sich  auch  dazu  verwenden,  um  löshche, 
geschmacklose  Verbindungen  der  bitter  oder  schlecht  schmeckenden  Alkaloide, 


Allgemeine  Methoden,  vim  aus  bekannten  wirksamen  Verbindungen  usw.      203 

wie  etwa  des  Chinins,  zu  erhalten,  aber  in  diesem  Falle  sind  die  Alkylkohlen- 
säiireverbindungen  ebenfalls  feste  Körper. 

IL  Um  die  Ätzwirkimg  sowie  den  schlechten  Gteschmack  einer  Reihe  von 
Verbindungen  zu  coupieren,  wendet  man  sehr  häufig,  insbesondere  für  Metalle, 
die  Bindung  an  Eiweißkörper  oder  deren  Derivate,  an  Leim,  Kohlenhydrate, 
insbesonders  Polysaccharide  oder  ähnliche  Substanzen  an.  Auf  diese  Weise 
gelangt  man  zu  wasserunlöslichen  Verbindungen  der  Gerbsäure,  aus  denen  die 
Gierbsäure  erst  im  Darmkanal  als  gerbsaiu-es  AlkaU  abgespalten  wird.  Man 
gelangt  zu  geschmacklosen,  weil  unlöslichen,  Verbindungen  der  Alkaloide. 
Ferner  gelingt  es,  die  Ätz  Wirkung  der  Metalle  in  der  Weise  auszuschließen, 
daß  man  die  Metalle  den  Eiweißkörpem  substituiert,  so  zwar,  daß  die  Metalle 
durch  die  gewöhnUchen  Reagenzien  nicht  mehr  nachgewiesen  werden  können, 
da  diese  komplexen  Verbindimgen  kein  Metallion  an  die  Lösungen  abgeben. 
Es  gelingt  auf  diese  Weise,  die  Wirkung  der  Metalle,  wie  des  Silbers,  des  Queck- 
silbers, des  Eisens  frei  von  der  ihnen  zukommenden  Ätzwirkung  zur  Geltung 
zu  bringen.  Wenn  man  freilich  wie  bei  den  Silberpräparaten  auch  die  Ätz- 
wirkung als  therapeutisches  Agens  benötigt,  welche  lediglich  lonenwirkung 
ist,  so  muß  man  wiederum  anorganische  Metallverbindungen  benutzen  oder 
leicht  dissoziierende,  salzartige  organische.  Ist  das  Metall  oder  Metalloid  z.  B. 
Arsen,  so  substituiert,  daß  das  Metallion  nicht  dissoziabel,  so  kann  die  Ver- 
bindung auch  ganz  unwirksam  oder  weniger  wirksam  werden  oder  auch  ihre 
Wirkungsqualität  sehr  ändern. 

in.  Reaktionen  mit  Formaldehyd.  Zwei  Umstände  haben  die  ungemein 
große  Anzahl  von  Formaldehydverbindungen,  welche  gegenwärtig  therapeu- 
tisch angewendet  werden,  begünstigt.  Die  Erkenntnis  der  migemein  großen 
Reaktionsfähigkeit  dieses  einfachsten  und  billigsten  Aldehyds  hat  eine  große 
Anzahl  von  Versuchen  gezeitigt,  Methylen-  statt  Alkyl-  oder  Acylgruppen  in 
ersetzbare  Wasserstoffe  einzuführen,  anderseits  hat  die  große  antiseptische 
Wirkimg  des  Formaldehyds  und  die  steigende  Verwendung  derselben  zu  Ver- 
suchen ermuntert,  Präparate  darzustellen,  aus  denen  sich  langsam  unter  ver- 
schiedenerlei Einwirkungen  in  kleinen  Mengen  der  wirksame  Formaldehyd 
entbindet.  Durch  die  Wechselwirkung  von  Formaldehyd  imd  hydroxylhaltigen 
Körpern  bei  Gegenwart  von  starker  Salzsäure  kann  man  ebenso  zu  geschmack- 
losen Derivaren,  oft  auch  zu  unlöslichen  gelangen,  wie  nach  den  oben  be- 
sprochenen Methoden.  Diese  Verdeckung  der  Hydroxyle  geschieht  hier  durch 
Bildung  von  Methylenderivaten  der  wirksamen  Körper.  Manchmal,  wie  beim 
Morphin,  gelangt  man  aber  zu  unwirksamen  Substanzen.  Ebenso  gelingt  es 
durch  Einwirkung  von  Formaldehyd  basische  Reste  festzulegen,  doch  stehen 
die  so  erhaltenen  Derivate  weit  hinter  den  durch  Einführung  von  Säureradikalen 
in  die  Wasserstoffe  der  basischen  Reste  erhaltenen  zurück,  wenn  man  diese 
Reaktion  vom  Standpunkte  der  Entgiftung  der  zugrunde  liegenden  Base 
betrachtet.  Der  therapeutische  Haupterfolg  lag  in  der  Einführung  des  Hexa- 
methylentetra  mins. 

IV.  Eintührimg  von  Säiireradikalen  für  Wasserstoftatome  des  basischen 
Restes.  Zur  Einführung  gelangen  fette  oder  aromatische  Säureradikale.  Beide 
verringern  die  Giftigkeit,  indem  sie  eine  höhere  chemische  Stabihtät  schaffen, 
so  daß  die  wirksame  Base  vom  Organismus  erst  langsam  aus  dieser  säureamid- 
artigen  Verbindung  herausgespalten  werden  muß.  Handelt  es  sicTi  um  Amino- 
gruppen  in  zwei  ersetzbaren  Wasserstoffen,  so  ist  es  Regel,  daß  schon  der 
Ersatz  von  einem  Wasserstoff  durch  ein  fettes  Säureradikal  eine  wesentliche 
Entgiftung  hervorruft.    Die  Einführung  eines  zweiten  Radikals  zum  Ersatz 


204    AUgemeine  Methoden,  um  aus  bekannten  wirksamen  Verbindungen  Verbindungen  mit 

des  zweiten  Wasserstoffes  ist  deshalb  schwierig,  weil  das  zweite  fette  Säure- 
radikal im  allgemeinen  schon  durch  Wasser  abgespalten  wird  und  man  so 
wieder  zu  einer  Monoacylverbindung  gelangt.  Anderseits  ist  die  Einführiuig 
eines  zweiten  Säureradikals  auch  überflüssig,  weil  die  unwesentlich  eintretende 
Entgiftung  durch  die  überaus  leichte  Verseifung  der  zweiten  Säuregruppe  illu- 
sorisch gemacht  wird.  Zur  Einführung  fetter  Säureradikale  in  die  ersetzbaren 
Wasserstoffe  der  Aminoreste  eignet  sich  in  erster  Linie  die  Essigsäure,  die 
anderen  Glieder  der  Fettsäurereihe  haben  durchaus  vor  der  Essigsäure  keine 
Vorzüge.  Statt  der  Essigsäure  bedient  man  sich  noch  in  einzelnen  Fällen  mit 
Vorteil  der  Gärungsmilchsäure,  weil  die  resultierende  Verbindung  leichter  in 
Wasser  löslich,  doch  haben  die  so  erhaltenen  Derivate  vor  den  Acetylderivaten 
den  Nachteil,  schon  durch  die  bloße  Einwirkung  der  Salzsäm-e  des  Magensaftes 
aufgespalten  zu  werden. 

Die  Methodik  der  Einführung  der  Säureradikale  ist  mannigfaltig.  Ent- 
weder schüttelt  man  die  wässerigen  oder  alkoholischen  Lösungen  der  Base 
mit  Essigsäureanhydrid  oder  man  acetyliert  durch  Kochen  mit  Essigsäure 
und  essigsaurem  Natron,  mit  Essigsäureanhydrid  oder  auch  mit  Acetylchlorid. 
Die  schwere  Löslichkeit  dieser  Derivate  in  Wasser  ermöglicht  ihre  leichte 
Isolieiiing  und  Reinigung. 

Der  Ersatz  der  Wasserstoffe  im  basischen  Reste  durch  Radikale  von 
aromatischen  Säuren,  von  denen  in  erster  Linie  Benzoesäure  und  Sahcylsäure 
mit  Vorliebe  gewählt  werden,  hat  gegenüber  der  Einführung  von  fetten  Radi- 
kalen den  Nachteil,  daß  die  so  dargestellten  Verbindungen  eine  ungemein 
große  Resistenz  dem  Organismus  gegenüber  zeigen,  meist  ganz  vmlöshch  sind, 
so  daß  sie  in  \äelen  Fällen  wegen  ihrer  schweren  Spaltbarkeit  ganz  unwirksam 
oder  wenig  wirksam  sich  erweisen. 

V.  Einführung  von  Aldehydresten.  In  gleicher  Weise  kann  der  Ersatz 
von  Wasserstoffen  in  basischen  Resten  in  der  Weise  vorgenommen  werden, 
daß  man  einen  fetten  oder  aromatischen  Aldehyd  mit  der  Aminogruppe  bei 
Gegenwart  eines  Kondensationsmittels  in  Wechselwirkung  treten  läßt.  Auch 
hier  hat  der  Eintritt  eines  aromatischen  Radikals  eine  solche  Stabihtät  der 
entstandenen  Verbindung  zur  Folge,  daß  man  zu  physiologisch  unwirksamen 
oder  wenig  wirksamen  Substanzen  gelangt.  Die  eintretenden  fetten  Säure- 
radikale sind  an  und  für  sich  un'wirksam,  wälirend  die  eintretenden  aroma- 
tischen, insbesondere  die  Salicylsäure,  bei  antipyretischen  Mitteln  sich  an  der 
Wirkung  stark  beteiligen  können.  Das  Salicylsäureradikal  wird  wegen  seiner 
spezifischen  Wirkinig  bei  Rheumatismus  und  wegen  seiner  antifebrilen  Wirkung 
eingeführt. 

VI.  Einführung  von  Alkylresten  in  die  Wasserstoffatonie  der  Amino- 
gruppe. Während  der  Eintritt  von  Säureradikalen  in  die  Aminogruppe  nur 
eine  Verlangsamung  der  Wirkinig  der  Basen  verursacht  und  auf  diese  Weise 
eine  Entgiftung  zuwege  gebracht  wird,  ohne  daß  au  dem  physiologischen  Grund- 
charakter etwas  sich  geändert  hätte,  macht  der  Ersatz  von  Wasserstoffen  des 
Aminorestes  durch  Alkylradikale  öfters  eine  völlige  Änderung  der  Wirkung, 
indem  nicht  mehr  die  physiologische  Wirkung  der  Base  allein  zur  Geltung  kommt, 
sondern  auch  die  Alkylgruppen  als  das  Wirksame  zu  betrachten  sind.  Hierbei 
kann  die  Giftigkeit  der  Substanz  auch  ansteigen  und  eine  Verschiebung  der 
Wirkungsart  'eintreten. 

Die  Alkylgruppen  entfalten  nach  dem  ihnen  eigenen  Grundcharakter  wesent- 
lich narkotische  Effekte,  doch  kaim  ihre  Einführung  in  die  Aminogruppe  auch 
der  neuen  Substanz  krampferregende  Wirkungen  verleihen. 


gleicher  physiolog.  Wirkung  aufzubauen,  denen  aber  bestimmte  Nebenwirkungen  fehlen.  205 

yn.     Einführung    von    Säureradikalen    in    die    Hydroxyle    von    Basen. 

Während  der  Ersatz  von  Aminowasserstoffeii  durch  saure  Reste  eine  Ent- 
giftung der  zugrunde  liegenden  Verbindungen  zur  Folge  hat,  erhält  man  ganz 
anders  wirkende  Verbindungen,  wenn  man  den  Wasserstoff  eines  Hydroxyls 
in  einer  Base  durch  Säureradikale  ersetzt.  Hierdurch  wird  oft  die  Giftigkeit 
erheblich  erhöht.  Der  physiologische  Grundcharakter  der  Base  kann  hierbei 
die  eingreifendsten  Veränderungen  erleiden.  Diese  Veränderungen  hängen  mit 
der  Konstitution  des  eintretenden  Radikals  wesentlich  zusammen.  Physio- 
logisch verhalten  sich  die  entstehenden  Derivate  sehr  verschieden,  je  nachdem, 
ob  der  eintretende  Säurerest  ein  fetter  oder  ein  aromatischer  ist.  Es  kann  femer 
auch  der  Bau  und  insbesondere  die  Anwesenheit  einer  Hydroxylgruppe  im  aro- 
matischen Säurerest  von  entscheidender  Bedeutung  für  die  Wirkung  der  neu 
entstehenden  Verbindung  sein.  Es  muß  daher  vor  einem  planlosen  Einführen 
von  Säureradikalen  in  die  Hydroxylgruppen  von  Basen  auf  das  entschiedenste 
gewarnt  werden.  Man  kann  auf  diese  Weise,  von  der  falschen  Voraussetzung 
ausgehend,  daß  man  zu  einer  weniger  giftigen  Substanz,  wie  beim  Ersatz  von 
Wasserstoff  in  Amiuogruppen  der  Basen,  gelangen  wird,  zu  höchst  giftigen  Ver- 
bindungen kommen,  wofür  Beispiele  im  Kapitel  Alkaloide  nachzulesen  sind. 

VIII.  Einführung  von  Alkylresten  in  die  Wasserstoffe  der  Hydroxyl- 
gruppen. Der  Eintritt  von  Alkylresten  erzeugt  in  ersster  Linie  unabhängig 
von  der  spezifischen  Wirkung  des  eintretenden  Alkylrestes  eine  erhöhte  Stabi- 
htät  der  Substanz,  da  die  Alkyloxygnippen  viel  schvrieriger  den  Einflüssen 
des  Organismus  unterliegen  als  die  Hydroxylgruppen  in  einer  analogen  Ver- 
bindung. Es  entfaltet  aber  die  eintretende  Alkylgruppe,  insbesondere  aber  die 
Äthylgruppe,  eine  meist  narkotische  Wirkung.  Diese  narkotische  Wirkung  ist 
unabhängig  von  dem  übrigen  Bau  der  Substanzen.  Sie  ist  die  spezifische  Wir- 
kung der  Äthjdgnippe  selbst.  In  geringerem  Maße  als  die  Äthj'lgruppe  äußert 
die  Methylgruppe  narkotische  Wirkung,  und  man  ■wird  immer  vorziehen,  wenn 
man  Alkylgruppen  in  Hj^droxj^le  einführt,  um  neue  wirksame  Substanzen  zu 
erhalten,  Äthj'lgruppen  einzuflihren,  weil  gerade  diese  die  so  oft  erwünschte 
analgetische  und  narkotische  Wirkung  durch  ihren  Eintritt  in  die  Verbindung 
derselben  verleihen.  Die  höheren  aliphatischen  Alkylreste  werden  nur  selten 
verwendet,  da  ihr  Eintritt  gegenüber  dem  Eintritte  der  Äthyl-  oder  Methyl- 
gruppe keine  Vorteile  bringt.  Von  aromatischen  Alkoholen  hat  man  insbesondere 
die  Einführung  des  Restes  des  Benzylalkoholes  in  den  Hydroxjdwasserstoff  des 
öfteren  versucht,  ohne  auf  diese  Weise  den  aliphatischen  Verbindmigen  gegen- 
über wirksamere  oder  aus  anderen  Gründen  wertvollere  Substanzen  zu  erzielen. 

IX.  Wasserlöslichmachen  von  Arzneimitteln.  Eine  sehr  beliebte  und  mit 
sehr  geringem  Verständnis  der  pharmakodynamischen  Wirkung  ausgeführte 
Art,  an  und  für  sich  in  Wasser  unlösliche  Körper  wasserlöshch  zu  machen  und 
so  deren  Gebrauch  oder  deren  Resorption  zu  erleichtern,  ist  die  Methode, 
Körper  dieser  Art  in  Säuren  umzuwandeln,  die  entweder  als  solche  oder  als 
entsprechende  Alkalisalze  wasserlöshch  sind.  Man  vergaß  nur  immer  hierbei, 
daß  die  Verwandlung  einer  Substanz  in  eine  Säure  entweder  eine  vöUige  Ver- 
nichtung der  pharmakologischen  Eigenschaften  bewirkt  oder  eine  ganz  wesent- 
Hche  Abschwächung  derselben  zur  Folge  hat.  Man  vei^aß,  daß  man  der  meist 
umiötigen  Wasserlöshchkeit  zuhebe  die  physiologische  W^irkimg,  auf  die  es  doch 
in  erster  Linie  ankommen  muß,  zum  Opfer  brachte. 

Die  verbreitetste,  weil  technisch  billigste  Art,  ist,  aus  den  wirksamen  Sub- 
stanzen die  entsprechenden  Sulfosäuren  darzustellen.  Man  erhält  auf  diese  Weise 
meist  sehr  leicht,  entweder  schon  durch  bloße  Eiuwirkmig  von  konzentrierter 


206    Allgemeine  Methoden,  um  aus  bekannten  wirksamen  Verbindungen  Verbindungen  mit 

Schwefelsäure  bei  niedrigen  Temperaturen  oder  von  anhydridhaltiger  Schwefel- 
säure Sulfosäuren,  die  entweder  selbst  oder  deren  Alkalisalze  löslich  sind.  Eine 
weitere  Art  ist  die  Darstellung  von  Carbonsäuren,  deren  Salze  wasserlöslich  sind. 
Die  letztere  Methode  wird  hauptsächlich  in  der  Phenolgruppe  angewendet,  wo 
man  entweder  unwirksame  Substanzen  oder  weniger  giftige  erhält.  Wenn  die 
Substanzen  wirksam  bleiben,  so  kömien  sie  in  ihrer  Wirkung  von  der  Mutter- 
substanz beträchtlich  differieren.    (Beispiel:  Phenol  und  Salicylsäure.) 

Eine  Methode,  wasserlösliche  Substanzen  zu  erhalten,  ohne  die  Wirkung 
wesentlich  zu  beeinträchtigen,  ist  die  Einführung  einer  Aminogruppe  oder  einer 
GlykokoUgruppe  in  die  fette  Seitenkette  einer  Verbindung;  man  kann  daim 
lösliche  Chlorhydrate  dieser  Derivate  erhalten.  Die  physiologische  Wirkung 
der  zugrunde  liegenden  Verbindungen  wird  hierbei  manchmal  gar  nicht  oder 
nur  unwesentlich  verändert. 

X.  Einführung  von  Halogen  oder  Schwefel.  Eine  ungemein  verbreitete 
Art,  neue  Heilmittel  darzustellen,  ist,  in  schon  bekannte  Körper  von  verschie- 
densten physiologischen  Wirkimgen  Halogen,  insbesondere  aber  Brom  und  Jod, 
einzuführen.  Man  erhält  im  allgemeinen  bei  Einführung  von  Chlor  in  alipha- 
tische Verbindungen  mehr  oder  minder  stark  narkotisch  wirkende  Körper, 
häufig  aber  starke  Herzgifte,  bei  Einführung  von  Chlor  in  aromatische,  stärker 
antiseptisch  wirkende  Verbindungen  als  die  Muttersubstanz.  Man  muß  bei 
dem  Endprodukte  besonders  auf  die  eventuellen  Ätzwirkungen  achten.  Die 
Einführung  von  Brom  in  ahphatische  Substanzen  bringt  meist  ähnliche  Effekte 
wie  Chlor  zuwege,  anderseits  nähern  sich  die  antiseptischen  Wirkmigen  dieser 
Substanzen  schon  den  Jodderivaten.  Die  Einführung  von  Brom  in  aromatische 
Substanzen  erhöht  deren  antiseptische  Effekte,  besitzt  aber  keine  Vorteile  vor 
den  Jodpräparaten,  es  sei  denn,  daß  sich  die  Bromderivate  technisch  bilhger 
darstellen  lassen.  Die  Einführung  von  Jod  in  aliphatische  und  aromatische  Ver- 
bindungen verleiht  denselben  wesentlich  antiseptische,  resorptionsbefördemde 
imd  granulationsanregende  Wirkung.  Es  ist  hierbei  keineswegs  von  Vorteil, 
wenn  die  neue  Verbindung  Jod  sehr  rasch  abspaltet,  anderseits  ist  es  aber  zweck- 
los, Jod  in  Verbindmigen  einzuführen,  aus  denen  es  der  Organismus  unter 
keinerlei  Umständen  wieder  frei  machen  und  ziu-  Wirkmig  bringen  kann. 

Die  Einführung  von  Schwefel  geschieht  mit  Vorhebe,  um  antiseptisch 
wirkende  oder  resorptionsbefördemde  Eigenschaften  den  neu  entstehenden 
Verbindungen  zu  verleihen.  Doch  stehen  in  bezug  auf  die  antiseptische  Wir- 
kung die  Schwefelverbindungen  den  analog  gebauten  Jodverbindungen  wesent- 
hch  nach.  Eine  Reihe  von  schwefelhaltigen  Verbindungen,  die  diurch  Schmelzen 
mit  Schwefel  oder  durch  Schwefeln  mittels  eines  Überträgers  dargestellt  sind, 
wurden  in  der  Absicht,  dem  Ichthyol  analog  wirkende  Substanzen  künstlich 
zu  gewinnen,  hergestellt.  Hierbei  werden  Kohlenwasserstoffe  verschiedenster 
Provenienz,  insbesondere  ungesättigte,  mit  Schwefel  behandelt.  Anderseits  ge- 
hngt  es  leicht,  Schwefel  diirch  Verschmelzen  mit  Substanzen,  die  eine  doppelte 
Bildung  enthalten,  in  diese  einzuverleiben.  Doch  zeigen  Körper  der  letzteren 
Art  keine  dem  Ichthj'ol  analogen  physiologischen  Eigenschaften. 

XL  Darstellungen  von  verschiedenen  Salzen  wirksamer  Säuren  oder  wirk- 
samer Basen,  insbesondere  von  Metallen.  Hier  wächst  die  Variationsmöghch- 
keit  tatsächlich  fast  ins  Unendliche,  und  wer  die  Verbindmigen  verschieden- 
ster Art,  die  so  dargestellt  win^den,  für  neue  Arzneimittel  ansieht,  hat  vollauf 
Gelegenheit,  sich  über  die  Hochflut  neuer  Mittel  zu  beklagen.  Wer  aber  ein- 
sieht, daß  hier  nicht  die  wirksame  Substanz,  sondern  der  meist  imwirksame 
Anteil  der  Verbindung  in  verschiedenster,  sehr  häufig  auch  zweckloser  Weise 


gleicher  physiolog.  Wirkung  aufzubauen,  denen  aber  bestimmte  Nebenwirkungen  fehlen.  207 

variiert  •wird,  wird  Verbindungen  dieser  Art  keineswegs  als  etwas  Neues  an- 
zusehen in  der  Lage  sein. 

XII.  Kombination  zweier  wirksamer  Substanzen.  Bei  dieser  Art,  neue 
KöqDer  darzustellen,  werden  zwei  meist  ganz  ähnlich  wirkende  Körper,  etwa 
zwei  antipjTetische  Mittel,  wie  Salicylsäure  oder  Antipjrrin,  oder  zwei  Schlaf- 
mittel, wie  Amylenhydrat  und  Chloralhydrat  in  chemische  Wechselwirkung  ge- 
bracht, ohne  daß  die  entstehenden  Verbindungen  andere  physiologische  Eigen- 
schaften hätten,  als  etwa  ein  Gemenge  der  beiden  Substanzen.  Anderseits 
wurde  versucht,  zwei  verschiedenartig  wirkende  Körper  zu  kombinieren,  eine 
Variationsmöghchkeit,  die  natürUch  sehr  groß,  ohne  aber  bislang  therapeutisch 
etwas  Neues  geliefert  zu  haben. 


Wenn  man  die  angeführten  VariationsmögUchkeiten  sich  vor  Augen  hält 
und  weiter  berücksichtigt,  daß  man  in  den  meisten  Substanzen  eine  für  die 
Grundwirkung  unwesentliche  Gruppe  chemisch  unzähJigemal  variieren  kami, 
so  wird  es  klar,  wie  eine  Hochflut  von  sogenamiten  neuen  Arzneimittehi  möghch 
ist,  ohne  daß  neue  Körper  mit  neiien  Wirkungen  geschaffen  werden.  Jeder 
neue  Körper  schafft  wieder  eine  Reihe  von  Variationen,  aber  im  Konkurrenz- 
kämpfe siegt  doch  nur  das  geeignetste  imd  technisch  billigste  Präparat. 


Zweites  Kapitel. 

Antipyietica. 

Chinin  und  Chinolinderivate. 

Die  synthetische  Arzneimittelchemie  hat  aiif  dem  Gtebiete  der  antipyre- 
tischen Mittel  sowie  der  Schlafmittel  ihi-e  größten  Triumphe  gefeiert.  Eine 
große  Reihe  neuer  Verbindungen  wurde  geschaffen,  von  denen  einige  in  den 
dauernden  Besitzstand  der  Heilkunde  übergegangen  sind.  Aber  die  große  Ver- 
breitung verdanken  die  modernen  Antipyretica  nicht  so  sehr  ilirer  Temperatur 
herabsetzenden  Wirkung,  als  vielmehr  ihren  vortrefflichen  Nebenwirkungen 
auf  das  Nervensystem,  vor  allem  der  besonderen  schmerzstillenden  Funktion. 
Diese  Substanzen  wirken  einerseits  als  Wärmezentrumnarkotica,  andererseits 
als  leichte  Narkotica  überhaujDt. 

Die  ursprünglich  treibende  Idee  der  Synthetiker  war,  die  Resultate  der 
Erforschung  der  Konstitution  des  Chinins  in  der  Weise  zu  verwerten,  daß  man 
neue,  dem  Chinin,  wie  damals  seine  Konstitution  aufgefaßt  wurde,  analoge 
Körper  aufbaue.  Die  Anschauungen  über  den  Bau  des  Chinins  waren  zu  jener 
Zeit  unrichtig,  mid  auf  Grund  dieser  unrichtigen  Anschauungen  über  den  Auf- 
bau des  Chinins  gelangte  man  zu  synthetischen  Verbindungen,  welche  vom 
Chinin  in  ihrer  Wirkung  sich  wesentlich  unterschieden,  die  wohl  Antipyretica 
waren,  aber  aus  Gründen,  die  außerhalb  der  Analogie  mit  dem  Chinin  hegen. 
Der  großen  Reihe  künstlicher  Fiebermittel,  welche  alle  das  Chinm  ersetzen 
sollten,  mangelt  eine,  und  zwar  die  wichtigste  therapeutische  Funktion  des 
Chinins,  nämlich  die  spezifische  Wirkung  bei  der  Malaria. 

Cliinin  unterscheidet  sich  von  dem  ihm  nahe  venvandten  Chinaalkaloide 
Cinchonin  durch  das  Vorhandensein  einer  Methoxygruppe  in  der  p-Stellung 
im  Chinolinringsystem,  aber  Cinchonin  ist  ein  weit  weniger  wirksamer  Köi-per, 
so  daß  die  Anwesenheit  der  p-Methoxygruppe  jene  intensive  Wirkung  des 
Chinins  auf  das  Fieber  und  seine  spezifische  Wirkung  bei  der  Malaria  bedingt. 
Schmilzt  man  Cinchonin  und  Chinin  mit  Kali,  so  erhält  man  im  ersteren  Falle 
Chinohn,  im  letzteren  Falle  p-Methoxychinolin. 

0/\  CH  o/N^^ 

I  p-Methoxychinolia         *   I      I      I 

N  N 

Chinolin  geht  nicht  als  solches  in  den  Harn  über,  sondern  es  tritt  im  Harn 
eine  durch  Brom  fällbare,  noch  unbekannte  Substanz  in  reicher  Menge  auf.  Nach 
Donath  ist  der  im  Harn  auftretende  Körper  PjTidincarbonsäure,  was  aber  an- 
scheinend nicht  richtig.  Chinolin  wird  sehr  wahrscheinlich  als  5.6-Dioxychinolin 
mit  Schwefelsäure  oder  Glykuronsäure  gepaart  durch  die  Niere  ausgeschieden^). 

Chinolin  selbst  hat  nach  den  Untersuchungen  von  Julius  Donath^)  anti- 
septische, antizymotische  und  antipyretische  Eigenschaften,  aber  es  erregt  sehr 

1)  H.  Fühner,  AePP.  55,  27  (1906). 

2)  BB.   U,   178,  1769  (1881).  —  Kendrick  und  Dewar,   BB.  T,  1458  )1874). 


Chinin  und  Chinolinderivate.  209 

bald  schon  in  relativ  kleinen  Dosen  Kollaps  und  seine  hochgradige  Giftigkeit 
verhindert  die  therapeutische  Anwendung,  auch  wenn  man  statt  des  salzsauren 
Chinolins,  welches  stark  hygroskopisch  ist,  brennend  schmeckt  und  durchdrin- 
gend riecht,  weinsaures  Chinolin  benützt.  Donath  verwendete  bei  seinen  Ver- 
suchen Chinolin  aus  Steinkohlenteer,  welches  nicht  rem  war.  Wenn  man  aber 
auch,  wie  es  Biach  und  Loimann')  getan  haben,  synthetisches  Chinoün  be- 
nützt, so  kommt  man  zu  den  gleichen  Resultaten.  Chinolin  erniedrigt  wohl 
die  Temperatur,  und  die  Temperaturerniedrigung  ist  proportional  der  verab- 
reichten Dosis,  aber  die  Atembewegungen  werden  verringert  und  unregel- 
mäßig, es  treten  Kollapserscheinungen  auf,  die  Versuchstiere  gehen  unter 
Erscheinungen  des  Lungenödems  zugrunde.  Eine  Zeitlang  wurde  Chinoün 
als  Ersatzmittel  des  Chinins  bei  Keuchhusten  in  kleinen  Dosen  empfohlen. 
Doch  haben  die  lästigen  Nebenwirkungen  sehr  bald  von  einer  weiteren  An- 
wendung abgeschreckt^). 

Die  antiseptische  Eigenschaft  des  Chinolins  geht  nach  den  Untersuchungen 
von  RosenthaP)  so  weit,  daß  mit  Chinolin  vergiftete  Tiere  nicht  faulen.  Die 
chemische  Tätigkeit  des  Protoplasmas  der  lebenden  Zellen  erleidet  durch  Chinolin 
eine  wesentliche  Änderung.  Es  wird  die  Aufnahme  von  Sauerstoff  und  die 
Erzeugung  von  Energie  vermindert,  daher  smkt  auch  die  Wärmeproduktion. 
Wenn  mau  am  Krankenbett  die  Chinolinwirkung  mit  der  Chininwirkung  ver- 
gleicht, was  ja  im  Tierversuch  nicht  so  gut  geht,  so  kommt  man  mit  R.  Jaksch*) 
zu  dem  Resultate,  daß  Chinolin  in  bezug  auf  seine  febrifuge  Wirkung  schwächer 
und  unzuverlässiger  wirkt  als  Chinin.  Auf  den  Krankheitsverlauf  hat  es  gar 
keinen  günstigen  Einfluß,  bei  der  Malaria  wirkt  es  überhaupt  nicht  und  die 
meisten  Patienten  erbrechen  das  Mittel.  Das  Fieber  bei  Pneumonie  win^de 
vom  ChinoHn  nicht  beeinflußt.   Chinolin  und  Acridin  machen  Retinitis^). 

Da  eine   Reihe   von   Alkaloiden  zum   Teil  Chinolin  f    i      |  zum  Teil  Iso- 

chinolin  I    J      j      als  Kern  besitzen,   so   muß   man  die   Frage   aufwerfen,   ob 

es  einen  Unterschied  macht,  ob  sich  diese  Körper  vom  Chinolin  oder  vom  Iso- 
chinolin  ableiten.  Die  Untersuchungen  von  Ralph  Stockmann*)  haben  ge- 
zeigt, daß  Chinolin  und  Isochinolin  beide  gleich  stark  antisepti.sch,  antipyretisch 
und  auf  das  Zentralnervensystem  deprassorisch  wirken.  Auch  die  Methyl- 
jodidderivate  beider  Körper  haben  dieselbe  Wirkung,  nämlich  eine  paralysierende 
Wirkung  auf  die  motorischen  Nervenendplatten.  Chinaldin  (a-Methylchinolin) 

Chinaldin  Lepidin  a-j'-Dimethyl-  o-Tuluchinolin     p-Toluchinolin 

^  chinolin  '^ 

OoH.    00"    o5h.    00   ™'Oo 

N  N  N  HjC    N  N 

Lepidin  (/-Methylchinohn),  dann  «-/S-DimethylchinoHn,  o-Toluchinolin,  p-Tolu- 
chinolin  zeigen  eine  ähnliche  Wirkung  wie  Chinolin  oder  Isochinolin,  aber  sie 
sind  weniger  wirksam.  Dimethylchinob'n  ist  noch  weniger  wirksam  als  Chinal- 
din. Es  läßt  sich  daher  die  Regel  aufstellen:  Die  Substitution  von  Methyl- 
radikalen  für  Wasserstoffatome  in  Chinolin  wirkt  schwächend  auf 


^)  Virchows  Arch.  86,  456.  ^)  Brieger,  Zeitschr.  f.  klin.  Med.  4,  296. 

ä)  Festschrift  f.   Zenker   1891,   206.  *)  Prager   med.  Wochenschr.   1881,    Nr.  28. 

^)  A.  Jess,  Akten  f.  d.  internat.  ophthahnol.   Kongreß  Petersburg  1914,   101. 

')  Journ.   of  physiol.   15,   245. 

Frank  el,  Arzneimittel-Synthese.     5.  Aufl.  14 


210  Antipyretica. 

die  depressorische  Wirkung  auf  das  Nervensystem,  d.  h.,  je  mehr 
Wasserstoffatome  durch  Methylgruppen  im  Chinolin  ersetzt  wer- 
den, desto  schwächer  wirkt  der  substituierte  Körper  auf  das 
Nervensystem.  Es  folgt  ferner  aus  den  Stockmannschen  Untersuchungen, 
daß  es  für  die  physiologische  Wirk\ing  eines  Chinolins  gleichgültig  ist,  wo  der 
Stickstoff  steht,  oder  wo  die  Methylradikale  sitzen,  daß  ferner  die  Substitution 
von  Methylradikalen  für  Wasserstoff  die  Wirkung  nur  in  bezug  auf  den  Grad 
ändert,  aber  nicht  in  bezug  auf  die  Art  und  Weise.  Es  ist  daher  nicht  vm- 
wahrscheinlich,  daß  es  für  die  physiologische  Wirkung  der  komplexeren  Alka- 
loide  gleichgültig  ist,  ob  das  Alkaloid  vom  ChinoUn  oder  IsocbinoUn  deriviert. 
Dieses  ist  für  Synthesen  von  größter  Wichtigkeit,  da  man  unter  sonst  gleichen 
Umständen  von  dem  büh'gen  ChinoUn  ausgehen  könnte. 

a-OxychiuoUn  (Carbostyril)  ist  wenig  oder  gar  nicht  giftig^).  j'-Oxychinohn 
(Kyinu-in)  ist  ebenfalls  ungiftig.  p-Oxychinohn  macht  bei  Kaninchen  geringe 
Temperaturerniedrigung-). 

Py-Tetrabydro-p-oxychinoUn  q-^ 

NH 

ist  ein  starkes  Gift,  es  macht  klonische  Krämpfe  2). 

p-Methoxychinolin  (p-Chinanisol)  ist  vmgiftig,  p-Methoxy-tetrahydrochinoUn 
(Thallin)  wirkt  stark  antipyretisch,  macht  Cyanose  und  Methämoglobinbildimg  ^). 

Tetrahydrochinolin  q-^ 

N 
H 

verhält  sich  physiologisch  zu  Chinolin  wie  Piperidin  zu  Pyridin*). 

Ä-Propyltetrahydrochinolin  ist  weit  giftiger  und  physiologisch  unähnlich 
dem  Coniin^). 

Py-Tetrahydro-}'-phenylchinolin 

\/ 
/>, 

N 
H 

ist  für  Paramäcien  so  giftig  wie  Chinin^). 

Der  Reichtum  des  Chinins  an  Wasserstoffatomen  führte  zu  der  Vermutung, 
daß  in  demselben  Chinolin  als  Tetrahydrochinolin  enthalten  sei,  eine  Ver- 
mutung, die  sich  als  irrtümlich  erwies,  aber  zu  den  ersten  Versuchen  führte, 
synthetische,  vom  Chinolin  sich  ableitende  AntipjTetica  darzustellen.  Es  war 
aber  dazu  notwendig,  vorerst  reines  Chinolin  in  der  Hand  zu  haben.  Die 
Reindarstellung  des  im  Steinkohlenteer  vorkommenden  Chinolins  begegnet 
großen  Schwierigkeiten ;  namenthch  die  Treimmig  von  den  Homologen  läßt  sich 

1)  A.  Schmidt,  Diss.  Königsberg  (1884).  —  B.  Fenyvessy,  HS.  30,  552  (1900).  — 
F.  Rosenhain,  Diss.  Königsberg  (1886). 

2)  R.  Jaksch,  Zeitschr.  f.  klin.  Med.  8,  442  (1884). 
^)  F.   Rosenhain,  Diss.   Königsberg   1886. 

*)  P.  C.  Plugge,  Arch.  intern,  de  Pharm,  et  de  Th6r.  3,   173  (1897). 
')  Grethe,  Deutsches  Arch.  f.  klin.  Med.  56,   189  (1896). 


Chinin  und  Chinolinderivate.  211 

sehr  schwer  bewerkstelligen.    Diesem  Ubelstand  wurde  durch  die  synthetische 
Darstellung  des  Chinolins  abgeholfen. 

Zur  Gewinnung  von  chemisch  reinem  Chinolin  erhitzt  man  nach  Zdenko  Skraup') 
Glycerin,  konzentrierte  Schwefelsäure,  Nitrobenzol  und  Anilin,  wobei  anscheinend  Anilin 
mit  dem  aus  dem  Glycerin  gebildeten  Oxyaldehyd  reagiert.  Diese  Skraupsche  Synthese 
des  Chinolins  läßt  sich  auch  übertragen  auf  die  Darstellung  von  Oxychinolin  sowie  von 
Alkyloxychinolin.  Es  ist  nur  notwendig,  statt  des  Nitrobenzols  bzw.  Aminobenzols,  Nitro- 
phenol  bzw.  Aminophenol  zu  nehmen^).  Bei  der  Synthese  des  Methyläthers  des  p-Oxy- 
chinolins  z.  B.  verwendet  man  p-Aminoanisol,  p-Nitroanisol,  Glycerin  und  Schwefelsäure'). 
Die  Reaktion  ist  dieselbe  wie  bei  der  Synthese  des  Chinolins.  Aber  man  bekommt,  da  man 
von  p-substituierten  Körpern  ausgegangen  ist,  p-substituierte  Oxychinoline.  Später  hat 
KnueppeH)  die  Skraupsche  Chinolinsynthese  dahin  modifiziert,  daß  er  Arsensäure, 
Glycerin  und  konzentrierte  Schwefelsäure  auf  Anilin  oder  dessen  Derivate  einwirken  ließ; 
diese  Modifikation  soll  eine  bessere  Ausbeute  bewirken,  da  die  Harzbildung  vermieden, 
femer  die  Verarbeitung  großer  Substanzmengen  auf  einmal  ermöglicht  wird. 

Das  so  dargestellte  p-Chinanisol  (p-Methoxychinohn)  zeigte  nach  den  Unter- 
suchungen von  R.  V.  Jaksch  schwach  antipyretische  Eigenschaften.  Es  war 
jedenfaUs  durch  den  Eintritt  der  p-Methoxygruppe  die  antipyretische  Wirkiuig 
des  Chinolins  abgeschwächt  worden,  eine  Erscheinung,  der  wir  später  bei  der 
Besprechung  des  Anilins  und  des  Phenetidins  wieder  begegnen  werden.  Es 
besteht  also  ein  fundamentaler  Unterschied  zwischen  dem  Verhältnisse  der 
Wirkungen  von  Chinin  zu  Cinchonin  und  Methoxychinolin  zu  Chinolin.  Beim 
Chinin  verstärkt  die  Methoxygruppe  die  Wirkung  gegenüber  dem  Cinchonin, 
beim  Methoxychinohn  wird  sie  dem  Chinolin  gegenüber  abgeschwächt.  Der 
Grund,  daß  man  immer  bei  Synthesen  in  der  Chinolinxeihe  vom  Methoxy- 
chinoUn  ausgegangen,  ist  wohl  in  der  Beobachtung  vom  Butlerow  zu  suchen, 
welcher  ja  beim  Schmelzen  des  sehr  stark  wirkenden  Chinins  mit  Kali  Meth- 
oxychinohn erhalten,  während  bei  demselben  Prozesse  das  weniger  wirksame 
Cinchonin  Chinolin  gab. 

Wie  erwähnt,  faßte  früher  Z.  Skraup  und  mit  ihm  andere  Beobachter 
das  Chinin  als  ein  tetrahydriertes  Chinolinderivat  auf.  Da  p-Methoxychinolin 
nur  schwach  antipyretische  Eigenschaften  zeigt,  so  war  es  wahrscheinlich,  daß 
ein  hydriertes  p-Methoxychinolin  starke  Wirkungen  hervorrufen  wird.  Es  gilt 
nämlich  der  Lehrsatz,  über  den  das  Nähere  im  Kapitel  über  Alkaloide  nach- 
zulesen ist,  daß  hj'drierte  Basen  viel  energischere  Wirkungen  als  die  nieht- 
hydrierten  haben.  Die  Hydrierung  inid  die  dadurch  bedingte  Lösung  der  doj)- 
pelten  Bindung  macht  den  Körper  für  den  Organismus  wirkmigsfähiger,  wie 
einige  Beispiele  beweisen  sollen.  So  ist  Pyridin  fast  gar  nicht  wirksam,  Piperi- 
din  hingegen,  das  Reduktionsprodukt  des  PjTidins,  ist  eine  stark  wirkende 
Base.  Auch  beim  Chinohn  konnten  E.  Bamberger  und  Längfeld^)  dieselbe 
Beobachtung  machen.  Die  hydrierten  Chinoline  wirken  im  Gegensatz  zum 
Chinolin  dem  Piperidin  ähnlich.  Dekahydi-ochinohn  z.  B.  erweist  sich  schon 
in  kleineren  Dosen  als  Blutgift,  wie  es  überhaupt  als  sekundäres  Amin  die  für 
solche  charakteristischen  physiologischen  Eigenschaften  besitzt.  Nach  den 
Untersuchungen  von  Heintz^)  steht  Dekahydrochinohn  in  bezug  auf  physio- 
logische Wirkung  in  denselben  Beziehungen  zum  Chinolin  wie  Piperidin  zum 
Pyridin.  Diese  vier  Verbindiuigen  haben  alle  gleichartige,  wenn  auch  graduell 
verschiedene  Wirkung.  Die  nichthydrierten  Basen  Pyridin  und  Chinolin  sind 
in  bezug  auf  aUgemeine  Nervenwirkung  stärker  wirksam  als  die  hydrierten. 
Femer  machen  die  nichthydrierten  frühzeitige  Herzlähmung,  während  die 
hydrierten  Körper  das  Herz  lange  intakt  lassen.    Alle  vier  Verbindungen  zer- 


1)  Amerik.  P.  241  738.  ^)  DRP.   U  976.  ^)  DRP.  28  324. 

*)  DRP.  87  334.  —  BB.  29,  703  (1896).  ^)  BB.  33,  1138  (1890). 


14* 


212  Antipyretica. 

stören  die  roten  Blutkörperchen,  aber  die  hydrierten  weit  rascher  land  inten- 
siver als  die  nichthydrierten.  Das  schwächer  hydrierte  Hexahydrochinolin 
nähert  sich  in  seiner  Wirkiuig  mehr  dem  Chinolin  als  dem  Dekahydrochinolin. 
Nerven-  wie  Herzwirkungen  sind  intensiv,  die  blutschädigende  Wirkung  ist 
schwächer  als  bei  den  letzteren,  mehr  den  Wirkungen  des  Chinolins  sich 
nähernd. 

Wenn  man  nvin  das  schwach  wirkende  p-Cliinanisol  durch  Reduktion  mit  Zinn  und 
Salzsäure  hydriert,  wie  es  Skraup  getan,  so  kommt  man  zu  einem  stärker  wirkenden 
Körper,  dem  Tetrahydrochinanisol,  welches  Thallin  genannt  wurde^). 

Die  Salze  des  Thallins  sind  kräftige  Antipjrretica,  wenn  auch  keine  spezi- 
fisch (gegen  Malaria)  wirkenden  Mittel  2). 

Thallin 
H 

U\> 

N 
H 

(Das  Thalhnperjodat  wurde  von  Mortimer  Granville  angeblich  mit 
bestem  Resultate  bei  der  Krebsbehandlung  verwendet^). 

Außer  dem  Thallin  wiu'den  noch  eine  Reihe  alkylierter  bzw.  benzoyherter 
Tetrachinanisole  dargestellt,  welche  sich  aber  in  ihrer  Wirkung  nicht  in  der 
Weise  vom  ThalHn  unterschieden,  daß  sie  ihnen  vorzuziehen  wären.  Thallin 
wirkt  viermal  so  stark  antipyretisch  als  Antipyrin.  Doch  ist  die  Wirkung  nicht 
andauernd.  Die  Apyi-exie  (Entfieberung)  dauert  nur  kurz  und  das  Fieber  setzt 
dann  mit  Schüttelfrösten  wieder  ein.  Es  macht  eine  schwere  Blutschädigung. 
P.  Ehrlich*)  sah  Hämoglobininfarkt  der  Nierenpapille. 

Während  Chinolin  nicht  auf  die  Niere  wirkt,  macht  Tetrahydrochinolin 
H 

1    j     'tt  typische  Nekrose  der  Nierenpapillen,  Thallin,  o-Thalün  und  AnathaUin 

N 

H 
ebenfalls,  aber  nicht  bei  allen  Tieren.   Ebenso  wirken  Thalhnharnstoff,  Thallin- 
thioharnstoff  und  Acetyl thallin.   Die  Wirkung  des  Tetrahydrochinolins  wird 
weder  durch  die   Einführung  eines   Säureradikals,  noch  Alkylradikals  in  die 
NH-Gruppe  verändert. 

Dihydrochinohne  zeigen  trotz  ihrer  sonstigen  Giftigkeit  gar  keine  Wirkung 
auf  die  Niere.  Weder  Kairin,  noch  das  viel  giftigere  Trihydroäthyl-p-oxychinolin 
haben  diese  Eigenschaft^). 

Schon  früher  hatte  W^  Filehne  eine  Reihe  von  Chinolinderivaten  unter- 
sucht und  gefunden,  daß  nur  die  am  Stickstoff  alkylierten  Tetrahydrochinoline 
einer  weiteren  Prüfung  am  Menschen  wert  wären.  Enthielten  diese  alky- 
lierten Chinoline  Hydroxylgruppen,  so  trat  ihre  Wirkung  rascher 
ein,  verschwand  aber  um  so  plötzlicher.  (Eine  Analogie  mit  der  rasch 
verfliegenden  antipjTetischen  Wirkung  der  hydroxylierten  Benzolderivate 
Phenol,  Brenzcatechin  usw.  ist  hier  nicht  zu  verkennen.)  Auf  Grund  dieser 
Beobachtungen  kam  es  zur  Synthese  des  Kairolins  durch  W.Königs  und 
Hoff  mann  und  des  Kairins  durch  O.Fischer*).  Kairolin  ist  Tetrahydro- 
chinolin, welches  entweder  eine  Äthyl-  oder  eine  Methylgruppe  am  Stickstoff 

1)  DRP.   30  426  und  42  871.  2)  Moniteur  scient.    1881,    1230. 

3)  Lancet  1894,   10,  III.  *)  Therap.  Monatshefte  1887,  53. 

5)  Rehns,  Arch.  mternat.  de  pharmacodyn.  8,   199.  «)  DRP.  21  150. 


Chinin  und  Chinolinderivate.  213 

enthält,  und  zwar  das  saure  schwefelsaure  Salz.    Das  äthylierte  Kairolin  wird 
Kairolin  A,  das  methylierte  Kairolin  M  genannt. 

H 

Ih  +  h^so, 

N .  CjjHs 
Kairin  unterscheidet  sich  vom  Kairolin  niir  durch  die  Gegenwart  eines 
Hydroxyls,  welches  den  Körper  rascher  zur  Wirkung  bringt.    Es  ist  ein  Tetra- 
hydroäthyl-  (oder  Methyl)-a-oxychinolin. 

HON  .  C2H5 

Kairin  wird  nach  O.  Fischer  dargestellt,  indem  man  a-Oxychinolin,  das  durch 
Schmelzen  von  a-ChinoIinsulfosäure  mit  Natron  oder  aus  o-Nitrophenol  nach  der  Skraup- 
scben  Synthese  erhalten  werden  kann,  reduziert  und  das  gebildete  Tetrahydrür  mit  Jod- 
methyl auf  dem  Wasserbade  reagieren  läßt.  Unter  heftiger  Reaktion  bilden  sich  die  jod- 
wasserstoffsauren Salze  der  tertiären  Oxyhydromethylchinoline. 

Kairin  zeigt  dieselben  unangenehmen  Erscheinvmgen  i)  bei  der  Anwen- 
dung am  Menschen  und  hat  so  gefährliche  Nebenwirkungen  wie  das  später 
von  Skraup  dargestellte  Thallin.  Alle  diese  Substanzen  sind  als  die  ersten 
Versuche  zur  Synthese  chininartig  wirkender  Substanzen  zu  betrachten, 
die  aber  keineswegs  die  spezifische  Wirkung  des  Chinms  haben,  wie  die 
Darsteller  lu-sprünglich  annahmen,  sondern  nur  aus  den  Gründen  febrifuge 
Wirkungen  zu  eigen  besitzen,  weU  ja  Chinolin  selbst  antipjretisch  wirkt  und 
ja  alle  Benzolderivate  die  gleiche  Eigenschaft  zeigen.  Aber  die  bei  Ver- 
abreichung dieser  Mittel  am  Menschen  eintretenden  schweren  Erscheinungen 
sowie  die  unangenehmen  Neben wu'kun gen  zeigten,  daß  der  Gebrauch  dieser 
Körper  zu  verlassen  sei'.  An  die  am  Stickstoff  methylierten  Derivate  Kairolin 
und  Kairin  sehließt  sich  das  von  Demme  untersuchte  methyltrihydroxy- 
chinoUncarbonsaure  Natron,  welches  schon  in  kleinen  Gaben  antiseptisch  wirkt. 

H 


NaOOC-l^\/'H 

•     N  •  CH3 
HO 

Nach  Verfütterung  dieser  Substanz  tritt  im  Harn  Dioxychinolinmethyl- 
carbonsäure  CH3  •  NC9H5  •  C00H(0H)2  auf.  Es  wird  also  beim  Passieren  des 
Organismus  eine  zweite  Hydroxylgruppe  gebildet,  ähnlich  wie  bei  der  Oxydation 
des  Phenols  zu  Brenzcatechin.  Der  Körper  wirkt  blutdrucksteigernd  und  puls- 
verlangsamend, er  erzeugt  sehr  leicht  Kollaps^). 

Wie  die  MethyUerung  des  Chinolins  am  Stickstoff  mitunter  wirken  kann, 
zeigen  die  Untersuchungen  von  Georg  Hoppe -Seyler  am  sogenamiten 
Chinotoxinä).    Dieses  ist  Dichinolindimethylsulfat. 


N  N 

/\  /\ 

CHs  SO4H     CH3  SO4H 


')  Berliner  klin.  Wochenschr.  1882,  Nr.  45  und  1883,  Nr.  6;  1883,  Nr.  31.  —  Deutsches 
Arch.  f.  klin.  Med.  3-«,   106. 

2)  M.  Nencki  mid  Krolikowski,  M.  f.  C.  9,  208  (1888).  ^)  AePP.  Z4,  241. 


214  Antipyretica. 

Das  Methylieren  von  Basen  am  Stickstoff  erzeugt,  wie  Brown  und  Fräser 
gezeigt  haben,  meist  curareartige  Wirkung.  Jollyet  und  Cahours  haben 
schon  früher  dieselbe  Wirkung  bei  alkylierten  Anihnen  gefunden.  Methyl-, 
Äthyl-  und  Amylanihn^)  lähmen  die  peripheren  Endigungen  der  motorischen 
Nerven  ebenso  wie  die  alkyherten  Alkaloide.  Dieses  ist  eine  allgemeine  Eigen- 
schaft der  quatemären  Ammoniumbasen,  aber  die  Chinolinderivate  wirken  nach 
diesen  Autoren  nicht  so  (s.  Kapitel  Alkaloide:  Die  quaternären  Ammonium- 
basen). Methyl-,  Äthyl-  und  Amylchinolm  haben  keine  curareartige  Wirkung. 
Nur  ein  Chinolinderivat  zeigte  nach  den  Untersuchungen  von  ßochefon- 
taine^)  diese  lähmende  Wirkung,  nämlich  das  Oxäthylchinoleinammonium- 
chlorid.  Auch  Chinolin  selbst  zeigt  keine  curareartige  Wirkung,  sondern  lähmt 
das  Zentrahiervensystem.  Aber  im  Chinotoxin  muß  die  curareähnliche  Wirkung 
auf  die  Methj^lgruppen  am  Stickstoff  bezogen  werden. 

Der  letzte  bedeutendere  Versuch  von  Chinolin  zu  einem  Chinmersatz- 
mittel  zu  gelangen,  ist  die  DarsteUung  des  Analgens  ^)  und  ihm  analoger  Körper. 
Diese  Synthese  ist  nach  Analogie  der  Phenacetinidee  (s.  d.)  ausgeführt,  mit 
dem  hauptsächlichsten  Unterschiede,  daß  statt  des  einfachen  Benzolringes  der 
ChinoLindoppelring  der  Verbindung  zugrunde  liegt.  In  diesem  Falle  wird  Chino- 
Un  nicht  hydriert,  sondern  o-Oxychinolin  äthyliert. 

Stellt  man  die  Nitroverbindung  und  durch  Reduktion  dieser  die  Aminoverbindung 
dieses  Äthers  dar  und  ersetzt  einen  Wasserstoff  der  Aminogruppe  durch  die  Benzoyl-  oder 
Acetylgruppe,  so  erhält  man  diesen  Körper. 

Das  im  Handel  befindhche  Anaigen  (Benzanalgen)  ist  o-Äthoxyanamono- 

benzoylaminochinolin.  c  H  •  CO  •  NH 

/\ 

I 
\/ 

N 

o-Äthoxyanamonoacetylaminochinolin  steht  zum  Chinohn  in  demselben 
Verhältnis  wie  Phenacetin  CH3  •  CO  •  NH  •  CgH4  •  OCjHg  zum  Benzol. 

Anaigen  wirkt  antipyretisch  und  auch  antineuralgisch,  ist  aber  in  Wasser 
ganz  unlöslich,  spaltet  hingegen  seine  Benzoylgruppe  im  Magendarmkanal  ab. 
Seine  Unlöshchkeit  führte  zu  vielen  Älißerfolgen,  und  seine  nicht  konstante 
Wirkung  verhinderte,  trotzdem  keine  vmangenehmen  Nebenwirkungen  bei  der 
Anwendung  desselben  zu  konstatieren  waren,  eine  Einführung  in  der  Praxis. 
Analog  diesem  Körper  wurde  p-Äthoxyacetylaminochinolin  aufgebaut  sowie  die 
entsprechende  Benzoylverbindung,  welche  beide  Substanzen  antipyretische  und 
antineiuralgische  Eigenschaften  besitzen*).  Im  Gegensatze  zu  der  Äthoxyver- 
bindung  ist  angebHch5-Acetamino-8-methoxj'chinolini)hysiologisch  unwirksam^). 

Es  wurden  noch  einige  Versuche  gemacht,  denen  die  Idee  zugrunde  liegt, 
Oxychinolin  als  Ersatzmittel  des  Chinins  zu  verwenden.  Einhorn®)  schlug 
p-MethoxydioxydihydrochinoUn  als  em  solches  Ersatzmittel  vor,  welches  auch 
bei  Malaria  wirksam  sein  soll.  Von  einer  Anwendung  dieses  Körpers  am  Kran- 
kenbette hat  man  jedoch  nie  gehört.  Dasselbe  Schicksal  erfuhren  die  zwei 
isomeren  Methoxyoxymethyldichinoline'),  welche  aus  m-Aminophenyl-p-meth- 
oxychinolin  mit  Acetessigester  erhalten  wurden,  mit  nachträglicher  Über- 
führung m  die  Tetrahydroverbindung  durch  Reduktion.   Diese  Körper  besitzen 

1)  C.  r.  66,   1131.  2)  C.  r.   95,   1293.    Siehe  auch  Wurtz,  C.  r.  95,  263. 

ä)  DRP.  60  308,  65  102,  65  110,  65  111.  ♦)  DRP.  69  035. 

')  Freyss  und  Paira,  Bull.  Soc.  ind.  Miühouse  13,   239. 

«)  DRP.  55  119.  —  BB.  23,   1489  (1890).  ')  DRP.  55  009. 


Chinin  und  Chinolinderivate.  215 

den  bitteren  Geschmack  des  Chinins  und  sollen  angebUch  auch  die  spezifische 
Wirkung  desselben  gegen  Malaria  besitzen  (?),  eine  Angabe,  die  nie  Bestätigung 
gefunden  hat. 

Ahnliche  Ideen,  wie  sie  bei  der  DarsteUung  der  Antipyretica  der  Chinolin- 
gruppe  auftreten,  nämhch  durch  Einführung  einer  Hydroxylgruppe  in  Chinolin- 
verbindungen  diese  im  Organismus  rascher  zur  Wirkung  zu  bringen  und  hin- 
wiederum die  Hydroxylgruppe  durch  AlkyLreste  zu  decken,  um  eine  Analogie 
zwischen  diesen  Körpern  imd  der  p-Methoxygruppe  des  Chinins,  die  zur  Aus- 
lösung der  spezifischen  Wirkung  der  Cinchoningruppe  notwendig  ist,  herzu- 
stellen, wurden  auch,  aber  gänzlich  ohne  praktischen  Erfolg,  auf  die  verwandten 
Chinaldine  übertragen. 

Oxyhydrochinaldin  und  die  Methoxy-  und  Athoxyderivate  desselben  wurden  dar- 
gestellt, ohne  je  praktische  Verwendung  zu  finden'). 

Es  ist  von  vornherem  klar,  daß  diesen  Substanzen  keine  Vorzüge  vor  den 
hydrierten  Cliinolinen,  die  ja  so  unangenehme  Erscheinungen  erzeugen,  zu- 
kommen können. 

Da  das  dem  Chinin  nahestehende  Apochinin  seinerzeit  als  Derivat  des 
7-Phenyl-p-oxychinolins  CgHs  •  C9H5(0H)N  aufgefaßt  wurde,  haben  W.Königs 
tmd  Jaegle^)  y-Phenyl-p-methoxychinaldin und  König simdMeimb er g3)  Deri- 
vate des  }'-Phenylchinaldins  dargestellt.  H.  Tappeiner  und  Grethe*)  unter- 
suchten nun  die  Einwirkung  dieser  Substanzen  auf  niedere  Organismen,  ins- 
besondere auf  Paramaecium  caudatum,  eine  leicht  zu  züchtende  Infusorienart. 

Untersucht  man  die  Einwirkung  der  beiden  Spaltlinge  des  Chininmoleküls, 
p-Metboxy-^-methylchinolin  und  Merochinen  m  dieser  Richtung,  so  sieht  man, 
daß  Merochinen  für  diese  Mikroorganismen  unschädlich  ist,  während  p-Methoxy- 
lepidin  wirksam  ist,  wemi  a\ich  bedeutend  schwächer  als  Chinin.  Auch  Chinolin 
ist  wirksam,  Lepidui  (7-Methylchinolin)  steht  in  der  Mitte.  So  gut  wie  unwirksam 
erwies  sich  Pyridin.  Die  Wirkung  ist  also  an  den  Chinolinkern  gebunden  imd 
wird  durch  die  Methoxy-  und  Methyl-Seitenketten  noch  verstärkt. 

y-Phenylchinolin  f   J     |     imd  mehrere  seiner  nächsten  Derivate,  welche 

N 
man  als  Spaltlinge  des  Chininmoleküls  ansehen  wollte,  zeigen  eine  sehr  starke, 
vielfach  Chinin  in  seiner  Wirkung  übertreffende  Reaktion  auf  kleinste  Lebe- 
wesen.   Durch  den  Eintritt  des  Phenylradikals  in  das  Chinolin  ist  also  die 
Wirkung  auf  Paramäcien  erheblich  gesteigert  worden. 

Die  Wirkung  geht  nach  Tappeiner  zum  Teil  von  der  im  Moleküle  enthal- 
tenen Chinohngruppe  aus.  Der  an  ihr  in  der  j'-Stellung  hängende  Atomkomplex 
vermag  dieselbe  unter  Umständen  wesentlich  zu  verstärken.  Ganz  losgelöst 
xmd  in  ein  Pyridinderivat  übergeführt  (als  Merochinen)  ist  er  wirkungslos,  m 
der  Form,  welche  sich  im  Chinin  befindet,  verstärkt  er  die  Wirkung  erhebhch, 
zur  Phenylgruppe  zusammengeschlossen  (als  /-Phenylchinohn)  übertrifft  er 
die  Wirkungen  des  Chinins  um  das  Zehnfache. 

Auf  Protozoen  wirkt  am  stärksten  von  den  chininverwandten  Phenyl-p- 
methoxychinaldin  q  2 


CH,0| 


N 


M  DBP.  24  317.  *)  BB.  28,   1046  (1895).  »)  BB.  38,  1038  (1895). 

*)  Deutsches  Arch.  f.  klin.  Med.  56,   189,  369. 


216  Antipyretica. 

Die  Erfahrung,  daß  der  Eintritt  eines  Benzolkems  zum  Pyridin  dem  ge- 
bildeten Chinolin  solche  Wirkung  verleiht,  welche  diu-ch  Zutritt  eines  neuen 
Phenylrestes  noch  mehr  verstärkt  wird,  veranlaßten  Tappeiner,  Phosphine 
genannte  Farbstoffe  zu  untersuchen,  in  denen  die  Kondensation  mit  Benzol- 
kemen  einen  noch  höheren  Grad  erreicht  hat.  Es  -wurden  untersucht  Phosphin 
(die  Aminoverbindung  des  Aminophenylacridhis) 

0 

N 

sowie  Methyl-  und  Dimethylphosphin. 

Die  Wirkung  dieser  Phosphine  auf  Paramäcien  ist  eine  erstamüiche  und 
wird  von  keiner  anderen  organischen  Substanz  übertroffen. 

/-Phenylchinaldin  und  die  Phosphine,  welche  Substanzen  alle  antipyre- 
tische Eigenschaften  zeigen,  aber  die  Atmung  schädigen  und  in  starken  Dosen 
Krämpfe  1)  machen,  sollten  nun  bei  dieser  intensiven  Wirkung  auf  Infusorien 
gegen  Malaria  als  Spezificum  wirken.  Die  tödliche  Dosis  dieser  Antipyretica 
ist  die  gleiche  wie  die  des  Antipyrins,  die  Phosphine  zeigen  einen  lokal  reizenden 
Einfluß.  Julius  Mannaberg^)  prüfte  diese  Substanzen  bei  Malaria,  kam  aber 
zu  dem  durchaus  negativen  Resultate,  daß  auch  diese  Körper  keine  Heilmittel 
gegen  Malaria  sind  und  sich  mit  Chinin  nicht  vergleichen  lassen.  Methylphosphin 
wirkt,  nach  ihm,  ähnhch  wie  Methylenblau  auf  Parasiten  der  Malaria,  mdem 
diese  gelähmt  werden,  während  Chininlösung  sie  sofort  zum  Platzen  bringt 
oder  eine  wirbelnde  Pigmentbewegung  die  Degeneration  erkennen  läßt. 

Diese  Versuche  zeigen  wohl  deutlich,  daß  die  kondensierten  Ringsysteme 
allein  die  spezifische  Wirkung  des  Chinins  auszulösen  nicht  vermögen  und 
daß  der  Chinoünanteil  des  Chinins  auch  nicht  der  Träger  der  spezifischen 
Wirkimg  ist. 

Antipyrin. 

Mit  der  Absicht,  ebenfalls  zu  einem  chininähnlichen  Körper  zu  gelangen, 
ist  L.  Knorr^)  zur  Synthese  des  AntipjTins  gekommen.  Die  Anschauimgen 
der  damaligen  Zeit  über  den  Aufbau  des  Chinins  waren  wohl  unrichtig.  Ebenso 
unrichtig  waren  Knorrs  ursprüngliche  Anschauungen  über  den  Aufbau  des  von 
ihm  erhaltenen  Ai^tipyrms.  Aber  trotzdem  ist  es  ihm  gelungen,  einen  der  wert- 
vollsten synthetischen  Körper  zu  finden,  welcher  auch  den  größten  materiellen 
Erfolg  errungen.  Knorr  faßte  ursprünglich  den  von  ihm  gefundenen  Körper 
als  ein  Dimethyloxychiniziu*)  auf,  in  welchem  zwei  im  PjTidinkem  verkettete 
Chinohnmoleküle  enthalten  sein  sollen,  wie  man  sie  im  Chinin  vermutete.  Der 
ausgezeichnete  physiologische  Effekt  des  Antipyrins  sprach  jedenfalls  für  diese 
Vermutung,  daß  ein  chemisch  analoger  Körper  synthetisch  geschaffen  wurde. 
Aber  Knorr  selbst  konnte  zeigen,  daß  seine  ursprüngliche  Auffassmig  der  Kon- 
stitution des  Antipyrins  eine  unrichtige  ist  und  daß  man  vielmehr  dasselbe 
auf  einen  neuen  Ring,  den  Pyrazolkern,  zurückführen  muß. 

PjTazol 
NH 
N/^CH 
HCL- i^^CH 

')  Jodlbauer  vind  Fürbringer,  Deutsches  Arch.  f.  klin.  Med.  53,  158. 

2)  DeutschesArch.f.klm.Med.59,185.      SjLiebigsAnn.äSS,  137.     «)BB.  n,2037(1884). 


Antipyrin.  217 

Die  Synthese  von  Knorr')  geht  nun  dahin,  daß  Acetessigester  mit  Phenylhydrazin 
erwärmt,  und  das  erhaltene  Produkt  methyliert  wird.  Hierbei  reagiert  vorerst  die  Keto- 
gruppe  mit  dem  Hydrazinrest  und  es  kommt  zur  Bildung  des  Pyrazolonringes.  Der  gebildete 
Körper  ist  in  erster  Linie  Phenylmethylpyrazolon.  Als  Nebenprodukt  tritt  Alkohol  auf, 
so  daß  die  Reaktion  in  folgende  Formeln  gekleidet  werden  kann:  CjHj  •  NH  •  NHj  +  CH3 
•  CO  •  CH,  •  COO  •  CjHs  geben 

C  — CH3 

I  und  1  Molekül  Wasser. 

CoHsO  — OC  — CHj 

Beim  Erwärmen,  aber  auch  beim  längeren  Stehen,  tritt  die  Ringschließung  ein  sowie 
die  Abspaltung  von   Äthylalkohol.    Die  Produkte  sind  Phenylmethylpyrazolon 

N  •  CeHs 
n/"^,CO      und    C2H5  •  OH 

CH3  •  C CHg 

Man  erhitzt  hierbei  das  durch  Vermischen  von  Acetessigester  und  Phenylhydrazin 
im  Verhältnis  ihres  Molekulargewichts  erhaltene  Kondensationsprodukt  längere  Zeit  bis 
auf  100°,  bis  eine  Probe  beim  Erkalten  oder  Übergießen  mit  Äther  vollständig  fest  wird. 
Läßt  man  nun  Methyljodid  bei  100°  auf  diesen  Körper  einwirken,  so  erhält  man  das  jod- 
wasserstoffsaure Salz  des   l-Phenyl-2.3-dimethyl-5-pyrazolon  = 

Antipyrin 

N 
CH3  •  N|/"^|CO 
CH3  •  C=CH 

Durch  Zusatz  von  Lauge  erhält  man  dann  die  freie  Base,  Antipyrin.  Dieses  Verfahren 
wurde  später  daliin  modifiziert,  daß  man  gleich  Methylphenylhydrazin  auf  Acetessigester 
einwirken  läßt  und  so  direkt  zum  Antipyrin  gelangt. 

Ein  anderes  Verfateen  zur  Darstellung  desselben  Körpers  haben  Böhringer,  Wald- 
hof''),  eingeschlagen:  Man  kondensiert  /?-halogensubstituierte  Fettsäuren  bzw.  deren  Ester 
mit  Phenylhydrazin  auf  dem  Dampfbade  und  gelangt  zum  Phenylpyrazon. 

CsHj  •  N 

hn/\co 

H2C  CH3 

Durch  Oxydation  in  Chlorofonnlösung  mit  trockenem  Quecksüberoxyd  erhält  man  De- 
hydrophenylpyrazon 

CA  •  N 

hn/^co 

HcUcH 

unter  Austritt  zweier  Wasserstoffe.  Werm  man  diesen  Körper  nun  mit  Jodmethyl  reagieren 
läßt,  gelangt  man  zum  Antipyrin. 

Die  Höchster  Farbwerke  erweiterten  die  Möglichkeit,  zu  demselben  Körper  zu  ge- 
langen, durch  die  Beobachtung,  daß  an  Stelle  des  Acetessigesters  in  der  Knorrschen 
Synthese  alle  ähnlich  konstituierten  Säureester  resp.  Säuren  verwendet  werden  können, 
welche  als  p'-Derivate  der  Buttersäure  bzw.  Crotonsäure  zu  betrachten  sind  und  welche 
danach  imstande  sind,  eine  Kette  von  drei  Kohlenstoffatomen  an  den  Stickstoff  des  Phenyl- 
hydrazins anzulagern.  So  kann  man  z.  B.  die  /)-halogenisierten  Crotonsäuren  zur  Anwendung 
bringen^),  aber  der  mittels  Halogencrotonsäure  erhaltene  Körper  ist  vom  wahren  Antipyrin 
verschieden  und  ist  giftig.     Er  ist  ein  Isopyrazolon. 

Die  Patentierimg  wurde  einem  Riedeischen  Verfahren,  in  einer  einzigen  Operation 
dirrch  Erhitzen  äquivalenter  Mengen  von  Phenylhj'drazin,  Acetessigester,  methylschwefel- 
saurem Natrium  und  Jodnatrium  mit  Methylalkohol  als  Verdünnungsmittel  und  wenig 
Jodwasserstoff  im  Autoklaven  unter  Druck  AntipjTin  zu  gewinnen,  versagt*). 

Die  Höchster  Farbwerke  schützten  ferner  ein  Verfahren,  wobei  durch  Einwirkung 
von  Chloressigäther  auf  Phenylhydrazin  l-Phenyl-3-methylpyrazol-5-oxyessigäther  ent- 
steht, welcher  nach  Methylierung  mit  Alkali  in  Antipyrin  übergeführt  wird. 

1)  DRP.  26  429,  33  536,  40  337,  42  726.  -)  DRP.  53  834.  ^)  DRP.  64  444. 

*)  DRP.-Anm.   Kl.  12.   R.  6000  (versagt). 


218  Antipyretica. 

Es  wurde  auch  ein  Antipyreticum  geschützt,  aber  nicht  eingeführt,  da  es  ja  keine  dem 
Antipyrin  überlegenen  Wirkungen  haben  konnte,  welches  durch  Einwirkung  von  Croton- 
säure  auf  Phenylhydrazin  unter  Wasserabspaltung  entsteht'). 

l-Phenyl-2-methyl-5-pyrazolon  entsteht  auch  durch  Reaktion  zwischen  Oxalessig- 
äther  und  Phenylhydrazin,  wobei  sich  Phenylpyrazoloncarbonsäureäther  bildet'').  Man 
methyliert  diesen  Äther,  verseift  ihn  und  spaltet  diu'ch  Erhitzen  Kohlensäure  ab.  Denselben 
Körper  erhält  man,  wenn  man  I-Phenyl-5-äthoxypyrazol  aus  Oxalessigäther  luid  Phenyl- 
hydrazin unter  nachheriger  Verseifung  und  Abspaltung  von  Kohlensäure  darstellt,  dann  mit 
Jodmethyl  behandelt  und  nachfolgend  mit  Alkali  spaltet,  oder  wenn  man  zuerst  mit  Salz- 
säure spaltet  und  dann  methyliert. 

Wilhelm  Krauth^)  hat  l-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon  durch  Einwirkung  der  drei- 
fach gebundenen  Tetrolsäure  (CH3  —  C  EZi  C  —  COOH)  auf  Phenylhydrazin  dargestellt. 
Man  gelangt  so  zu  wahren  Pyrazolonen,  die  antipyretisch  wirken. 

Aiitipyrin  wirkt  ausgezeichnet  antipjrretisch.  Die  Ap5rrexie  setzt  ohne 
KoUapserscheinuiigen  ein,  es  treten  keine  Schädigungen  des  Bhitfarbstoffes  auf 
und  es  dauert  auch  die  Apyrexie  lange,  dann  setzt  das  Fieber  ohne  Schüttel- 
fröste ein.  Aber  dem  Antipjrin  kommt,  wie  allen  bis  nun  dargestellten  Fieber- 
mittehi  die  spezifische  Wirkung  des  Chinins  gegen  die  Malaria  nicht  zu.  Hin- 
gegen haben  zuerst  französische  Beobachter  [Germain  See*)]  auf  andere  Wir- 
kungen des  Aiitipyrins  hingewiesen,  in  denen  es  Chinin,  das  typische  Fieber- 
mittel, weit  übertrifft.  Das  sind  seine  großartigenW^irkungen  als  Antinervinum. 
Antipyrin  kann  nicht  nur  lokale  Anästhesie  erzeugen,  sondern  vermag  auch 
neuralgische  Schmerzen  bei  innerer  Verabreichung  zu  coupieren.  Nach  Henoc- 
que  stehen  Blutungen  schneller,  wenn  die  Wunde  mit  Antipyrin  behandelt 
wird,  als  bei  Anwendung  von  Eisenchlorid  oder  Ergotin.  Antipyrm  bewirkt 
nach  demselben  Untersucher  Kontraktion  der  Gefäße,  Retraktion  der  Gewebe 
und  Koagulation  des  Blutes.  Gerade  die  vorzüglichen  Nervenwirkungen  haben 
ihm  und  seinen  Abkömmlingen  zu  dem  großen  Triumphzuge  durch  die  ganze 
Welt  verholfen.  Daß  dem  Antipyrin  Nebenwirkungen  eigen  sind  und  daß 
einzelne  Individuen  eine  Idiosynkrasie  gegen  dieses  Mittel  besitzen,  darf  nicht 
wundern.  Im  allgemeinen  kann  man  sagen,  daß  die  therapeutische  Anwendung 
desselben  und  die  damit  erzielten  Erfolge  die  anfangs  gehegten  Erwartmigen 
weit  übertroffen  haben.  Wie  durch  Chinin  und  andere  Antipyretica,  so  wird 
auch  unter  dem  Gebrauch  des  Antipyrins  der  Gresamtstickstoff  des  Harns 
merklich  vermindert,  und  hieraus  hervorgehend  der  Stoffwechsel  nicht  bloß 
der  Kohlenhydrate  und  Fette,  sondern  auch  der  Eiweißkörper  verlangsamt^). 
AntipjTin^)  Avird  schnell  resorbiert,  aber  langsam  ausgeschieden,  im  Gegensatze 
zu  Thallm  und  Kairin,  von  denen  das  erstere  langsam  resorbiert  luid  langsam 
ausgeschieden,  das  letztere  schwer  resorbiert,  aber  schnell  ausgeschieden  wird. 

Antipyi'in  paart  sich  beim  Menschen  nicht  mit  Glykuronsäure.  Es  geht 
zum  Teil  unverändert,  nach  beträchthchen  Dosen  an  Schwefelsäure  gebunden, 
m  den  Harn  über'). 

Von  großem  Interesse  für  die  Beziehungen  zwischen  der  Konstitution  und 
der  Wirkung  beim  Antipyrin  ist,  daß  Phenyl(mono)-methylpjTazolon,  das 
Zwischenprodukt  der  Antipyridindarstellung,  keine  besondere  entfiebernde  Wir- 
kung hat.  Erst  durch  die  Einführung  der  Methylgrui^pe  am  Stickstoff  tritt  die 
dem  Antipyrin  eigentümhche  physiologische  Wirkung  auf.  Ebenso  ist  es  sehr 
merkwürdig,  daß  nur  die  Körper,  welche  sich  von  PjTazolon  ableiten,  anti- 
pyretisch wirken,  die  Isopyrazolone  aber  giftig  sind  (s.  S.  217). 

Nach  Th.  Curtius^)   wirken   Pyrazolonderivate  auch  dann  noch  stark 


1)  DRP.  62  006.  2)  DRP.  69  883.  ^)  DRP.   77  174.  *)  C.  r.   104,   1085. 

')  AePP.  31,  161;  22,  127.         «)  Giaco  mo  Carrara,  Ann.  di  chim.  e  farm.  4.  Ser.  4,  81. 
')  Jonescu,  Ber.  d.  deutschen  pharm.  Ges.  16,   133.  »)  BB.  26,  408  (1893). 


Phenylhydrazinderivate.  219 

fieberwidrig,  •wenn  sie  keine  aromatischen  Substituenten  enthalten,  so  daß 
scheinbar  der  BenzoWng  im  Antipyrin  ein  nutzloser  Ballast  ist.  W.  Filehne 
meint  aber'),  daß  der  Pyrazolonkern  ohne  Benzolkem  nicht  ausreicht,  um  die 
spezifische  Wirkung  des  Antipyrins  vollständig  zu  erzeugen.  Der  Benzol- 
kern ist  daher  von  Bedeutung  für  die  Wirkungsstärke.  Gteht  man  von  der 
Betrachtung  des  Benzolkems  aus,  so  ist  die  Substituierung  eines  Wasserstoff- 
atoms durch  die  P3TazoIongruppe  von  entscheidender  Bedeutmig. 

Der  große  materielle  Erfolg  dieser  Synthese  reizte  mehr  als  das  theoretische 
Interesse  am  Erkennen  der  Beziehungen  zwischen  den  Wirkmigen  der  neuen 
Base  und  ihrer  Konstitution,  neue  Methoden  zur  Darstellung  dieses  Körpers 
zu  suchen,  sowie  eine  Reihe  ihm  verwandter  oder  analoger  Verbindungen  zu 
schaffen,  um  das  Patent  zu  umgehen.  Es  ist  hier  das  erste  Beispiel  für  die- 
jenige Art  der  Tätigkeit  der  s^thetisch  arbeitenden  Chemiker,  dem  wir  be- 
gegnen, die  theoretischen  Gesetzmäßigkeiten  über  die  Beziehungen  zwischen 
Konstitution  und  Wirkung  in  der  Weise  in  der  Praxis  zu  verwerten,  daß  man 
zu  einem  geschützten  Körper  analoge  Körper  aufbaut.  Die  Versuche  in  dieser 
Richtmig  lassen  sich  in  mehrere  Gruppen  emteilen: 

Phenjihydrazinderivate. 

Die  mißverständliche  Auffassung,  als  ob  es  sich  beim  Antipyrin  um  die 
Wirkung  des  Phenj'lhydrazins  handeln  würde,  führte  zur  Darstellmig  von  mehr 
oder  minder  einfach  gebauten  Phenylhj^drazin Verbindungen.  Um  so  mehr 
wurde  man  dazu  verlockt,  als  Antipyrin  um  diese  Zeit  noch  hoch  im  Preise  war 
und  wenige  Konkurrenzmittel  auf  den  Markt  kamen.  Nun  erzeugt  aber  Phenyl- 
h3-drazin  CgHä  •  XH  •  XHj  nach  den  Untersuchmigen  von  Georg  Hoppe- 
Seyler  sehr  giftige  Wirkungen^).  Ähnlich  wie  Hj'clroxylamin  NH2  •  OH,  Hy- 
drazin  NH2  •  NHj  und  Anihn  CgHg  •  XH,,  zerstört  es  den  roten  Blutfarbstoff. 
Hydrazine,  Semicarbazide,  z.  B.  salzsaures  Semicarbazid  XHj  •  CO  •  NH  •  NHj 
•  HQ  bewirken  Allantoinausscheidung,  ebenso  Aminoguanidin  und  Hydrosyl- 
amin^).  Die  große  Reaktionsfähigkeit  des  Phenylhydrazins  mit  aUen  Aldehyden 
und  Ketonen  sowie  seine  intensiv  reduzierende  Vvlrkung  macht  es  ebenso  zu 
einem  heftigen  Gewebegift  wie  zu  einem  Zerstörer  des  Hämoglobins  durch 
Reduktion.  Die  meist  erfolgreiche  Art,  durch  Anlagermig  von  sauren  Gruppen 
die  Basen  zu  entgiften,  wurde  auch  zuerst  hier  angewendet,  und  es  kam  zur  Dar- 
stellung von  Acetj'lphenylhydrazin,  Diacetylphenylhydrazin,  <x-Monobenzoyl- 
phenj'lhydrazin. 

Durch  Anlagerung  eines  Acetylreistes  wird  wohl  die  ursprüngliche  Wirkimg 
des  Phenylhydrazins  etwas  abgeschwächt,  aber  die  Acetylverbindmig  reduziert 
Fehlingsche  Lösimg  noch  kräftig,  wemi  auch  schwächer  als  die  freie  Base. 
Sie  ist  eine  toxisch  wirkende  Substanz,  welche  unter  dem  Namen  Hydracetin 
CgHj  •  XH  •  XH  •  CO  ■  CHg  eine  km-ze  Zeit  verwendet  wurde.  Besonders  macht 
sich  eine  mtensiv  braunrote  Verfärbung  der  inneren  Organe  bemerkbar,  wohl 
eine  Folge  der  im  Blute  auftretenden  vielfachen  Zerfallsprodukte  von  Blutkör- 
perchen. Die  Temperatm-  wird  schon  in  kleinen  Dosen  bei  Fieber  stark  herab- 
gesetzt. Starke  Schweißausbrüche,  Sinken  der  Puls-  und  Respirationsfrequenz, 
Kollaps  sind  zu  beobachten,  hierbei  tritt  Hämoglobinurie  auf.  Die  Hammenge 
ist  bei  Hunden  trotz  starken  Durstes  und  vieler  Flüssigkeitszufuhr  sehr  redu- 
ziert.   Diese  Momente  zwangen  alsbald  die  Untersucher,  die  Experimente  mit 

1)  Zeitschr.  f.  klin.  Med.  32.  ^)  HS.   9,  34  (1885). 

ä)  Borissow,  HS.   19,.499  (1894).  —  J.  Pohl,  AePP.  48,  374  (1902). 


220  Antipyretica. 

dieser  einfachsten  Phenylhydrazinverbindiing  abzubrechen,  obgleich  die  geringen 
Dosen,  •welche  zur  Entfieberung  notwendig  waren,  das  Hydracetin  zu  einem  der 
billigsten  antIpjTetischen  Mittel  machten.  Die  Maximaldose  betrug  nämh'ch  pro 
dosi  et  die  0.2  g,  während  die  gewöhnliche  Einzelgabe  des  Aiitipyrins  1  g  ist. 

Die  stark  reduzierende  Eigenschaft  des  Hydracetins  veranlaßte  Paul 
Guttmann^),  dasselbe  als  ein  sehr  gutes  Mittel  bei  Psoriasis,  bei  welcher 
Hautkrankheit  man  so  intensiv  reduzierende  Älittel  wie  z.  B.  Pyrogallol  ver- 
wendet, anzuempfehlen,  aber  selbst  da  traten  Intoxikationen  auf-). 

Die  Diacetylverbindung  CgHj  •  XH  •  N  •  (CO  •  0113)2 ,  welche  Kupferlösun- 
gen weniger  reduziert,  ist  auch  weniger  giftig  als  Monoacetylphenylhydrazin. 
Hingegen  zeigt  sie  kumulative  Giftwirkung  auf  das  Blut.  Wegen  ihrer  Blut- 
giftigkeit läßt  sich  auch  die  Diacetylverbindung  trotz  ihres  hohen  antipyre- 
tischen Wertes  praktisch  nicht  verwenden. 

Monobenzoylphenylhydrazin  CgHj  •  NH  •  NH  •  CO  •  C^H^,  Athylenphenyl- 
hvdrazin  [CgHj  •  N(2sH2)]o  •  C.2H4  und  Äthvlenphenylhydrazinbemstebisäure 
C2H4[N(C6H5)  •  NH  •  CO  •  C2H4  •  C00H]2  sind  Blutgifte  3)  schon  in  Dosen,  die 
noch  keine  Einwirkung  auf  das  Zentralnervensj'stem  erkennen  lassen,  wenn 
auch  in  allen  diesen  Verbindurgen  eine  relative  Entgiftung  des  Phenylhydrazins 
durch  Ersatz  von  Wasserstoffatomen  der  basischen  Seitenkette  durch  Säure- 
oder Alkylreste  zu  erkennen  ist.  Auch  wenn  PhenyUiydrazin  teils  durch  Alkyl-, 
teils  durch  Acylgruppen  entgiftet  ist,  so  erhält  man  mit  diesen  Substanzen  nicht 
das  gewünschte  Resultat,  immer  erweisen  sich  die  erhaltenen  Substanzen  als 
Blutgifte.   Dies  kann  man  durch  die  physiologische  Wirkinig  des  Acetylmethyl- 

PTT 

Phenylhydrazins  CjHs  •  NH- N<^q3  p^.  und  des  Acetyläthj'lphenylhydrazins 
C,n,  ■  NH .  N<^ A^^  zeigen *). 

Aus  der  absteigenden  Giftigkeit  vom  Phenylhydrazin  über  das  Monoacetyl- 
phen3'Uiydrazin  zum  Diacetylphenylhydrazin  ergibt  sich,  daß  mit  dem  schritt- 
weisen Ersatz  von  H-Atomen  der  basischen  Gruppe  durch  organische  Radikale 
die  Gift  Wirkung  abnimmt.  Heinz  sprach  nun  die  Vermutung  aus,  daß  viel- 
leicht ein  Körper,  in  welchem  das  letzte  H-Atom  des  basischen  Restes  des 
Phenylhj'drazins  durch  ein  fettes  Radikal  ersetzt  wäre,  ungiftig  sein  könnte. 
Ein  solcher  Körper  ist  bis  jetzt  nicht  dargestellt  worden.  Dagegen  existieren 
andere  aus  dem  Phenylhydrazin  gewonnene  Körper,  die  kern  freies  H  mehr 

Acetylphenylcarbizin  und     Acetjiphenylthiocarbizin 
N.CeH.  N-QH, 

0C<  I  SC(  I 

^N  •  CO  ■  CH3  ^N  .  CO  •  CH3 

Hier  sind  die  beiden  N-Atome  statt  mit  je  einem  Atom  H  mit  ein  und  dem- 
selben C-Atom  einer  neu  hinzutretenden  CO-  bzw.  CS-Gruppe  verbunden.  Es 
zeigen  sich  auch  bei  diesen  Körpern  wiederum  die  charakteristischen  Blut- 
wirkungen bei  Dosen,  bei  denen  eine  Wirkimg  auf  das  Zentralnervensystem 
noch  nicht  erkennbar  ist. 

Die  Methylderivate  des  Phenylhydrazins  C^Hj  •  X.jH2(CH3)2J  und  (CgHj 
•  NHNH2)2CH3J  wirken  beide  in  kleinen  Dosen  erregend  und  lähmend,  machen 
bei  Säugetieren  Krämpfe,  Kollaps  und  Tod.  Sie  sind  starke  Blutgifte.  Die 
erstgenannte  Verbindung  affiziert  das  Nervensystem  weniger*). 

')  Berliner  med.  Ges.  Sitztmgsber.  Mai  1889. 

2)  Berliner  klin.  Wochenschr.    1889,  Nr.  28. 

3)  Heinz,  Berliner  klin.  Wochenschr.   1890,  Nr.  3.  —  Virchows  Arch.    123,   114. 
*)  DKP.  51  597.  =)  Joanin,  Bull.  gön.  de  thör.   1889,  Aug.,  S.  176. 


Phenylhy  drazinderi  vate .  221 

Sämtliche  einfacheren  Phenylhydrazinderivate  sind  Wegen  ihrer  Blutgift- 
natiir  als  Nervina  bzw.  Antipjrretica  nicht  zu  gebrauchen.  Antipjrin,  obschon 
zu  seiner  Herstellung  Phenylhydrazin  verwendet  wird,  zeigt  jene  Blutwirkung 
nicht  und  ist  daher  weder  physiologisch  noch  chemisch  als  Phenylhydrazin- 
derivat  zu  betrachten.  Offenbar  hängt  dies  damit  zusammen,  daß  durch  den 
im  Antipyrin  gegebenen  eigenartigen  Anschluß  des  Pyrazolonringes  an  den 
Benzolkern  die  chemische  Natur  der  beiden  in  die  Bildung  eingehenden  Körper 
verlorengegangen  und  ein  chemisches  Individuum  neuer  Art  entstanden  ist. 

Von  einfacheren  Phenylhydrazinderivaten  sind  noch  einige  zu  erwähnen, 
welche  kurze  Zeit  in  Verwendung  standen. 

So  wurde  die  von  den  Höchster  Farbwerken^)  nach  einem  Verfahren  von 
Emil  Fischer  dargestellte  Phenylhydrazinlävulinsäure  unter  dem  Namen 
Antithermin^)  empfohlen. 

Die  Lävulinsäure  ist  an  und  für  sich  schon  giftig.  Antithermin  ist  ein 
starkes  Antipyreticum,  macht  aber  sehr  schwere  Nebenerscheinungen.  Die 
Idee,  welche  die  Darstellung  veranlaßte,  war  wohl  die  der  Verwandlung  des 
Phenylhydrazins  in  eine  Substanz,  welche  den  Charakter  einer  Säure  hat. 

Antithermin  entsteht,  wenn  man  eine  wässerige  Lösung  der  Lävulinsäure  CH3  •  CO 
•  CHj  •  CH2  •  COOH  mit  der  äquivalenten  Menge  einer  wässerigen  Lösung  von  essigsaurem 
Phenylhydrazin  zusammenbringt.  Momentan  scheidet  sich  das  bald  erstarrende  Reak- 
tionsprodukt ab. 

R.  Kobert^)  empfahl  die  o-Hydrazin-p-oxybenzoesäure  unter  dem  Namen  Orthin. 

OH  (1) 

CjHj^NH  •  NH,  (2) 

COOH         (4) 

Die  Entgiftung  des  Phenylhydrazins  wird  durch  eine  Hydroxyl-  und  eine  Carboxylgruppe, 
welche  im  Kern  substituiert  sind,  bewirkt.  Die  chemisch  sehr  labile  Verbindung  erwies  sich 
aber  in  ihrer  Anwendung  als  sehr  unzweckmäßig  und  mit  sehr  unangenehmen  Neben- 
erscheinungen verbunden. 

Die  Versuche  der  Firma  Riedel,  Phenylhydrazin  nach  der  beim  Chinolin  besprochenen 
Methode,  durch  Einführung  einer  p-Methoxygruppe  oder  Äthoxygruppe  in  seiner  Wirkung  zu 
ändern,  wie  es  ja  mit  Erfolg  beim  Acetanilid  gelingt,  welches  durch  Einfülirung  einer  Alkyl- 
oxylgruppe  in  d-e  p-Stellimg  wesentlich  an  Giftigkeit  einbüßt,  müssen  als  gänzlich  gescheitert 
hingestellt  werden*).    Man  hat  von  einer  praktischen  Verwendung  dieser  Körper  nie  gehört. 

Einen  anderen  Weg  zur  Entgiftung  des  Phenylhydrazins  schlug 
J.  Roos^)  ein. 

Er  ging  vom  asymmetrischen  Methylpbenylhydrazin  aus,  welches  an  und  für  sich  schon 
etwas  weniger  giftig  ist  als  Phenylhydrazin  selbst,  und  kondensierte  dieses  mit  Salicyl- 
aldehyd  oder  mit  Oxybenzalchlorid  und  kam  so  zum 

CtRs  •  N<N  =  CH  •  CeH^  •  OH 
welches  unter  dem  Namen  Agathin  in  den  Handel  kam. 

Hier  ist  die  Entgiftung  sowohl  durch  die  Einführung  des  Methyls  aus  auch 
des  Salicylrestes  durchgeführt.  Die  Verbindung  ist  in  Wasser  unlöslich.  Erst 
Dosen  von  4 — 6  g  haben  einen  antineuralgischen  Erfolg,  die  antipyretische 
Wirkung  ist  schwach.  Es  beruht  dies  auf  einer  Erscheinung,  welcher  wir  noch 
häuf'g  bei  den  Salicylderivaten  der  antipyretisch  wirkenden  Basen  begegnen 
werden,  daß  die  Verbindungen  der  Basen  mit  dem  SaHcylrest  oder  anderen 

M  DRP.  37  727.  2)  Nicot,  Nouvelles  Remedes  188T. 

ä)  Deutsche  med.  Wochenschr.    1890,  Nr.  2.  *)  DRP.   68  719  und  70  459. 

^)  DRP.   68  176,   74  691   und   76  248. 


222  Antipyretioa. 

aromatischen  Radikalen  im  Organismus  so  schwer  oder  gar  nicht  aufgespalten 
werden,  daß  sie  entweder  ganz  wirkungslos  sind  oder  nur  in  relativ  großen 
Dosen  eine  schwach  antipyretische  Wirkung  ausüben;  da  sich  hierdurch  die 
Kosten  der  Behandlung  erheblich  steigern,  sowie  auch  die  Darstellung  der 
Körper  gegenüber  den  mit  den  anderen  Säureresten  substituierten  erheblich 
teurer  ist,  so  kann  man  es  als  Regel  aufstellen,  daß  sich  bei  antipyreti- 
schen lind  antineuralgischen  Mitteln  die  Anlagerung  eines  Sali- 
cylrestes  oder  aromatischer  Radikale  durchaus  nicht  empfehlen 
kann,  weil  dadurch  ein  wohl  teures,  aber  meist  ganz  unwirksames 
oder  nur  in  großen  Dosen  wirksames  Mittel  sich  darstellen  läßt. 

Die  Synthesen,  welche  einfache  Derivate  des  Phenylhydrazins  heferten, 
waren  also  von  geringerem  praktischen  Erfolg  gekrönt. 

p-Acetylaminophenylhydrazin  wurde  ursprünglich  dargestellt  als  antipyre- 
tisch wirkender  Körper,  welcher  die  Wirkungen  des  Anilins  mit  denen  des 
Hydrazins  vereinigen  sollte.  Jedenfalls  eine  mehr  als  sonderbare  Idee  bei  den 
bekamitUoh  sehr  toxischen  Eigenschaften  des  Anihns  und  Phenylhydrazins. 

Hierbei  wiirde  behufs  Darstellung  Acetanilid  nitriert,  das  erhaltene  p-Nitroacetanilid 
zu  p-Aminoacetanilid  reduziert,  letzteres  diazotiert  und  mittels  Zinnchlorür  in  salzsaurer 
Lösung  nach  V.  Me  yer  und  Lecco*)  das  salzsaiu-e  Acetylaminophenylhydi'azin  hergestellt^). 
Dieser  Körper  \rurde  auch  noch  in  das  Salicylderivat  diu-ch  Kondensation  mit  Salicylaldehyd 
in  alkoholischer  Lösung  verwandelt').    Der  erhaltene  Körper  ist 

OH  p    TT 

NH-N  :  HC-^    6    4 

Semiearbaziddcrivate . 

Die  aromatischen  Semicarbazide  R  •  NH  •  NH  •  CO  •  NHg  (R  bedeutet  ein 
einwertiges  aromatisches  Radikal)  besitzen  alle  antipjrretische  Eigenschaften. 
Phenyl-,  Bromphenyl-,  Methoxyphenyl-,  Äthoxyphenyl-  und  m-Benzamino- 
semicarbazid  zeigen  bei  ihrer  physiologischen  Prüfung,  daß  die  Giftigkeit  der 
Hydrazine  durch  die  Einführung  der  —  CO  •  NHg-Gruppe  in  die  entständige 
Aminogruppe  des  Hydrazins  beträchtlich  verringert  wird.  Das  wertvollste 
Mittel  dieser  Gruppe  soll  KJryogenin  sein  [m-Benzaminosemicarbazid*)]  Es 
macht  mäßige,  langsam  eintretende  Temperaturherabsetzung ^). 

p-Tolylsemicarbazid  und  Phenylsemicarbazid  machen  bei  interner  Dar- 
reichung häufig  Brechreiz.  o-Tolylsemicarbazid  ist  schwach  wirksam  und  in- 
tensiv bitter.  l-m-Tolyl-4-phenylsemicarbazid  ist  schwach  wirksam  und  wenig 
löshch.  Es  soll  nahezu  geschmacklos  und  kräftig  antipyretisch  wirksam  sein. 
Doch  macht  es  schwere  Blut  Veränderungen^). 

Diese  Verbindung  (Carbaminsäure-m-tolylhydrazid)  wird  Maretin  genannt. 
Barjanky')  hält  es  für  ein  gutes,  langsam  wirkendes  Antip3rreticum.  Aber 
es  soll  Schweißausbrüche  hervorrufen  und  auch  nicht  sicher  wirken*). 

CH, 

m-Tolylsemicarbazid 

Es  wird  dargestellt')  durch  Einwirkimg  von  m-Tolylhydrazin  bzw.  dessen 
Salzen  auf  Harnstoff,  Urethane  oder  Cyansäure  bzw.  deren  Salze. 

1)  BB.   16,  2976  (1883).  ^)  DRP.  80  843.  ^)  DRP.  81765. 

*)  Lumiere  imd  Chevrottier,  C.  r.   135,   187.  ')  C.  r.   13.?,   1382. 

«)  Benfey,  Med.  Klin.  1,  1165  (1905)  —  Lit.  bei  W.  Heubner,  Therap.  Monatshefte 
35,  Juni  1911.  ')  Berliner  Idin.  Wochonschr.   1904,  607. 

*)  Litten,  Deutsche  med.  Wochenschr.   1904,  969. 
9)  Bayer,  Elberfeld,  DRP.   157  572. 


Semicarbazidderivate.  223 

Man  gewinnt  femer  m-ToIylsemicarbazid,  wenn  man  Di-m-tolykemicarb- 
azid  mit  Ammoniak  erhitzt. 

m-Tolylsemicarbazidi)  kann  man  auch  darstellen,  indem  man  das  asymmetrisch© 
m-Tolyl-semicarbazid  durch  Erhitzen  auf  140°  umlagert.  Man  gewinnt  durch  Einwirkung 
von  Benzaldehyd  auf  m-Tolylhydrazin  in  verdünnter  alkoholischer  Lösung  das  entsprechende 
Hydrazon  C^M-  •  CH  :  N  •  NH  •  CjHj  •  CH3.  Durch  Einwirkung  von  Phosgen  auf  dieses 
Hydrazon  bei  Gegenwart  von  PjTidin  entsteht  das  Chlorid  C5H5  •  CH  :  N  •  X  •  CjH^  •  CH3, 

I 

COCl 
welches  in  alkoholischer  Lösung  mit  Ammoniak  behandelt  in  Benzaldehyd- 2-m-tolylsemi- 
carbazon   übergeht.     Durch    Kochen   der   alkoholischen    Lösung   mit  Schwefelsäure  ent- 

■VTq- 

steht  2-m-Tolj4semicarbazid  CH3  •  C^H^  •  N  <pQ  f  ^-g   . 

m-Tolylhydrazincarbonsäurenitril  CH,  •  CjHj  •  NH  •  NH  •  CN^)  gibt  mit  %'erseLfenden 
Jlitteln,  z.  B.  Schütteln  der  ätherischen  Lösung  mit  salzsäurehaltigem  Wasser  das  m-Tolyl- 
semicarbazid.  Das  Nitril  erhält  man  durch  Einwirkung  von  Bromcyan  auf  m-Tolylhydrazin. 

Spaltet  man  aus  den  Salzen  der  Iminoäther  der  m-Tolylhydrazincarbonsäure  der 
allgemeinen  FonneP) 

CH3  •  CgHi  •  NH  •  NH  •  C^^  •  Halogen 

durch  Erhitzen  oder  durch  Behandlung  mit  Wasser  Halogenalkyl  ab,  so  erhält  man 
m-Tolylsemicarbazid.  Die  salzsauren  Iminoäther  der  m-Tolylhydrazincarbonsäure  erhält  man 
z.  B.  durch  Einleiten  von  Chlorwasserstoff  in  eine  ätherische  Lösung  von  berechneten  Men- 
gen eines  Alkohols  und  des  m-Tolylhydrazincarbonsäurenitrils  CH,  •  C^üi  ■  NH  •  XH  •  CN . 
m-Tolylsemiearbazid*)  erhält  man  auch,  wenn  man  die  Imidhalogenide  bzw.  das 
Amidin  der  m-Tolylhydrazincarbonsäure  mit  Wasser  bzw.  mit  Ammoniak  abspaltenden 
Mitteln  behandelt.  Die  Halogenimide  köimen  durch  Einwirkung  von  Halogenwasserstoff 
auf  m-Tolylhydrazincarbonsäurenitril  erhalten  werden.  Das  Amidin  der  m-Tolylhydr- 
azoncarbonsäure  wird  durch  Erhitzen  von  Cyanamid  mit  sal7saurem  m-Tolylhydrazin  in 
alkoholischer  Lösung  gewonnen. 

Jlan  kann  m-Tolylsemicarbazid  auch  erhalten  aus  Di-m-to)yloarbazid  und  Harnstoff 
oder  Ammoniak.  .  Durch  Einwirkuna  von  m-Tolyl)iydrazin  auf  Diphenylcarbonat  erhält 
man  Di-m-tolylcarbazid.  Man  sclimilzt  diesen  mit  Harnstoff  auf  1C0°  2  Stunden  lang  oder 
erhitzt  mit  der  gleichen  Menge   lOproz.  Ammoniak  2  Stunden  im  Autoklaven  auf   180^). 

Man  erhält  dieselbe  Substanz  durch  Einwirkung  von  Carbaminsäurechlorid  auf 
m-Tolylhydrazin  in  benzolischer  Lösung^). 

Man  erhält  die  gleiche  Sub.=tanz  aus  m-Tolylhydrnzincarbon.^äureester  und  Ammoniak; 
durch  Einwirkung  von  Chlorkohlensäurephenylester  auf  m-Tolylhydrazin  erhält  man 
Phenylester  der  m-Tolylhydrazincarbonsäure.  Diese  werden  mit  1  proz.  Ammoniak  eine 
Zeitlang  erwärmt,  ebenso  kann  man  von  Clilorkohlensäuremethylester  den  Carbonsäure- 
methylester erhalten  und  in  gleicher  Weise  behandeln'). 

Man  karm  den  gleichen  Körper  diu'ch  Erhitzen  aus  asymmetrischem  m-Tolylsemi- 
carbazid umlagern ;  2-m-Semicarbazid  erliält  man,  indem  man  vorerst  aus  Benzatdehyd  und 
m-Tolylhydrazin  das  Hydrazon  darstellt,  durch  Einwirkung  von  Phosgen  in  Benzol  und 
Pyridin  erhält  man  das"  Chlorid  CjHj  •  CH  :  X  •  CO  •  Cl  •  X  •  C^H^  •  CH3.  Durch  Behand- 
lung mit  alkoholischem  Ammoniak  erhält  man  Benzaldehyd-2-m-tolylsemicarbazon. 
Durch  Kochen  mit  Schwefelsäure  in  alkoholische"  Lösung  erhält  man  2-m-Tolylsemicarb- 
azidCH3.C,H..X<^H,^^^3). 

Man  kann  dieselbe  Substanz  erhalten  durch  Behandlung  von  m-Tolylhydrazin- 
carbonsäurenitril  CH3  ■  CjH^  •  XH  •  XH  •  CN  mit  verseifenden  Jlitteln.  Das  Nitril  erhält 
man  aus  Bromcyan  und  Tolylhydrazin  in  ätherischer  Lösung,  wobei  bromwasserstoffsaures 
Tolylhydrazin  ausfällt,  das  Nitril  aber  in  Lösung  bleibt.  Man  schüttelt  mit  salzsäure- 
haltigem Wasser  aus  und  dampft  auf  dem  Wasserbade  ein^). 


1)  Bayer,  Elberfeld,  DRP.   163  035.  =)  Baver,  Elberfeld,  DBF.   163  036. 

3)  Bayer,  Elberfeld,  DRP.    163  037,  Zusatz  zu" DRP.    163  036. 
*)  Bayer,  Elberfeld,  DRP.    163  038,  Zusatz  zu  DRP.    163  036. 

5)  DRP.    160  471,   Zusatz  zu  DRP.    157  572. 

6)  DRP.  162  630,  Zusatz  zu  DRP.  157  572. 
')  DRP.  162  823,  Zusatz  zu  DRP.  157  572. 
*)  DRP.  163  035,  Zusatz  zu  DRP.  157  572. 
')  DRP.   163  036,  Zusatz  zu  DRP.   157  572. 


224  AntipjTetioa. 

Indolinone. 

Indolinone  haben  antipyretische  und  antineuralgische  Eigenschaften. 

Man  stellt  sie  dar  aus  /j-Acidyl-m-tolylhydraziden  urd  /?-Acidylderivaten  des  Phenyl- 
hydrazins oder  homologer  Phenylhydrazine,  indem  man  letztere  mit  Kalk  auf  über  200° 
erhitzt  oder  die  Alkalimetall  Verbindungen  der  Ausgangsstoffe  auf  höhere  Temperaturen 
erhitzt^).    Es  bilden  sich  zwei  isomere  Substanzen 

-^>0     und     --QZ,-|>C0 

Pyrazolonderivate. 
Tolypyrin. 
Mehr  Bedeutung  erlangten  Verbindungen,  welche  mittels  der  Antipyrin- 
synthese  dargestellt  wurden,  aber  bei  denen  statt  des  Phenylhydrazins  homologe 
Verbindungen  verwendet  wurden. 

So  kam  es  zur  Sjmthese  des  Tolypyrins")  (p-Toly!-2.3-dimethyl-5-pyrazolon), 

N  •  CeHj  •  CH3 
CHjN/^iCO 
CH3  •  C=CH 
CH3 

indem  man  p-Tolylhydrazin  1     1    und  Acetessigester  aufeinander  einwirken  ließ. 


Toljrpyrin  hat  wie  Antipyrin  anästhesierende  Wirkung,  aber  es  wirkt 
stärker  reizend.  4  g  des  Tolypyrins,  in  dem  ein  Wasserstoff  der  Phenylgruppe 
durch  einen  Methylrest  ersetzt  ist,  wirken  nach  Guttmann  ebenso  stark 
wie  5 — 6g  Antipyrin.  0.  Liebreicii^)  wendete  seh  sofort  gegen  diese  Art, 
neue  Köiper  als  Arzneimittel  darzustellen,  v.elche  weder  chemisch  noch  phar- 
makologisch etwas  Neues  bieten  und  nur  zwecklose  Wiederholungen  sind, 
die  höchstens  dazu  beitragen  können,  in  die  Antipyrintherapie  Verwirrung 
hineinzutragen.  Die  Zirkulation  wird  im  Gegensatz  zum  Antipyrin  durch  das 
im  Kern  substituierte  TolypjTin  ungünstig  beeinflußt*). 

Salze  des  Antipyrins. 

Vom  Antipyrin  und  vom  Tolypyrin  ausgehend  wurden  v^erschiedene  Deri- 
vate dieser  Körper  dargestellt. 

Salipyrin  ist  salicylsaures  Antipyrin  und  wird  dargestellt,  indem  man  eine 
wässerige  Antipyrinlösung  mit  einer  ätherischen  Salicylsäurelösung  schüttelt 
oder  wenn  man  Antipyrin  und  Salicylsäure  mit  wenig  Wasser  auf  dem  Dampfbad 
erhitzt.  In  der  gleichen  Weise  läßt  sich  aus  Tolypyrin  salicylsaures  Tolypyrin, 
welches  den  Phantasienamen  Tolysal  trägt,  gewinnen.  Gegen  die  Einführung 
und  Verwendung  dieser  Körper  wendete  sich  ebenfalls  0.  Liebreich^)  in  einer 
sehr  bestimmten  und  klaren  Weise,  indem  er  ausführte,  daß  diese  Körper  durch- 
aus keine  neue  Wirkung  bieten  können,  sie  können  nur  die  Wirkungen  des  Anti- 
pyrins und  der  Salicylsäure  zeigen.  Wo  man  die  Wirkung  des  Antipyrins  allein 
braucht,  ist  die  Beigabe  der  Salicylsäure  nutzlos  und  sollte  man  die  Wirkung 
des  Antipyrins  und  der  Salicylsäure  wünschen,  so  ist  es  viel  einfacher,  diese  beiden 
Körper  für  sich,  ohne  eine  verteuernde  und  zwecklose  chemische  Kombination 

1)  Böhringer,  Waldhof,   DRP.   218  727.  ^)  DRP.   26  429. 

3)  Therap.  Monatshefte  1893,  180,  186.      *)  Filehne,  Zeitschr.  f.  klin.  Med.  32,  570. 


Pyrazolonderivate.  225 

zu  geben.  Man  muß  übrigens  bemerken,  daß  die  dem  Salii^yrin  nachgerülimten 
gimstigen  Wirkungen  bei  Gebännutterbhitnngen  nichts  dieser  Substanz  Eigenes 
sind,  sondern  nur  von  der  AntipjTinkomponente  ausgelöst  ■werden.  Antipyi-in 
aüein  kann  dieselbe  Wirkimg  äußern.  Zu  gleichem  Zwecke  'wurde  auch  das 
salicylessigsaure  Antipyrin  dargestellt  (PjTonal  genannt),  ■welches  vor  dem 
Salipyrin  den  Vorzug  stärkerer  antipATetischer  Wirkung  besitzen  soll.  Die 
Salicylessigsaure  •wird  durch  Ein^virk^ng  von  monochloressigsaurem  Natron 
auf  salicylsaures  Natron  ge'womien. 

Acetopyrin  ■wurde  ein  acetyliertes  Salipyrin  genannt,  es  besteht  aus 
Acetylsalicylsäure  (s.  d.)  und  Antipyrin,  um  die  evtl.  Nebenwirkungen  der 
Salicylsäure  abzusch'wächen '). 

Astrolin  ist  ein  methyläthylglykolsaures  Antipyrin,  das  sehr  leicht  löslich  ist. 

Man  erhält  sehr  leicht  lösliche  Verbindungen  des  Antipyrins  mit  Dialkylglykolsänren 
iiiid  Monoalkylglykolsäuren  von  rein  säuerlichem  Geschmack.  Dargestellt  \^^^^den  durch 
Vereinigung  oder  Zusammenschmelzen  von  Säure  und  Base  dimethylglykolsaures,  diäthyl- 
glykolsaures,  methyläthylglykolsaiu'cs,  methylisopropylglykolsaures  und  ^-oxjnsovalerian- 
saures  Antipyrin^). 

Wir  sehen,  daß  ■wir  auf  diese  Weise  keineswegs  zu  Körpern  gelangen  können, 
die  bessere  oder  andere  Wirkung  bieten  ■wie  die  Grmidsubstanz  selbst.  Es  ist 
dies  jedenfalls  kein  der  Arzneimittelsynthese  würdiger  Weg.  Eine  ähnliche 
Kombination  ist  das  mandelsaure  Antipyrin  [TussoP)].  Die  schwach  narkotische 
Wirkung  der  Mandelsäure  C^^  ■  CH(OH)  •  COOH  besitzt  der  Körper  ebenso 
wie  die  antifebrile  des  Antipyrms.  Dieses  Salz  ist  bitter.  Man  hat  Tussol  ins 
besondere  bei  Keuchhusten  empfohlen*). 

Das  gerbsaure  Salz  des  Antipyrins  'wurde  nur  aus  dem  Grunde  für  den  Ge- 
brauch empfohlen,  weil  es  wegen  seiner  Unlöslichkeit  geschmacklos  ist.  Der 
Antipyringeschmack  aber  an  imd  für  sich  ist  em  so  germger,  daß  gerbsaures 
Antipyrin  in  der  Therapie  nur  ein  Etntagsleben  fristete.  Das  gleiche  läßt  sich 
gegen  die  Darstellung  von  Antipyi'in-Saccharin  einwenden. 

Man  erhält  dieses  Salz^),  wenn  man  äquivalente  Mengen  Saccharin  und  Antipyrin 
in  heißem   Wasser  löst  und  zur  Krystallisation  bringt. 

Um  dem  Antipyi-in  außer  seinen  felirifugen  Eigenschaften  auch  die  Fähig- 
keit zu  verleihen,  die  starke  Schweißabsondenmg  der  Fiebernden  zu  beschränken, 
^vurde  es  mit  Camphersäiu-e  kombiniert,  welche  tatsächlich  in  größeren  Dosen 
die  Schweißsekretion  vermindert.  Aber  die  Menge  Camphersäure,  welche  mit 
Antipyrin  in  Verbindvmg  tritt,  ist  ziu-  Auslösimg  dieser  Wirkung  viel  zu  gering, 
so  daß  diese  neue  Substanz  für  den  beabsichtigten  Effekt  sich  als  zu  schwach 
erweisen  muß. 

Man  erhält  das  neutrale  camphersaure  Antipyrin  dvirch  Mischen  imd  Zusammen- 
schmelzen von  34.72'JÖ  <^'*"'  Säure  mit  65.27%  Antipyrin.  Das  leichter  lösliche,  saure,  cam- 
phersaure Antipyrin  enthält  51. 45*^0  Camphersävire  und  48.55%  AntipjTin  und  wird  durch 
Zusammenschmelzen  der  beiden  in  diesem  Verhältnisse  gemLschten  Substanzen  erhalten. 

Nach  Angabe  der  Patentanmeldung*)  soll  die  Verbmdung  stärkere  anti- 
hj^lrotische  Eigenschaften  haben  als  die  in  ihr  enthaltene  Menge  Camphersäure, 
was  um  so  unrichtiger,  als  Antipyrin  selbst  die  Schweiß-sekretion  vermehrt. 

Arnold  Voswinkel,  Berlin,  stellt  salzartige  Verbindungen  aus  Antipyrin  und  Tolj'- 
pjTin  und  Toluolsulfamiden  her.  indem  er  gleiche  Moleküle  dieser  Körper  zusammen- 
schmelzen oder  die  Komponenten  aus  Lösungsmitteln  zusammen  auskrystallisieren  läßt'). 

^)  Wiener  klin.  Wochenschr.   1900,  373.  =)  Riedel,  Berlin,  DRP.  218  478. 

ä)  DRP.-Anm.   7547  (versagt). 

')  Zentralbl.  f.  med.  Wissensch.   1895,  861.  —  Therap.  Monatshefte  1894,  574. 

5)  DRP.  131741.      9)  DRP.-Anm.  Kl.  12,  p.  F.  13  433;  Amerik.  P.  674  686,  674  687. 

')  DRP.   229  814. 

Fränkel,  Arzneimittel-Synthese.    5.  .\ufl.  J5 


226  Antipyretica. 

Verschiedene  Pyrazolonderivate. 

Man  versuchte  auch,  Aiitipyi-in  mit  anderen  antipyretischen  Mittebi  zu  ver- 
binden. In  diese  Gruppe  gehören  zwei  Körper,  das  ChinopjTin  luid  Anihpyrin. 
C'hinopTOn  wurde  dargestellt,  um  eine  leicht  lösliche  Chininantipyrinverbindung 
zu  subcutanen  Injektionen  bei  Malaria  zu  haben.  Zur  Darstellung  verwendet 
man  C'hininchlorhydrat.  Die  Injektion  ist  zwar  schmerzlos,  es  hinterbleibt  aber 
eine  Induration  der  Einstichstelle.  Diese  Doppelverbindung,  per  os  gegeben, 
ist  aber  nach  den  Angaben  der  Untersucher  außerordentUch  giftig  wegen  der 
raschen  Resorption  mid  Aufspaltung  im  Magen.  Weder  diese  Verbindung  noch 
AnilipjTin  haben  je  eine  Bedeutung  erlangt.  In  \Yasser  ist  Anilipj-rin  leicht 
löslich  und  wenig  giftig^),  ^'orteile  von  einer  Mischimg  des  Antifebrins  imd 
Antipyrins  kann  eine  solche  Substanz  nicht  haben. 

Anilipyrin  wird  diirch  Zusammenschmelzen  eines  Äquivalentes  Antifebrin  (Acet- 
anilid)  und  zwei  Äquivalenten  AutipjTin  erhalten. 

Michaelis  imd  Gunkel  haben  Aniloantip yrin  oder  Anilinpyrin  durch  zwei- 
stündiges Erhitzen  äquimolelralarer  Mengen  von  Anilin  und  Antipyrinclilorid  auf  250° 
erhalten.    Die  Formel  der  Substanz  leitet  sich  von  der  Betainformel  des  Antipyrins  ab. 

^'  •  CeKj 
CH3.N<>C 

N  ■  '! 

CH 

Silberstein-)  kondensierte  Antipyrin  mit  primäi-en  aromatischen  Basen  bei  Gegen- 
wart wasserentziehender  Mittel,  wie  POCI3  oder  PCI5.  Anilin  imd  AntipjT-in  imd  POC'l^ 
auf  250°  erhitzt,  gaben 

CH3  ■  X  .  X  ■  (CeHj)  ■  C  :  CX    C.H^ 

i  1 

CH,  •  C CH 


Ebenso  entsteht  ein  Kondensationsprodukt  CjjHjgXj  aus  Antipyrin  imd  p-Toluidin. 

Ein  anderes  AniloiJyrin  erhält  man  diuch  Eui\virkuiig  von  AntipjTincldorid 
auf  2  Moleküle  Aniliii  bei  125°^).  Es  wirkt  nach  R.  Kobert  erhebhch  giftig 
mid  bei  Warmblütern  primär  lähmend  auf  das  Zentralnervensystem.  Es  ist 
kein  Blutgift. 

3-.\iitipjTin  geht  bei  verschiedenen  Tieren  in  den  Harn  über,  bei  Warm- 
blütern findet  man  einen  gepaarten  und  einen  imgepaarten  Anteil.  Analog  ver- 
hält sich  Isoantipyrin.  4-Am!noantip\Tin  tritt  im  Harne  als  solches,  teils  als 
Chromogen  bzw.  als  Farbstoff  auf.  3-Pyramidon  (im  Gegensatz  zu  Ja  ff  es  Ver- 
suchen mit  PjTamidon)  gibt  keine  Rubazonsäure  im  Harn,  sondern  erscheint 
vermuthch  imverändert  im  Harn.  AUe  drei  Antipyrine,  sowie  Armnoantipyrin, 
das  gewöhnliche  Pyramidon  imd  3-PjTamidon  werden  nach  subcutaner  Ein- 
verleibimg rasch  resorbiert.  Das  giftig.ste  ist  3-Antip^Tin,  dauii  folgt  I.soantip\Tin 
(l-Phenyl-2.5-dimethylpyrazolon) 

993 
^C  =  CH 


o 


X  ■  CO 
CH, 


schließlich  kommt  Antip\Tin.    4-AmiiioantipjTin  ist  im  Proschversuche  viel 
weniger  giftig.  —  3-AntipjTin  ist  auch  bei  Warmblütern  giftiger  als   Anti- 

1)  Gilbert  und  Yvon,  Presse  med.   189T,  Xr.  55.  =)  DRP.   113  384. 

ä)  BB.  36,  3275  (1903). 


Verschiedene  Pyrazolondei'ivate.  227 

pyrin.  Tsoantipyrin  steht  auch  hei  Warmblütern  dem  3-Antipyrin  nn  Giftig- 
keit selir  nach^). 

Alle  drei  Antipyrine,  inbesonders  3-Antipyrin,  wirken  krampf erregend. 
Die  Einführung  der  Aminogruppe  verstärkt  die  reizende  Wirkung  des  Antipyrins 
nicht.  Aminoantipyrin  ist  sicher  weniger  giftig  als  Antipjriin.  Pyraniidon  und 
3-Pyi'amidon  unterscheiden  sich  bei  Fröschen.  Die  unter  heftigsten  Krämpfen 
letal  wirkende  Pyi'amidondose  ist  20 — 30  mg.  Dieselbe  Dose  3-Pyramidon  wirkt 
nur  depressiv.  Auch  die  Jodmethylverbindung  des  3-P.yramidons  ist  viel  un- 
giftiger als  gewöhnliches  Pyi-amidon.  Pyramidon  ist  6— 8 mal  giftiger  als  ein- 
faches Aminoantipyrm.  Bei  Warmblütern  war  3-Pyramidon  in  Dosen  noch 
■\virkungslos,  die  beim  gewöhnlichen  P^-ramidon  mit  Sicherheit  töten. 

o- Aminoantipyrin,  ist,  wie  4-Aminoantipyi'in,  viel  ungiftiger  als  AntipjTin. 
l-o-Acetylaminoantipyrin  ist  wenig  giftig.  Isopyramidon  wird,  wie  3-Pyramidon, 
iu  mehr  als  doppelt  so  großen  Dosen  wie  gewöhnliches  Pyraniidon  vertragen. 
4-Allylantipyrin  ist  eine  relativ  giftige  Substanz.  Ebenso  ist  Azoantipyrin  sehr 
giftig. 

m- Aminoantipyrin  ist  so  gut  wie  unwirksam  und  m-Acetylaminoantipyrin 
wirkt  imr  ganz  schwach.  p-Dimcthylaminoantipyi"in  wirkt  wie  Pyramidon, 
doch  ist  .seiner  Giftigkeit  größer,  ganz  wirkungslos  war  das  entsprechende  Acetjd- 
derivat. 

Durch  Aminieriuig  am  Benzolkem  dem  Pyramidon  gleichwertige  Präparate 
zu  erzielen  ist  nicht  gelungen.  4-Methylantipyrin  wirkt  besser  antipyretisch 
als  Antipyrin,  ist  aber  auch  giftiger.  l-Phenyl-2.3-diraethyl-4-diaminomethyl- 
5-pyi'azolon  wirkt  schwächer  als  Antipyrin.  l-Phenyl-2.4-dimethyl-3-dimethyl- 
aminomethyl-5-pyrazolon  ist  sehr  giftig  und  in  kleinen  Dosen  antipyretisch 
wenig  wirksam.  Das  hydroxylierte  Methylantipyrin  (l-Phenyl-2.4-dimethyl- 
3-methylol-.5-pyrazolon)  ist  wenig  wirksam,  noch  schwächer  der  zugehörige 
Benzoyl-  und  Salicylester  sowie  der  Äthylsalicylester.  An  der  geringen  Wirkung 
dieser  Ester  ändert  auch  die  Einführung  einer  Aminogruppe  am  Benzolring 
nichts,  wie  die  Untersuchung  des  l-Phenyl-2.4-dimethyl-3-p-aminobenzoyl- 
methylol-5-pyrazolon  lehrt. 

l-Phenyl-2.4-dimethyl-5-pyTazolon  erwies  sich  als  in  der  antipjrretischen 
Wirkung  inkonstant.  1.2-Dimethyl-3-phenyl-5-pyi-azolon  ist  dem  Antipjrrin 
ungefähr  gleichwertig.  1  -Pheuyl-2.5-dimethyl-4-dimethylamiuo-6-pyi'azolou  fand 
Biberfeld  im  Gegensatz  zu  R.  Kobert  als  nicht  vorteilhaft,  da  es  zwar  Weniger 
giftig,  aber  auch  weniger  wirksam  ist  als  Pyramidon. 

Von  den  höheren  Homologen  des  Pyramidons  ist  l-Phenyl-2.3-dimethyl- 
4-diäthylamino-5-pyrazo]on  ungefähr  ebenso  wirksam  wie  Pyramidon,  1-PhenyI- 
2-äthyl-3-methyl-4-diäthylamino-.5-pyi-azolon  in  seiner  Wirkung  inkonstant  und 
ziemhch  giftig. 

Von  den  Derivaten  des  Imiiiopyrins  erwies  sich  das  salzsaure  Benzoyl- 
imiaopyrin  (l-Phenyl-2.3-dimethyl-5-benzoliminopjT.-in),  welches  das  Salz  einer 
Ammoniumbase  ist,  unerheblich  antipyretisch  wirksam,  aber  die  Giftigkeit 
war  ausgesprochen.  Antipyryliminopyrin  ist  wenig  wirksam  und  Methylanti- 
pjTyliminopyrin  antipyretisch  besser  wirksam.  Sem  salzsaures  Salz  wirkt  wie 
Pyraniidon,  ist  aber  giftiger.  Antipyryliminodiäthylbarbitursäure  ist  anti- 
pyretisch und  hyjmotisch  unwirksam,  ebenso  Bisantipyi-ylpiperazin  und  Thio- 
bisantipyrin.  4-Piperidylantipyrin  ist  viel  weniger  antipyretisch  wirksam  als 
Pyramidon-). 

1)  Kobert,  Zeitschr.  f.  klin.  Med.   68,  I. 

-)  Joh.   Biberfeld,  Zeitechr.  f.  experim.  Pathol.   u.  Ther.   5,   1. 

15* 


228  Antipyretica. 

Bisantipyrylpiperazin  und  Aatipyrylpiperidin  haben  die  gleiche  toxische 
Dosis  wie  Antipyrin,  Antipyrylpiperidin  ist  in  kleineren  Dosen  wirksamer  als 
AntipyrLai). 

Valerylaminoantipyrin  (Neopyrin)  ist  sehr  bitter,  weniger  giftig  als  Anti- 
pjTin,  hohe  Dosen  töten  imter  Krämpfen.  Es  wirkt  stark  antipyretisch.  Brom- 
valerylaminoantipyrin  ist  ca.  10  mal  giftiger 2). 

Läßt  man  auf  l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon  oder  dessen  Salze,  sei 
es  in  Lösung  oder  in  Aufschwemmung  in  unwirksamen  Lösungsmitteln,  die  Halogenide  der 
Isovaleriansäure  oder  der  « -Bromiso valeriansäure  einwirken,  so  entsteht  4-Isovaleryl-  bzw. 
4-ft-Bromisovalerj'lamiuo-l-phenyl-2.3-dimethyl-5-pyrazolon^). 

Wenn  man  l-Phenyl-3-methyI-4-isovalerylamino-5-pjTazolon,  l-Phcnyl-3-methyl- 
4-isovalerylamino-5-isovaleryloxypyrazol,  l-Plienyl-3-methyl-4-isovaleryl-amino-5-äthoxy- 
pyrazol  imd  l-Phenyl-3-meth}'l-4-isovaleryl-amino-5-chlorpjTazol  oder  analoge  rt-Brom- 
isovalerylverbindungen  mit  methylierenden  Mitteln  beliandeU,  so  erhält  man  1-Phenyl- 
2.3-dimethyl-4-isovalerylamino-5-pyrazolon  vintl  l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-(X-bromisovaleryl- 
amino-5-pyrazolon^). 

l-Phenyl-3.4.4-trimetliyl-5-pyrazolon 

CH3 
I 

OC'^'  N  •  CgHs 

wirkt  schwach  antipjTctisch.  Durch  die  Einführung  der  Dimethylaminogruppe  in  p-Stellung 
des  Phenylrestes  erhält  man  das  gut  antipyretisch  wirkende  l-p-I)imethylaminophenyl-3.4.4- 
trimethyl-5-pyrazolon 

CH3 

1^ 
CH3\  /, 
CH.T/'-i      |N 

od — !N-<^^-N(CH3)., 

Man  erhält  die  Verbindung,  wenn  man  l-p-Ajninophfnyl-3.4.4.-triinethyl-5-pyra7.olon  mit 
methylierenden  Äütteln  behandelt^). 

Von  Antipyrin  ausgehend  wurde  nur  ein  Körper  dargestellt,  der  mit  ihm 
in  erfolgreiche  Konkurrenz  treten  kann,  um  so  mehr,  als  er  dreimal  so  kräftig 
wirkt  als  Antipyrin  selbst*),  überdies  die  Wirkungen  viel  allmähhcher  sich  ent- 
wickeln und  länger  andauern  als  beim  Antipyrin ,  es  ist  dies  Pyramiden 
[4-Dimethylaminoantipyrin  ')]. 

N .  C,H, 

Pyramiden   CH,  •  N,/^CO 

CHs  •  cä=Jc  ■  I 

Im  Pyi-amidon  sind  alle  Wasserstoffe  des  Pyrazolom'inges  substituiert. 
Die  im  Antipyrin  neusubstituiert-e  Dimethylaminogruppe  wurde  von  Pilehne 
aus  dem  Grunde  eingeführt,  weil  nach  Knorr  auch  im  Morphin  ein  methyliertes, 
tertiäres  Stickstoffatom  anzimehmen  ist.  Die  Substitution  erfolgte  aus  dem 
Grunde  am  Pyrazolon-  und  nicht  am  Benzolring,  weil  die  höheren  Homologen 
des  Antipyrin,  wie  z.  B.  Tolypyrin,  keine  Vorzüge  vor  dem  Antipyrin  besitzen, 
im  Gegenteil  die  Zirkulation  imgünstig  beeinflussen^). 

1)  Luft,  BB.  38,  4044  (1905).  -)  C.  Bachern,  Therap.  Monatshefte  »3,  588. 

3)  KnoU   &  Co.,  Ludwigshafen  a.  Rh.,  DRP.  227  013. 
■*)  Höchst,  DRP.  238  373.  ^)  Höchst,  DRP.   248  887. 

")  W.  Filehne,  Berliner  klin.  Wochenschr.  1896,  Nr.  48.  —  Zeitschr.  f.  klin.  Med.  32, 
Heft  5  u.  6.         ')  DRP.  90  959,  97  011.         »)  Filehne,  Zeitsclu'.  f.  klin.  Med.  33,  569. 


Verschiedene  Pyrazolonderivate.  229 

Im  Harne  tritt  nach  Gebrauch  von  Pyramiden  nach  Jaffes  Beobachtung ') 
liubazonsäure  auf: 

CjHs  •  N  •  N  ■  CeHs 

/\  /\ 

N    CO         OC     N 

H3C  •  C  — CH    N  =  C— C  ■  CH3 

EigentUch  ist  im  Hanie  eine  Vorstufe  dieser  Substanz  enthalten,  'welche 
durch  Oxydation  an  der  Luft  in  diesen  Farbstoff  übergeht. 

Es  wird  also  im  Organismus  Pyramidon,  wenn  auch  zu  einem  geringen  Bruch- 
teil entmethyhert,  und  zwar  derart,  daß  ihm  die  drei  an  den  beiden  N-Atomen 
befindhchen  Methylgruppen  entzogen  werden,  während  die  mit  Kohlenstoff 
verbundene  intakt  bleibt.  Bei  der  Verschmelzung  der  Pyramidonmoleküle  zu 
Rubazonsäure  findet  überdies  eine  Abspaltung  von  Ammoniak  statt.  'Auch 
eine  gepaarte  Glykuronsäure  tritt  im  Harne  auf.  Femer  tritt  Antipyrylham- 
stoff  auf  (Uraminoantipyrin) 

CsH,  ■  N 

CH3  n/^co 

CH3  ■  C'— ^C  ■  NH  ■  CO  •  NH, 

Es  muß  also  zuerst  eine  Entmethyherung  vorangegangen  sein,  und  an  die 
regenerierte  Aminognippe  lagert  sich  dann  der  Atomkomplex — CONHg^).  Pyra- 
midon als  solches  ist  im  Hame  nicht  nachweisbar. 

Die  von  Knorr  dargestellten  Diäthylderivate  des  Amin oantipyrins  und  das 
Monoäthylmonomethylderivat  wirken  analog  ohne  Vorzüge  zu  zeigen.  Femer 
wurden  die  homologen  Tolylverbindmigen  sowie  die  alkyUerten  Aminoderivate 
der  p-Äthoxyantipyrine  aus  analogen  Gründen  hergestellt. 

Pyramidon  wird  dargestellt,  indem  man  zuerst  Nitrit  auf  eine  saure  Lösimg  des 
Antipyi'in  einwirken  läßt  und  so  Nitrosoantipyrin 

N  ■  C^H, 

CH3  •  n/>co 

CH3  •  C^C  ■  NO 
erhält.    Reduziert  man  mm  dieses,  so  gelangt  man  zum  Aminoantipyrin^), 

N  •  CeH5 
CH3  ■  Ni^^CO 
CH3  •  ci='C  •  NH2 

welches  sich  nur  als  Benzylidenverbindung  in  der  Weise  abscheiden  läßt,  daß  man  Benz- 
aldehyd in  Essigsäm'e  löst  und  Alkohol  zu  der  Lösung  des  Aminoantipyrins  hinzufügt. 
Benzylidenaminoantipyrin  zerlegt  man  nun  mit  verdünnter  Salzsäure,  wobei  sich  Benz- 
aldehyd abspaltet,  den  man  dann  mit  Äther  von  der  salzsauren  Lösung  des  Aminoanti- 
pyrins trennt.  Außer  diesem  Verfahren  kommt  man  noch  auf  diese  Weise  zum  Ziele,  daß 
man  Acetaminophenylhydrazin  mit  Acetessigester  reagieren  läßt  und  die  Acetylgruppe 
durch  starke  Salzsäure  abspaltet  und  hierauf  alkyUert. 

Bei  der  Darstellung  des  Pyramidons  werden  dann  die  beiden  Wasserstoffe  des  Amino- 
restes  im  Aminoantipyrin  durch  llethylgruppen  ersetzt,  und  es  resultiert,  wie  oben  er- 
wähnt, Dimethylaminodimethylphenylpyrazolon  =  Pyramidon. 

An  Stelle  der  Alkylierungsmittel  des  DRP.  90  959  und  91  504  kann  man  eine  a-Ha- 
logenessigsäm'e  resp.  -Propionsäure  anwenden  und  aus  dem  vorerst  entstehenden  Säure- 
derivat Kohlensäure  abspalten,  und  zwar  durch  Erhitzen  über  den  Schmelzpunkt  oder 
Kochen  mit  Wasser.    Dieses  Verfahren  gibt  quantitative  Ausbeute*). 

Femer  wurde  vorgeschlagen,  4-Dunethylaminophenyldiinethylpyrazolon^)  in  der 
Weise  darzustellen,  daß  man  die  Salze  des  4-Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon- 
methylhydroxyds  in  wässeriger  oder  alkoholischer  Lösung  erhitzt. 


')  BB.  34,  2739  (1901).  =)  Jaffö,  BB.  S5,  2891   (1902).  ^)  DRP.  97  332. 

*)  Höchster  Farbwerke,  DRP.   144  393.  ')  DRP.   111724. 


230  Antipyretica. 

Wenn  man  Jod-  oder  4-Clilor-l-phenyl-2.3-dimetliyl-ö-pyi-azolon  mit  sekuudäien 
.Viuinen  erhitzt,  so  entsteht  PheuyldimethylpjTazolon.  Läßt  man  dagegen  sekundäre 
Amine  auf  das  Bromderivat  einwirken,  so  wird  das  Bromatom  durch  das  basische  Kadikal 
ersetzt,  entsprechend  der  Gleichung: 

CiiHiiBrNjO  +  2  NHBj  =  NHR,  •  HBr  -f  CiiHnNoOCNEj) . 

Mau  erhält  so  4-Dimethylamino-l-phenyl-2.3-dimethyl-o-pyrazolon,  -i-Piperidjl-l-phenyl- 
2.3-dimethyl-5-pyrazolon,  4-Athylmethylamino-l-phenyl-2.3-dimethyl-5-pjTazolon*). 

Zur  Darstellung  von  PhenylmethylaminclilorpjTazol  wird  l-Phenyl-3-methyl-4- 
arylazo-5-chlorpyrazol  mit  sauren  Reduktionsmitteln  behandelt.  Diese  Substanz  kann 
durch  Methylieren  und  Alkalieinwirkung  in  Pyramiden  übergeführt  werden"). 

Wie  vom  Antipyrin,  so  wiu-de  auch  vom  PjTamidon  ein  salicylsaures  und  ein  campher- 
sames  Salz  dargestellt.  Ersteres  erhält  man  durch  Zusammenschmelzen  der  Komponenten 
mit  oder  ohne  Lösungsmittel').  Letzteres  erhält  man  nur  durch  Konzentration  wasser- 
freier Lösungen  der  beiden  Körper  in  Äther*). 

Sekundäres  citronensaures  l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon  er- 
hält man  durch  Einwirkung  von  1  Mol.  Citronensäure  auf  2  Mol.  der  Base^). 

Wenn  man  nach  Knorr^)  l-Phenyl-3-methylpjTazolon  mit  Methylenclilorliydrin 
bei  Gegenwart  von  Alkali  behandelt,  so  erhält  man  zwei  isomere  Oxäthylderivate. 

(A)  -^-CeH^  (B)  XC'eH, 

/\ 
CH,(OH)  •  CH,    X    CO  X-CO  ■  CH,  •  (OH) 

"II  II" 

CH3    C=CH  CH3  ■  C=CH 

Aus  diesen  Körpern  lassen  sich  leicht  Acetyl-  oder  Benzoylderivate  durch  Einführung 
dieser  Gruppen  in  den  Hj'droxylwasserstoff  darstellen. 

Knorr  iiiid  Pschorr  stellten  ferner  4-Oxyantipp'in  {l-Pheuyl-2.3-<.li- 
methyl-4-oxy-5-pjTazolon)  dar,  welchem  ähnliche  physiologische  Wirkungen 
zukommen  wie  dem  AntipjTin. 

Sie  reduzieren  Xitro-  oder  IsonitrosophenylmetliylpjTazolon  zur  Amiuoverbindung, 
führen  diese  durch  Oxydation  in  ein  KetopjTazolon  über  und  verwandeln  letzteres  durch 
Reduktion  mit  Natriumamalgam  in  saurer  Lösimg  in  die  Oxyverbindung  aus  welcher  durch 
Methylierung  4-Osyantipyrin  entsteht'). 

Camphocarbonsäiu-eäthylester  \ereinigt  sich  mit  Phenylhydiazin  imtcr  Allcoholaus- 
tritt  zu  einer  Verbindung  CjjHjoON,  -f  H3O,  die  zur  Klasse  der  PjTazolone  gehört  und  als 
Camphopyrazolon  zu  betrachten  ist.  Diese  Verbindung  hat  nie  eine  praktische  Verwen- 
dung gefunden.  p^ 

/\ 
,C    NH 

Campho-3-pyiazolon*)  ist  giftig^)  analog  dem  sogenannten  IsoautipyTin 
aus  l-Phenyl-5-methyl-3-pjTazolon,  während  Campho-5-pyrazolon  analog  wie 
AntipjTin  wirkt. 

Dihj'driertes  AntipjTin  und  Derivate  desselben  ^vurden  durch  Reaktion 
zwischen  Crotonsäure  und  Phenj'Uij-drazin '")  bzw.  p-Phenäthylh\"drazinii) 
und  nachherige  Methj-Uerung  erhalten.  Diese  Verbindungen  wurden  nicht  in 
die  Therapie  eingeführt. 

Außer  dem  Antipjrin  und  dem  PjTamidon  konnte  keine  Verbindung  dieser 
Reihe  eine  Bedeutmig  gewinnen. 

')  Höchster  Farbwerke,  DRP.   145  603.  =)  Höchster  Farbwerke,  DRP.   153  861. 

■')  DRP.-Anm.   Kl.  12p.   F.  12  982:  Amerik.  P.   680  278;  Franz.  P.   301458. 

*)  DRP.   135  729.  ^)  Rudolf  Otto,  Frankfurt,  DRP.   234  631. 

'•)  DRP.   74  912. 

")  DRP.  75  378,  siehe  auch  DRP.  75  975  (durch  Einwirkung  von  Alkalien  auf  Halogen- 
antipyrm).  »)  DRP.  65  259. 

»)  Brühl,  BB.  •>4,  3395  (1891);  36.  290  (1893).  —  Wahl,  BB.  33,   1987  (1900). 

")  DRP.  66  612.         11)  DRP.  68  713. 


Verschiedene  Pyrazolouderivato.  231 

Phenyldimethylpyrazolonaminomethansulfosaurcs  Natrium  (Melubrin)  wird 
erhalten  aus  l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-aminopyrazolon  und  Formaldehydsulfit- 
lösung. 

Wenn  man  auf  die  (y-Methylaulfosäui-e  des  Salicylsäure-p-aminophenylcsters  4-Di- 
methylamino-l-phenyl-2.3-dimethyl-5-pyrazolon  einwirken  läßt,  und  zwar  in  Aceton  er- 
hitzt, so  sclieidet  sich  die  Verbindung:  qjj 

C 
OH  ■  CcHj  •  CO  ■  O  •  CsHi  •  NH  ■  CH2    OSO.H  ,     (CH3)2N  ■  Ci<^>N  ■  CH3  ,  j, 

o.cUn-cä         '■ 

DiantipjTylharnstoff  wirkt  entfiebernd,  macht  keinen  Kollaps,  hat  keine 
zentralen  Nervcnwirkungeu  und  auch  kerne  antineuralgischen  zum  Unter- 
schiede von  Antipyrin. 

Diantipyrylharnstoff     CO  <^g  ;  ^^JP^^^I  ^)  . 

Nach  DRP.  243  069  werden  Doppelverbindungen  von  Pyramiden  mit  Coffoui  mit 
Hilfe  von  siromatischen  Säuren   wie  Salicylsäure,  Benzoesäure,  Phthalsäure,  hergestellt. 

Statt  des  Pyramiden  kann  man  in  gleicher  Weise  Aminoacidylphenetidine  verwenden, 
z.  B.   Aminoacet-p-phenetidid'). 

Scheitlin  (Altstädten)  stellt  l-Phenyl-2  3-dimethyl-4-sulfamino-5-pyrazolon  durch 
Einwirkung  von  Natriiunbisiüfit  in  der  Wärme  auf  l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-nitroso-5- 
pyrazolon  her.    Das  so  erhältUche  Natriunisalz  zerlegt  man  durch  Mineralsäuren*). 

Scheitlin'')  stellt  l-Phenyl-2.3-dimothyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon  in  der  Weise 
her.  daß  er  das  nach  DRP.  193  632  (s.  d.)  erhältliche  l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-sulfa- 
inino-5-pyrazolon  mit  Dimethylsulfat  in  der  Wärme  behandelt. 

l-Phenyl-3-methoxy-4.4-dimethyl-5-pyrazolon  ist  ziemlich  \virksam,  wäh- 
rend l-Phenyl-S-oxy-S-pyrazolon,  die  entsprechende  Aminoverbindung  in  Stel- 
lung 4  und  die  4.4-Diäthylverbindung  sowie  eine  Reihe  ähnlicher  medizinisch 
unbrauchbar  sind*). 

Durch  Einwirkimg  von  Formaldehyd  mid  Blausäure  auf  4-Antipyi'ylamin  ei-hält  mau 
4- Antipyrylcyanmethylamin ;  durch  dessen  Methylierung  und  nachheriges  Erhitzen  mit 
Säuren  erhält  man  unter  Kolilensäm'eabspaltung  4-Antipyryldimethylamin'). 

l-Aryl-2.4-dialkyl-3-halogenmethyl-5-pyrazolone  erhält  man,  indem  man  Halogene 
auf  l-Aryl-2.4-dialkyl-3-methyl-5-pyrazolone  einwirken  läßt,  oder  man  kann  die  isomeren 
l-Aryl-2-dialkyl-5-methyl-3-pyrazolone  mit  Halogenen  behandeln^). 

Durch  Einwirkung  alkylierender  Mittel  auf  l-p-Aminophenyl-2.4-dimethyl-3-oxy- 
methyl-5-pyrazolon  erhält  man  Dialkylderivate,  welche  antipyretisch  wirksam  sind"). 

Nicht  nur  die  im  vorhergehenden  Patent  beschriebenen  Pyrazolone  wirken 
angeblich  hervorragend  antipyretisch,  sondern  diese  Eigenschaft  kommt  aU- 
gemein  den  l-p-Dialkylaminophenyl-2.4-dialkyl-3-oxymethyl-5-pyi'azolonen  zu. 
Die  Alkylgruppe  in  4-Stellung  ist  für  die  antipyretische  Wirkung  nicht  erforder- 
lich, sondern  kann  auch  durch  Wasserstoff  oder  andere  Substituenten  ersetzt 
werden. 

Dargestellt  wurden :  l-p-Dimethylaminophenyl-2-methyl-3-oxyniethyl-5-pyrazolon 
imd  l-p-Dimethylaminophenyl-2-methyl-3-oxymethyl-4-äthyl-5-p>Tazoloni''). 

In  die  freie  Aminogruppe  der  entsprechenden  1-p-AminophenyIpyrazolone  werden 
entweder  durch  Behandlung  mit  Chloressigsäure  zwei  Essigsäureresto  oingefülirt  und  durch 
Erhitzen  Kohlensäure  abgespalten  oder  man  führt  durch  Behandlung  mit  Formaldehyd 
und  Blausäure  nur  einen  Essigsäurerest  ein,  behandelt  das  so  erhaltene  Cyanmethylaraino- 
phenylpyrazolon  mit  alkylierenden  Mitteln  und  verseift'^). 

1)  Abelin,  Bürgi  und  Perelstein,  DRP.  282  412. 
^)  Maximilian  Göttler,  BB.   48,   1765  (1915). 
^)  DRP.   244  740,  Zusatz  zu  DRP.  243  069.  *)  DRP.   193  632. 

*)  DRP.   199  844.  «)  BB.  39,  2284   (1906). 

")  Höchster  Farbwerke,  DRP.  184  850.  —  Höchster  Farbwerke,  DRP.  208  593,  Zu.sat/. 
zu  DRP.   206  637.  «)  DRP.   206  637.  ')   Höchst.  DRP.   214  716. 

")  DRP  217  558,  Zusatz  zu  DRP.  214  716.     ")  DRP.  217  557,  Zusatz  zu  DRP.  214710. 


232  Antipyretica. 

l-p-Diinethylainiuopheuyl-2.3.4-trimethyl-5-pyiuzoloii  erhält  mau  durch  Behandlung 
vou  l-p-Ammophenyl-3.4-diuiethyl-5-pyrazolou  oder  l-p-Aminophenyl-S.-i-dimethyl-S- 
lialogenpyrazolon  oder  l-p-Aminophenyl-3.4-dirQethyl-5-alk}'loxypyrazol  oder  1-p-Amino- 
phenyl-2.3.4-trimethyl-5-pyrazolon  oder  deren  Alkyl-  und  Säurederivaten  mit  methylio- 
renden  Mitteln'). 

Dimethylamino-l-phenyl-2.3-diiuethyl-5-pjTazolon  wird  durch  Erhitzen  von  Amino- 
phenyldimethylpyrazolon  mit  Nitrosodimethylamin  allein  oder  bei  Gegenwart  von  Kupfer- 
pulver gewonnen.  Bei  diesem  Verfahren  wird  die  Bildung  von  quaternären  Verbindungen 
vermieden.    Die  Reaktion  verläuft  nach  folgender  Gleichimg^): 

OTT 
CH3  ■  C=C  •  XH.,  CH3  ■  C=C  ■  N  :  N  ■  nC       ^ 

I       I  '  CH  I       I  CH3 

CH3  •  N    CO         +  NO  •  N^      '^  =  CH3  •  N    CO  +  H,0 

N  N 

CsHs  C,H, 

CH,  •  C=C  ■  N :  N  •  n/   ^      CH,  •  C=C  •  NC       = 
I      I  ^CH3  I      I        \CH3 

CH3  •  C     CO  =  CH3  ■  N    CO  +  N„ 

\/  \/ 

N  N 

Durch  Methylierung  von  Alkyl-  und  Säurederivaten  des  l-Phenyl-3-methyl-t-amino- 
5-pyrazolon  erhält  man  l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-dimethylamino-ö-pyrazolon^). 

Man  erhält  to-methylschwefligsaure  Salze  aminosubstituierter  Arylpyrazolone,  wemi 
man  auf  l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-amino-5-pyrazolon  oder  dessen  im  Phenylkern  substi- 
tuierte Derivate  bzw.  auf  l-Aininophenyl-2.3-dimethyl-5-pyTazolon  sowie  dessen  4-Alkyl- 
derivate  Formaldehydbisulfitalkali  oder  -ammonium  in  der  Wärme  einwirken  läßt. 

Diese  Verbindungen  sollen  schon  in  kleinen  Dosen  hohe  antipyretische  und  anti- 
neuralgische Wirkimgen  haben.   Die  Wirkung  soll  eine  sehr  rasche  und  gleichmäßige  sein''). 

Die  Reaktionsprodukte  lassen  sich  leicht  reinigen,  wenn  man  die  Lösungen  in  offenen, 
flachen  Schalen  toi  gewöhnlicher  Temperatur  sich  selbst  überläßt,  die  Krystallkuchen 
in  heißem  Methylalkohol  löst,  die  Lösungen  filtriert,  eindampft  und  aus  Alkohol  umlöst'). 

Statt  Formaldehyd  kann  man  Homologe  desselben  verwenden  und  von  Acet-  oder 
Propylaldehydbisulfitalkali  ausgehen  *). 

Statt  der  aminosubstituierten  l-Aryl-2.3-dimethyl-5-pyrazoloue  kann  man  auch 
andere  aminosubstituierte  l-Aryl-2.3-dialkyl-ö-pyrazolone  verwenden.  Beschrieben  sind: 
l-p-Tolyl-2-äthyl-3-methyl-4-amino-5-pyrazolon-methylschwefligsaures  Natrium;  1-p-äth- 
oxyphenyl-2-äthyl-3-methyl-4-amino-5-pyrazolon-methylschwefligsain:es  Natrium;  1-p- 
aminophenyl-2-äthyl-3-methyl-5-pyrazolon-methylschwefligsaures  Natrium'). 

Dxu"ch  Einwirkung  von  tu-Methylsulfosäure  des  Salicylsäure-p-aminophenylenesters  auf 
4-Dimethylamino-l-phenyl-2.3-dimethyl-5-pyrazolon  erhält  man  eine  neue  Verbindimg, 
welche  zugleich  antipyretisch,  narkotisch  und  desinfizierend  wirkt*). 

Antipyrinomethylamin,  aus  Dimethylaminohydrochlorid,  Formaldehyd  und  Anti- 
pyrin,  besitzt  keinerlei  antipyretische  Wirkung  imd  scheint  völlig  unwirksam  zu  sein'). 

l-Phenyl-2.3-dimethyl-4-diallylamino-5-pyrazolon  erhält  man  aus  l-Phenyl-2.3-di-me- 
thyl-4-amino-5-pyrazolon  mit  Allylhalogeniden,  zweckmäßig  in  Gegenwart  von  Lösungs-  oder 
Verdünnungsmitteln  imd  unter  Zusatz  von  säurebindenden  Mitteln,  in  der  Wärme  behandelt. 

Dieses  Diallylaminoantipjrrin  ist  nach  Angabe  der  Patentschrift  ein  starkes  Anti- 
pyreticvun,  das  gegenüber  dem  Pyramidon  eine  länger  anhaltende  und  gesteigerte  anti- 
pyretische Wirkung  ohne  gleichzeitige  Steigerung  der  Toxizität  auslöst  und  außerdem 
eine  ausgesprochene  narkotische  Wirkung'"). 

Wie  wechselnd  das  Verhalten  der  Pyrazolderivate  ist,  beweist  eine  Unter- 
suchung Tappeiners")  über  Körper,  die  Claisen  dargestellt. 

')  Höchst,  DRP.  238  256.  l-p-Dimethylaminophenyl-3.4.4-trimethyl-5-pyi-azolon 
erhält  man  nach  Höchst,  DRP.  248  887  aus  l-p-Aminophenyl-3.4.4-trimethyl-5-pyTazolon 
mit  methylierenden  Mitteln.        ^)  Soc.  chim.  in  Vernier,  DRP.  203  753.        ^)  DRP.  189  842. 

*)  Höchst,  DRP.   254  711.  ^)  DRP.  259  503,  Zusatz  zu  DRP.  254  711. 

s)  DRP.  259  577,  Zusatz  zu  DRP.   254  711. 

')  DRP.  263  458,  ■  Zusatz  zu  DRP.  254  711.  »)  DRP.  282  264. 

=*)  C.   Mannich  und   B.   Kather,   .\rch.   d.   Pharmazie   3.5T,   18  (1919). 
'»)  DRP.  304  983.  ")  Tappeiner  und  Canne,  AePP.  28,  294. 


Verschiedene  Pyrazolondcrivate.  233 


Das  Jüdiiiothj'lat  des  Phenyldimethylpyiazols 

N 
OH3C    n/^"3 

II        II       -f 

H  ■  C— C  ■  CH, 


macht  starke  Krämpfe  mid  Lähmungserscheinmigeu  und  führt  den  Tod  dvirch 
Atemstillstand  herbei.  Analog  wirkt  das  Chlormethylat,  so  daß  die  Wirkung  dieser 
beiden  Substanzen  kemeswegs  dm-ch  die  Anwesenheit  der  Halogene  bedingt  ist. 
Phenyldimethylpyi'azol  q  g 


N 
/~-., 
CH3C    N 
II       I! 
H  •  C— C  •  CH3 

hat  quahtativ  die  gleiche,  aber  quantitativ  etwas  schwächere  Wirkung.  Es  ist 
vom  Antipyrin  nur  durch  den  Mangel  eines  Sauerstoffs  verschieden.  Es  wii'kt 
erhebhch  schwächer  als  Antipyrin.  Noch  viel  geringere  zentrale  Wirkungen 
besitzt  Phenylmethylpyi'azolcarbonsäure 

N 
/\ 
CH3    C     N 

HC— C    COOH 

welche  erheblich  weniger  giftig  ist  als  das  ihi'  chemisch  nahestehende  Antipyrin. 
Man  könnte  versucht  sein,  die  Ursache  dieser  Unterschiede  in  der  wechselnden 
Anzahl  von  Methylgruppen  (und  dem  Eintritt  von  Carbosylgruppen),  welche 
diese  Körper  enthalten,  zu  suchen.  Phenylpyrazoldicarbonsäure,  iji  der  auch 
das  letzte  Methyl  diu"ch  die  Carboxylgruppe  ersetzt  ist. 

N 
/\ 
COOH.C    N 
II      II 
H •  C— C    COOH 

ist  etwas  weniger  giftig,  als  Phenylmeth3dpja'azolcarbonsäiu'e,  der  Wirkungs- 
charakter aber  hat  sich  geändert,  indem  neben  der  Respirationslähmung  auch 
Herzlähmung  üi  den  Vordergrimd  tritt. 


Diphenylpyrazolcarbonsäure 

N 
/\ 
CsHs-C     N 
II      II 
HC— C    COOH 

welche  sich  von  der  Phenylmethylp3a'azolcarbonsäui'e  durch  den  Ersatz  von 
Methyl  durch  Phenyl  unterscheidet,  ist  wieder  erhebhch  giftiger,  sowohl  für 
das  Zentralnervensystem  als  besonders  auch  für  das  Herz. 

Phenylmethylpyrazolcarbonsäure  hat  merkwürdigerweise  in  Dosen  von 
1.0  g  eine  stark  dim-etische (Wirkung,  indem  sie  auf  den  seltretorischen  Apparat 
der  Niere  selbst  einen  direkten  erregenden  Einfluß  ausübt.    Die  Substanz  hat 


234  Antipyretica. 

gar  keine  temperatiu'herabsetzende  Wii'kuug,  obgleich  sie  chic  ähiihche  Kon- 
stitution wie  Aiitipyriii  hat.  PhenylmethylpjTazolonsiilfosäure')  ist  hi  jeder  Be- 
ziehung wirkungslos. 

Chinin. 

Alle  bis  nun  unternommenen  Versuche  zu  einem  dem  Chinin  therapeutisch 
analogen  Körper  auf  synthetischem  Wege  zu  gelangen  bzw.  dem  Chinin  chemisch 
analoge  Körper  aufzubauen,  denen  insbesondere  die  spezifische  Wirkung  gegen 
die  Malaria  zukommt,  müssen  als  gescheitert  betrachtet  werden.  Zum  großen 
Teile  waren  an  dem  Scheitern  dieser  Versuche  falsche  Auffassmigen  über  die 
an  der  Wirkung  sich  beteihgenden  Grujjpen  des  CMninmoleküls  schidd,  ander- 
seits war  es  ja  auch  schwierig,  analoge  Körper  aufzubauen,  solange  uns  noch  der 
Aufbau  des  Chininmolektds  so  dimkel  war.  Doch  würde  eine  SjTithese  des  Chi- 
nins sicherlich  technisch  gegenüber  dem  natürlichen  Chinin  keine  Chance  haben. 

Nach  unserer  gegenwärtigen  Auffassung  besteht  das  Chininmolekül  aiis 
vier  Teilen :  aus  dem  ChinoUnrest,  aus  der  Methoxygruppe,  welche  zum  Chinolin- 
rest  in  p-SteUung  steht,  aus  einem  Kohlenstoffatom,  welches  die  Chinohn- 
gruppe  mit  dem  LoiponanteU  verbmdet  und  sekundär  alkoholisch  ist,  und  dem 
Loiponanteil.  Daß  an  dem  Zustandekommen  der  spezifischen  Wirkung 
die  Methoxygruppe  des  Chinins  hervorragend  beteiligt  ist,  beweist  der  Umstand, 
daß  Cinchonin,  also  Chinin  ohne  Methoxygruppe,  viel  imsicherer  in  der  Wirkmig 
ist  und  nur  bei  weit  größeren  Dosen  die  typische  Chininwirkung  auslöst.  AUe 
Versuche,  Cinchonin  in  den  Arzneischatz  als  Chininersatzmittel  mit  Erfolg 
einzufülvren,  sind  als  mißlungen  zu  bezeichnen.  Cinchonin  und  C^nchoiüdin 
(das  linksdrehende  Isomere)  haben  die  dem  Chinin  in  schwacher  Weise  zu- 
kommende krampferregende  Wirkung  in  viel  ausgesprochener  Weise-).  Auf 
das  Herz  wirkt  Cinchonin  viel  schädlicher  und  ist  gegen  Fieber  viel  weniger 
wirksam.  Cinchonin  ist  giftiger  als  Cinchonidin  \md  als  die  beiden  Oxycin- 
chonine  von  Hesse  und  Langlois.  Daß  es  aber  nicht  etwa  der  Methylrest  ist, 
^\■elchem  die  Auslösung  des  Cliinineffektes  zuzuschreiben  ist,  sondern  vielmehr 
die  gedeckte  Hydroxylgruppe,  beweist  der  Umstand,  daß  der  Ersatz  der 
Methylgruppe  durch  andere  Alkylgruppen  die  Chininwirkmig  nicht  etwa 
abschwächt  oder  aufhebt,  sondern  wir  vielmehr  zu  Derivaten  gelangen,  die 
noch  viel  intensiver  febritug  und  toxisch  wirken  als  Chinin  selbst.  Solche 
Derivate  haben  Grimaux  und  Arnaud^)  dargestellt,  indem  sie  von  Cuprein 
CjgHjoXoCOHJa  ausgingen,  welcher  Körper  als  ein  natürhch  vorkommendes, 
entmethyüertes  Chinin  aufzufassen  ist.  Bei  der  künstlichen  Entmethylierung 
des  Chinins  gelangt  man  nicht  zum  Cuprein,  da  sich  unter  dem  Einflüsse  der  Säure 
ein  dem  CJuprein  isomerer  Körper  durch  Umlageruug  bUdet,  das  Apochinin.  Die 
beiden  französischen  Forscher  haben  folgende  Körper  dargestellt: 

Chinäthylin  C\gK.,„S.,  ■  OH  •  (OC2H5), 
Chinpropylin  CigHÖ'X."  •  OH  •  (OC3H;). 
Chinamylin      CjaHlÖNJ  ■  OH  •  (OCjH,,) . 

Hesse*)  hat  zuerst  versucht,  vom  Cuprein  ausgehend,  zum  Chinin  zu  ge- 
langen, indem  er  Cuprein  mit  Methyljodid  behandelte,  aber  seine  Versuche  miß- 
langen. Er  erhitzte  die  Natriumverbindnng  des  Cupreins  mit  Methyljodid  in  alko- 
holischer Lösimg,  goß  die  Flüssigkeit  daim  in  Wasser,  wobei  sich  ein  braunes  Haiy. 
ausschied.  Hesse  übersah  aber,  daß  sich  das  gebildete  Chinin  in  Wasser  gelöst 
hatte.  Man  geht  bei  der  Darstellung  des  Chinins  oder  seiner  Homologen  Äthyl-, 

M  Hoberg,  DiRS.   Erlansen  (1899).  ")  Pietro  Albertoni,  AePP.    13,  272. 

■')  Cr.   112,  7G6,   1364;   114,   548,  (572;  118,   1803.  *)  I.iebigs  Ann.  330,  69. 


Chinin.  235 

Proiiyl-  oder  Aiiiylchinin  so  vor'),  daß  man  Cuprciu  nül.  der  ))crechncten  Menge 
Natrium,  welches  zur  Bildiuig  von  Cupreinnatrium  benötigt  wird,  mit  Metiiyll)ro- 
)iiid  (bzw.Äthylbromid  usw.)  und  der  lOfachen  Menge  des  entsprechenden  Alkohols 
10  Stimden  lang  erhitzt,  den  Alkohol  abdestilliert  und  zur  Trockne  abdampft; 
unverändertes  Cuprein  entfernt  man  mit  Natronlauge  und  extrahiert  schließlich 
das  gebildete  Chinin  (bzw.  seine  Homologen)  aus  dem  Rückstande  mit  Äther. 

Wir  sehen  hier,  daß,  wenn  eine  längere  fette  Kette  als  Methyl  in  das  Cuprein 
eingeführt  wird,  wir  zu  intensiver  wirkenden  Körpern  gelangen.  Die  Wir- 
kimgsverstärkung  durch  Verlängennig  fetter  Ketten  sehen  wr  auch  in  der  Reihe 
der  homologen  Alkohole  luid  deren  Derivate. 

Hierbei  ist  zu  bemerken,  daß  die  alkyliertcn  Cupreine,  also  die  homologen 
Chinine,  weit  giftiger  sind  als  Cuprein  selbst.  Cuprein_  ist  nur  halb  so  giftig 
wie  Chinin  und  auch  viel  weniger  giftiger  als  Cinchonin. 

Daß  Cinchonin  überhaupt  im  Organismus  zur  Wirkmig  gelangt  imd  nur 
relativ  große  Dosen  davon  notwendig  sind,  um  die  t\rpische  Wirkung  zu  er- 
zielen, läßt  sich  vmgezwungeu  so  erklären,  daß  Cinchonin  im  Organismus  zum 
Teil  zu  Cuprein  oxydiert  wh'd.  Dem  Cuj)rein  muß  aber,  wenn  auch  sein  Hydroxyl 
nicht  durch  eine  Alkylgruppe  geschützt  ist,  die  typische  Wirkung  des  Chinins 
zukommen.  Es  wird  dadurch  auch  erklärt,  warum  relativ  große  Dosen  von 
Cinchonin  notwendig  sind,  um  Chinimvirkungen  zu  erzielen.  Wahrscheinlich 
uird  nur  ein  Teil  des  eingeführten  Cinchonins  im  Organismus  zu  Cuprein  oxy- 
iliert.  Die  Einfülirung  eines  Hydroxyls  in  die  p-SteÜung  ist  aber  eine  der  ge- 
wöhnlichsten Oxydationsformen  des  Organismus,  wie  wir  bereits  im  allgemeinen 
Teile  auseinandergesetzt  haben. 

Chinidin  (ConcMnin)  ist  reehtsdrchendes  Cliinin.  Es  wirkt  wie  Chinin, 
ohne  gleichzeitig  wie  dieses  narkotische  Wirkungen  hervorzurufen").  Chinidin 
wird  zu  45%  iniverändert  im  Hanie  ausgesclüeden  (Byasson). 

Bis  mm  sind  die  homologen  Chinine  von  Grimaux  imd  Arnaud  noch 
nicht  praktisch  verwertet  worden.  Es  ist  dies  wohl  in  erster  Linie  dem  Umstände 
zuzuschreiben,  daß  einerseits  Cuprein  in  der  Natur  niu-  in  geringen  Mengen  vor- 
kommt und  daß  anderseits  die  Darstellung  von  Cupreia  aus  Chinin  bis  nun 
Wegen  der  Umlagerung  in  Apochinin  nicht  geixmgen  ist.  Auch  der  Übergang 
von  Cinchonüi  zu  Cuprein  bzw.  Chinm  ist  leider  noch  nicht  mögUch ;  jedenfalls 
ist  dies  ein  Problem,  welches  um  so  mehr  zu  bearbeiten  wäre,  als  das  wenig  wert- 
volle Cinchonin  so  zum  Ausgangspunkt  für  die  sehr  wirksamen  und  wertvollen 
homologen  Chüoine  verwendet  werden  könnte.  Es  ist  klar,  daß  wir  bei  solchen 
Variationen  des  Chininmoleküls  durch  Ersatz  der  Methylgruppe  durch  andere 
Radikale  zu  nützhchen  Körpern  gelangen  werden,  wofür  wir  eine  Analogie  in 
der  Darstellung  von  Methylmorphin,  Äthylmorphin  und  Benzylmoi'phin 
und  der  Hydrocupreinderivate  besitzen. 

Wir  haben  bei  Betrachtung  der  ChinoUnderivate  gesehen,  daß  dem 
p-Methoxychinolin  nur  sehr  geringe  febrifuge  Eigenschaften  zukommen  und  daß 
dieses  kemeswegs  als  ein  Mittel  gegen  Malaria  anzusehen  ist.  Wir  sind  um  so 
mehr  zu  der  Anschauung  berechtigt,  daß  an  der  spezifischen  Cliininwirkung  der 
j)-Methoxychinohnanteil  des  Clünins  nicht  beteiligt  ist,  als  alle  neueren  Unter- 
suchungen ergaben,  daß  derselbe  üi  lücht  hydrierter  Form  im  Chinm  vorhanden 
ist.  Auch  andere  Gründe,  die  wir  bei  Besprechung  des  Loiponanteiles  ausein- 
andersetzen werden,  sprechen  klar  dafür.  Nur  der  LoiponanteU,  und  zwar  niu' 
bestimmte  Gruppen  desselben  bedingen  die  spezifische  Wirkung  des  Chinins. 

1)  DRP.   64  832. 

-)  Macchiavelli,  Jaliresber.  über  Jie  Fortschritte  der  Chemie  18J5,  772. 


236 


AntipjTetica. 


Nach  Miller  und  ßhode^)  und  nach  den  neuereu  Untersuchungen  von 
W.  Königs^)  luid  Rabe  und  Ritter,  nach  denen  Cinchonin  als  sekundärer 
Alkohol  aufgefaßt  wird,  läßt  sich  die  Konstitution  des  Chinins  und  Cinchonins 
durch  folgende  Formeln  darstellen: 

CH2— CH— CH  ■  CH :  CH.. 

I 


Cinchonin 


CH 


CH., 

I 

CHo 

I 


CH, 


CHOH 

i 
\/ 


CH2— CH— CH  •  CH  :  CH  . 

I 
CHj 

I 
CH. 


CH  — X- 
CHOH 


-GH., 


*    I      I       1     Chmm. 


N 

Weiui  man  Chinm  oder  Cinchonin  mit  verdünnter  Essigsäure  behandelt, 
so  verwandelt  sich  dieser  Körjier  in  einen  neuen,  das  Chinotoxin  ^)  bzw.  Cincho- 
toxin^),  welches  kein  Hydi'oxyl  mehr  enthält,  sondern  sich  als  ein  Keton  charak- 
terisieren läßt.  Dabei  ist  die  eine  Stickstoff-Kohlenstoffbindung  eingerissen, 
im  Gegensatze  zum  Chininon,  bei  w-elchem  nur  die  sekundäre  Alkoholgruppe 
in  die  Carbonylgruppe  übergegangen. 

Chinotoxin 


CH,0| 


Cinchoninon 


CHj  — CH  — CHCH 

CH 

CH,     (^Ho 

CO     ^sl 

/^l        N   "    < 

:h2 

N 

CH2-CH-( 

mcH 

CH 

CHj 

1 

CHj 

CH  — N ( 

yüo 

CO 

/^ 

J 

N 

')  Siehe  a\ich  Pictet  -  Wolffeustein,  i*flanzena'kaloide,  Berlin  1900,  S.  315.  — 
Miller  und  Rohde,  BB.  37,  1187.  1279  (1894);  28,  1056  (1895).— Rabe,  BB.  40,  3-280, 
3655(1907);  41,  62  (1908).  Liebigs  Ann.  3G4,  330(1909);  373,  85  (1910);  383,  365  (1911); 
BB.  44,  2088  (1911). 

-)  W.  Königs,  BB.  40,  648,  2873  (1907).         ')  Identisch  mit  Pasteurs  Chinicin. 

■*)  Identisch  mit  Cinchonicin  (Miller  nnd  Rohde,  BB.  33,  3214  [1900]). 


Chinin.  237 

aus  Ciiichonin  diucli  ( Jhromsäureoxydation  gewomien,  uii'kt  nach  den  Angaben 
von  Hildebrandt  wie  Cinchonin.  Es  wird  zum  Teile  wenigstens  im  Organismus 
zu  Cinchonin  rückreduziert  ^).  Cinchonin  selbst  paart  sich  als  sekundärer  Alkohol 
mit  Glykuronsäure. 

Zu  bemerken  ist  noch,  daß  die  von  Hildebrandt-)  ausgeführten  Unter- 
suchungen nicht  mit  dem  C'hinotoxin,  sondern  Cinchotoxin,  dem  analogen 
Derivate  des  Cinchonins  ausgefühit  wurden^). 

Wenn  man  nun  Chinotoxin  physiologisch  prüft,  an  dem  sonst  gar 
keine  weiteren  Veränderungen,  als  die  besprochenen,  chemisch  vorgenommen 
worden,  so  zeigt  dieser  Körper  merkwürdigerweise  physiologisch  keinen  Chinin- 
charakter mehr.  Er  wirkt  gar  nicht  mehr  entfiebernd.  Hingegen  nähern 
sich  seine  physiologischen  Eigenschaften  sehr  dem  Digitoxin.  Die  Giftigkeit 
der  Verbindimg  hat  dem  Chinin  gegenüber  außerordentlich  zugenommen. 
Es  entsteht  nun  die  Frage,  ob  dieses  Aufhören  der  antipjTetischen  Eigen- 
schaften des  Chinins  nicht  etwa  das  Auftreten  der  Ketongruppe  statt  des 
.sekimdär-alkohohschen  Hydroxj^ls  bewirkt  hat.  Miller  und  Rhode  neigen 
zur  Anschauung,  daß  die  Stickstoffkohlenstoffbindungen  im  Chinin  geradezu 
als  das  eigentliche  charakteristische  Moment  der  Chinaalkaloide  erscheinen, 
so  daß  die  typische  Wirkung  derselben  mit  der  Existenz  dieser  Bindung 
steht  und  fällt. 

Chüiicin  (Chinotoxin),  Ketoform  des  Cliinhis,  ist  weniger  giftig  als  Cincho- 
toxin, auf  den  Kreislauf  wirkt  es  wie  Chinin,  ebenso  auf  die  glatten  Muskeln. 
Es  ist  aber  ein  heftiges  Gift,  das  bereits  in  relativ  kleinen  Dosen  den  Blutdruck 
herabsetzt,  tonisch-klonische  Krämpfe,  dann  Atemnot,  Stillstand  der  Atmung 
und  des  Herzens  hervorruft.  Dieselben  Erscheinungen  macht  auch  die  toxische 
Chinindosis. 

Die  Ketoform  des  Cinchonins,  das  Cinchonicin,  ist  viel  giftiger  als  Chinicin, 
die  Art  seiner  Wirkung  ist  die  gleiche,  wie  die  des  Chinicms^). 

Eine  Seitenkette  des  Loiponteils  ist  nach  den  Untersuchungen  von 
Z.  S krau  13*)  ein  Vinylrest  — C:  CHj . 

Inwieweit  der  Vinylrest  im  Loiponanteil  für  die  Wirkung  des  Chinüis  von 
Bedeutung  ist,  läßt  sich  nicht  völlig  entscheiden. 

Reid  Hnnt^)  untersuchte  Hydrochinin,  Oxyhydrochiuin,  Hydrochlor- 
chüiin  und  fand,  daß  die  Vinylgruppe  im  Chininmolekül  ohne  besondere  Be- 
deutung ist,  soweit  es  sich  um  die  Toxizität  handelt.  Die  Addition  von  Clilor» 
Wasserstoff  verringert  die  Toxizität  gegenüber  Säugetieren,  erhöht  sie  aber 
gewissen  Infusorien  gegenüber. 

Doch  ist  es  auffällig,  daß  Chinin  das  einzige  bekannte  Antipyreticum  ist, 
welches  eine  Seitenkette  mit  doppelter  Bindung  enthält,  und  es  ist  auch  das 
einzige  AntipjTcticum,  welches  sich  durcli  eine  hervorragende  Protoplasma- 

^)  H.  Hildebrandt,  AePr.  59,   127  (1908).  -)  Siehe  Miller  und  Rohde,  1.  e. 

^)  Nach  meinen  (nicht  veröffentlichten)  Untersuchungen  wirkt  Cinchotoxinchlor- 
hydrat  auf  das  bloßgelegte  Froschherz  in  der  Weise,  daß  zuerst  sehr  starke  Kontrak- 
tionen auftreten,  dann  bleibt  das  Herz  in  der  Diastole  stehen.  Bei  Injektion  in  den 
Lymphraum  verbleibt  das  Herz  lang  in  der  Diastole,  die  Systole  ist  dann  sehr  kräftig. 
0.1  g  töten  ein  Kaninchen  von  3200  g  in  4  Stunden.  Nach  Icurzer  Zeit  tritt  schon 
selir  beschleunigte  Respiration  ein.  Methylcinchotoxinchlorhydrat  macht  bescMeunigte 
Respiration,  dann  leichte  Krämpfe.  0.3  g  machten  nach  10  Minuten  heftige  Kaukrämpfe, 
dann  allgemeine  klonische  und  tonische  Krämpfe,  Atemnot.  Tod  nach  einer  halben  Stvinde. 
Bei  Injektion  in  eine  Vene  erhält  man  Blutdrucksenkung. 

')  J.  Biberfeld,  AePP.  79,  361  (1916). 

^)  Liebigs  Ann.  197,  376.  —  BB.  28,  12  (1895).  —  M.  f.  Ch.  16,  159  (1895). 

*)  Arch.  Internat,  de  pharmacodyn.    12,  497. 


238  Antipyretica. 

Wirkung  auszeichnet^).  Wie  im  allgemeinen  Teil  ausgeführt  wurde,  steht  aber  das 
Vorhandensein  einer  doppelten  Bindung  in  einem  iimigen  Zusarmnenhange  mit 
intensiven  Wirkungen,  besonders  mit  einer  großen  Reaktionsfähigkeit,  mit  dem 
Protoplasma.  Wir  erinnern  nur  an  die  Vinylbase  Neurin,  an  Isoallylamin,  Acro- 
Icin,  Allylalkohol  usw. 

Oxydiert  mau  Chinin  mit  KaUumpermanganat,  so  erhält  mau  C'hiteuiii, 
(-'J9H22N2O4 ,  welches  durch  Überführinig  des  Vinylrestes  in  eine  C'arboxyl- 
gruppe  und  Abspaltung  von  Ameisensäure  entstanden,  ohne  daß  sonst  das 
Chininmolekül  irgendwie  tangiert  worden  wäre-). 

Diese  Substanz  •niu'de  frülier  schon  von  Kern  er  ^)  erhalten  luid  physio- 
logisch geprüft.  Es  zeigte  sich,  daß  durch  die  Oxydation  der  Vinylgruppe  zum 
Carboxyl  die  physiologische  Wirkmig  des  Cliinins  völlig  verloren  geht.  Auf 
Spirillen  und  Paramäcien  ivirkt  es  gar  nicht  ein,  während  eine  gleich  starke 
( 'hininlösung  alle  solche  Organismen  sofort  oder  in  sehr  kurzer  Zeit  tötet.  Ebenso 
vollkommen  indifferent  erwies  sich  Chitenin  gegen  Leukocyten,  gegen  Pflanzcii- 
zeUen  sowie  gegen  höhere  und  niedere  Tiere. 

Es  ist  schwer  zu  entscheiden,  ob  Cliitenin  unwirksam  wegen  der  Gegenwart 
der  freien  Carboxylgruppe  oder  wegen  des  Verlustes  der  Vinylgrupi^e,  oder  ol) 
etwa  eine  Konkurrenz  beider  Momente  hier  Platz  greift. 

Während  bei  der  Entmethylierung  des  Chinins  sich  das  Molekül  selbst 
ändert,  gelingt  es  nach  Aufhebmig  der  Doppelbindung  in  der  Vinylseitenkette 
durch  Redulcfcion,  leicht  das  so  gebildete  Hydrochinin  zu  entmethylieren  imd 
das  entstehende  Hj'drocuprein  mit  verschiedenen  Alkylresten  zu  veräthern. 

J.  Morgenroth  mid  L.  Halberstädter  haben  gefunden*),  daß  bestimmte 
Verändermigen  der  Seitenkette  des  Chinins,  bei  denen  die  Doppelbindung 
nicht  mehr  besteht,  den  trypanociden  Effekt  erhöhen,  ohne  die  Toxizität  zu 
vergrößern;  so  ist  Hydrochlorisochinin  dem  Chinin  überlegen,  wird  aber  in 
seiner  trypanociden  Wirkiuig  vom  Hydrochinin  übertroffen.  Chinin  selbst 
■wirkt  auf  einzelne  Tr\iianosomen  in  großen  Dosen  ein. 

Optochin  (Äthylhj'drocuprein)  tötet  Pnexnnokokken  noch  in  Konzentration 
von  1:  1.5  Milhonen. 

Chinin  wirkt  nach  den  Angaben  von  Morgenroth  und  Halberstädter 
nicht  im  geruigsten  bei  Pneumokokkeninfektion,  hingegen  aber  Äthylhydro- 
oiprein,  anscheind    auch  Hydrochinin'). 

Cliinidin,  das  i-echtsdxeheude  Stereoisomere  des  Chinins,  sowie  Hj'^di'o- 
chinin  wirken  viel  stärker  als  Chinin  bei  Malaria,  ohne  organgiftiger  zu  sein. 

Bourru  und  später  Giemsa  konnten  zeigen,  das  Äthylcupreüi  stärker 
gegen  Malaria  wirkt  als  Methjdcuprein  (Cliiuin).  Bei  Isopropylcni>reiii  war 
wieder  ein  Rückgang  dieser  Wirkung  zu  beobachten. 

Die  Verwandlung  der  Vinylgruppe  in  die  Äthylgruppe  macht  beim  Chinin 

^)  Um  die  Frage  nach  der  Bedeutung  des  Eintrittes  einer  Seitenkette  mit  doppelter 
Bindving  in  ein  Antipyreticum  zu  entscheiden,  habe  icli  (nicht  veröffentlicht)  die  Synthe.se 
des  Acetylaminosafrols  CH3  •  CO  •  NH  •  CgHj  •  (O  •  CHj  •  0)CH2  •  CH  :  CHj  durchgeführt. 
Die  Substanz  ist  gleichsam  ein  Phenacetin  mit  doppelt  gebundener  (AHyl-)  Seitenkette. 
Man  nitriert  zu  diesem  Zwecke  Safrol  in  der  Kälte  in  Eisessiglösung,  reduziert  mit  Eisen- 
pvüver  in  alkoholischer  Lösung  und  schüttelt  mit  Essigsäiu'eanhydrid.  Die  Substanz 
(F.  152°)  in  W.  unl.  große  Krystalle,  wirkte  im  Tierversuch  stark  temperaturherabsetzend, 
bei  Malaria  jedoch  konnte  Prof.  Concetti  in  Rom  kemerlei  chininähnliche  Wirkung 
beobachten. 

-)  Z.  Skraup,M.  f.  Ch.  10,  39  (1889).  —  BB.  Vi,  1104  (1879). —Liebigs  Ann.  199,348. 

■'■)  Pflügers  Arch.   3,   123. 

■•)  Sitzuugsber.  der  Preiiß.  Akademie  der  Wissenschaften,  Berlin  1910,  732;  1911,  30. 

■'■)  J.  Morgenroth  und  R.  Levy,  Berliner  klin.  Wochenschi,    1911.    Xr.  34. 


Chinin.  239 

eine  Verstärkung  des  Elffekts.  Beim  stcreoisomereii  Chinidin  hingegen  wirkt  dio 
Hydrierung  abschwächend^). 

Die  Wirksamkeit  gegenüber  Trj'panosomcn  hängt  nicht  von  der  sekundären 
alkoholischen  Gruppe  ab,  deren  Hydrochininchlorid  und  Äthylhydrocuprein- 
chlorid,  ferner  Chininon,  Cinchoninon  und  Hydrocinchoninon  sind  noch  wirk- 
sam. Die  Verwandlung  in  Chinatoxine,  Aufhebung  der  Kohlenstoff-StickstolT- 
))iii<lung  im  Loiponanteil  zerstört  die  Wirkung  auf  Trypanosomen  nicht. 

Hingegen  behauptet  Aufrecht-),  daß  salzsaures  Chinin  in  der  Pneumonie- 
l)ehandlung  dem  Optochin  überlegen  ist.  Chinin  selbst  wirkt  auf  die  Pneumo- 
kokken, viel  stärker  wirkt  Äthylhydrocruprein.  Weder  das  Methylhydro- 
cuprein  noch  das  Propylderivat  wirken  auf  Pneumokokken  so  günstig.  Aber 
liei  Trj'jianosomen  zeigt  sich  diese  Verschiedenheit  nicht.  Bei  der  Pneumo- 
kokkeninfektion  der  Maus  beobachtet  man,  daß  die  Tiere  selu-  bald  arzneifest 
werden ;  bei  Menschen  hat  sich  das  Mittel  kaum  besonders  ))ewährt. 

Es  erweist  sich  bei  der  experimentellen  Pneumokokkeninfektion  Äthyl- 
hydrocuprein  dem  nächst  niedrigeren  Homologen,  dem  Hydrochinin,  bedeu- 
tend überlegen,  während  dem  Chinin  selbst  nur  eine  sehr  geringe  seltene  Wirkung 
von  Morgenroth  zugescluieben  wird. 

F.  Booliringer,  WalcUiof,  hydrieren  Alkaloide  in  wässeriger  Lösung  bei  gewöhn- 
licher Temperatur  oder  bis  zu  60°  bei  gewöhnlichem  oder  etwas  erhöhtem  Druck  in  Gegen- 
wart von  Suboxyden  der  Nickelgruppe  mit  molekularem  Wasserstoff.  Beschrieben  ist  die 
Darstellung  von  Hydrocliiiiin,   Dihydromorphin,  Hytlrocinnamylneocain  ^). 

Oj)tochin  wirkt  gegen  Malaria  wie  Chinin,  bietet  also  keine  Vorteile.  Es 
ist  giftiger  als  Chinin,  bei  experimentellem  Fieber  der  Kaninchen  ist  es  als 
Antipyreticum  weniger  wirksam^). 

In  der  homologen  Reihe  der  Alkyläther  des  Hydi'ocupreins  nimmt  Opto- 
chin (Äthoxygruppe)  in  bezug  auf  Desinfektionswirkung  Pneumokokken 
gegenüber  die  erste  Stellung  ein,  während  die  Einwirkung  auf  Streptokokken 
gering  ist.  Ebenso  verhalten  sich  die  Propyl-  und  Butyl Verbindungen.  Die 
höheren  CJlieder  der  homologen  Reihe  zeigen  im  Gegensatz  zu  dem  Verhalten 
gegen  Pneumokokken  die  Abhängigkeit  des  Verhaltens  Streptokokken  gegen- 
über von  dem  Anwachsen  des  Molekulargewichtes.  Die  Desinfektion swirkiuig 
steigt  zunächst  über  das  Optochin  hinaus,  gewinnt  beim  Isoamylhydi'ocuiirein 
eine  beträehtbche  Höhe,  bei  einem  Alkyl  mit  acht  Kohlenstoffen  (Octylhydro- 
cuprein)  ihr  Maximum  mid  fällt  dann  wieder  (C'k,  bis  C^^)  ab.  Ähnlich  ist  die 
Wirkung  gegenüber  Meningokokken  und  Staphylokokken.  Dio  absolute  Des- 
infektionswirkung des  Isoctylhydrocupreins  ist  eine  sehr  hohe.  Staphylo- 
kokken werden  noch  von  1 :  80  000  getötet. 

Vuzin  ist  Isoet3'lhydrocuprein,  welches  als  Wundantisepticum  dienen  soll. 

Vom  Vuzin  findet  man  in  den  ersten  48  Stunden  nach  der  Eingabe 
liöcLstens  1.7%  im  Harne  wieder,  während  bei  anderen  Chininderivaten 
20 — 25%  gefimden  werden*). 

Dagegen  behaupten  Ritz  und  Schlossberger^),  daß  es  sich  weder  beim 
Vuzhi  noch  Optochin  oder  Eucuj)in  um  echte  auf  Gasbrandbacillen  spezifisch 
wirkende  Chemotherapeutica  handelt.  Sie  haben  nur  eine  sehr  geringe  wachs- 
tumhemmende Wirkung. 

Die  DesinfektionsAvirkung  der  Chininderivate  DiphtheriebaciUen  gegenüber 
verhält  sich  folgendermaßen:    Die  Abkömmlinge  des  Hyclrocupreins,  dadurch 

1)  DRP.  306  939.  -)  Berliner  klin.  Wochenschr.   5?,   104  (1915). 

■')  M.  J.  Smith  und  B.  Fantus.  Jovirn.  Pharmac.  Therap.   8,  57 

')  Ed.   Boecker,  Deutsehe  med.  Wochenschr.   46,   1020  (1920). 

-)  Arbeiten  aus  dem  Inst.  f.  experim.  Ther.  und  Georg-Speyer-Haus,  Heft  ?,  11  (l'.)19). 


240  Antipyretica. 

entstanden,  daß  Radikale  verschiedener  Alkohole  der  aliphatischen  Reihe  in 
das  HydrocnpreLiimolekül  eingeführt  weiden,  zeigen  eine  beachtenswerte  wachs- 
tumhemmende  nnd  keimtötende  Wirkimg  gegenüber  Diphtheriebacillen.  Die 
antiseptische  Wirkimg  nimmt  mit  steigendem  Kohlenstoffgehalt  des  eingeführten 
Alkoholradikals,  vom  Methylhydrocuprein  (Hydrochinin)  bis  znm  Octylhydro- 
cnprein  zu,  um  dami  "nieder  abzunehmen.  Die  abtötende  Wirkung  der  Hydro- 
cupreinderivate  nimmt  bis  zum  Heptylhydi'ocuprein  zu.  Octyl-  und  Decyl- 
hydrociiprein  zeigen  mindestens  dieselbe  Wirksamkeit  ^sie  die  Heptyl- 
verbindung.  Bei  den  weiteren  Homologen  sinkt  die  desinfektorische  Fähig- 
keit wieder.  Im  allgemeinen  geht  die  abtötende  Wirkung  der  wachstum- 
hemmenden parallel.  Eine  Ausnahme  bildet  die  Hexylverbindvmg,  welche 
wachstumhemmend  wirksamer  ist  als  die  Amylverbindung,  aber  keimtötend  be- 
trächtlich schwächer  wirkt.  Die  einfachsauren  Salze  der  Hj'drocupreinderivate 
wrken  bes.ser  abtötend  als  die  doppeltsauren  Salze.  Die  wachstumhemmende 
Pähigkeit  beider  Salzgnippen  ist  aber  die  gleiche. 

Eucupin  (Isoamylhydrocujjrein)  hemmt  nur  in  Verdümiungen  von  1 :  50  000 
bis  1 :  100  000  das  Wachstum  von  Diphtheriebacillen. 

Es  soll   bei  Carcinom  (nach  Röntgenbestrahlung)   sich  l^ewährt  haben^). 

Isopropyl-  und  Isoamylhydrocuprein  wirken  20 — 25  mal  so  stark  anästhe- 
sierend als  Cocain.  Isoamylhydrocuprein  zeigt  in  seiner  Wirlamg  auf  Protozoen 
Bakterien  und  als  Anaestheticum  eine  10 — 20  mal  so  starke  W^irkung  wie  Chinin  ^) 

Die  Alkohole,  welche  zur  Herstellung  obiger  Hydrocupreinderivate  dienen, 
zeigen,  daß  mit  steigendem  Molekulargewicht  die  antiseptische  und  desin- 
fizierende Fähigkeit  der  Alkohole  gegenüber  Diphtheriebacillen  in  stetem 
Steigen  begriffen  ist.  Auch  solche  Alkohole,  die  in  Wasser  wenig  löslich  sind 
imd  mit  diesem  Emulsionen  bilden,  zeichnen  sich  duch  gute  Wirksamkeit  aus. 
Zwischen  Konstitution  und  der  Desinfektionskraft  der  Hydrocupreinderivate 
besteht  demnach  ein  gewisser  Zusammenhang.  Je  wirksamer  der  Alkohol, 
ein  desto  stärkeres  Dcsinficiens  entsteht  durch  Eintreten  des  Alkylradikals 
in  das  Hydi'ocupreinmolekül.  Die  Ai't  der  Säure  ist  nicht  von  ausschlag- 
gebender Bedeutung  für  die  Wirksamkeit  des  Präparates'). 

Chinin  hemmt  erst  in  Lösungen  von  1 :  625  die  Entwicklung  der  Milz- 
brandbacillen,  Paratyphusbacillen  wachsen  noch  in  1:19  000  Lösmig,  Typhus- 
bacillen  noch  in  1 :  2500.  Die  entwicldungshemmende  Wirkung  der  einfach- 
salzsauren  Salze  des  Methyl-,  Äthyl-,  Isopropylhydrocupreins  und  des  Cliinins 
ist  gleich  stark.  Auch  das  doj^peltsalzsaiu'e  Hj'-di'ocuprein  hemmt  das  Wachs- 
tum der  Diphtheriebacillen  in  der  gleichen  Konzentration  wie  die  vorher  an- 
geführten einfachsalzsauren  Präparate.  Cetylhydrocuprein  bleibt  Ln  seiner 
Wirkung  sogar  lunter  dem  Chinin  zurück. 

Die  bactericide  Wirkmig  der  einfachsalzsauren  Salze  steigt  vom  Chinin 
bis  zum  Isobutylhydrocuprein  über  Methyl-,  Äthyl-  und  Isopropylhydrocuprein 
an.  Die  abtötende  Wirkung  der  dofipeltsalzsauren  Hydrocupreins  reicht  noch 
lange  nicht  an  die  des  salzsauren  C!hinins  heran.  Vom  doppeltsalzsauren 
Isopropylhydrocuprein  ist  bis  zum  Heptylhydjocuprem  eine  Wirkungssteige- 
rung zu  sehen,  die  nur  von  der  Hexylverbindung  unterbrochen  wird.  Die 
Bactericidie  der  Hexjdverbindung  beträgt  nur  den  zehnten  Teil  der  Bacteri- 
cidie  der  Isoamylverbindung.  Mit  dem  Heptyni3'-drocviprem  erreicht  die  Ab- 
tötimgswirkimg  ihr  Optimum.    Die   Octyl-  imd  Decylverbindung  haben  die 

^)  J.  Morgenroth  und  J.  Tueendreich,  Berliner  klin.  Wochenschr.  53,  794  (1916) 

-)  W.   E.   Dixon,  Brit.  med.  Journ.    1930,    113. 

=)  H.  Braun  und  H.  Sehaeffer,  Berliner  klin.  Wochenschr    54,  88.^  (1917). 


Chinin.  «ii 


gleiche  Wirkung  ^vie  die  Heptylverbindung.    Dodeeylhydrocuprein  wirkt  wie 
die   Isoamylverbindung.    Die   Wirksamkeit  des   Cetylhydrocupreins  ist   noch 
bedeutend  gennger.   Die  Abtötungswerte  und  die  Hemmungswerte  der  Chinin- 
denvate  laufen  paraUel     Eine  Ausnahme  macht  Hexylhydrocuprein  dadurch, 
daß  es   trotzdem  es  stärkere  Hemmungswirkung  zeigt  als  sein  niederes  Homo- 
ogon,   das   Isoamylhydrocuprein,   in   seiner  Desinfektionswirkung    bedeutend 
unter  diesem  ziirückbleibt.    Die  Bactericidie  des  Isoctylhydrocupreins  über- 
trifft die  der  Hcptylverbindung  nicht   wesentlich,   während   im  Hemmung.- 
versiKh  das  Isoctylhydrocuprein  sich  der  Hcptylverbindung  überlegen  zeigfi) 
Ls  besteht  ein  ausgesprochener  quantitativer  Unterscliicd  in  der  anästhe- 
sierenden Wirkung  des  Eucupins  (Isoaniylhydrocupreins)  und  semes  Stereoiso- 
meren des  Isoamylapohydrochinidins.    Beide  erscheinen   als  sehr  starke    \n- 
aesthet.ca,  deren  Wirkmigsgrad  aber  verschieden  ist  und  etwa  im  Verhältnis 
2:1  stehen  düi-fte,  Wobei  dem  Oiininderivat  die  Überlegenheit  gegenüber  dem 
Chmidinderivat  zukommt.  Eucupin  und  Eucupinotoxin  haben  beide  ar ästhesie- 
rcndeWirkiuigEucupinotoxin  ist  weit  wirksamer  als  Eucupin  selbst  und  ^-irkt 
40— oOmal  stärker  als  Cocain.   Es  macht  Daueranästhesie  wie  Eucupin  =) 

Der  anaerobe  Gasbrandl^acillus  wird  vom  Eucupin  imd  in  noch  höherem 
Maße  von  dem  Isoctylhydrocuprein  (Vuzin)  abgetötet.  Xeben  dem  Gasbrand- 
und  DiphtheriebaciUus  ^.-ird  auch  der  Milzbrand-  und  der  TetanusbacUlus 
diu-ch  sehr  starke  Verdünnungen  der  höheren  Homologen  der  Hydrochininreihe 
abgetötet,  aber  das  Maximum  der  Wirkung  für  die  verschiedenen  pathogenen 
Bacillen  kommt  nicht  immer  derselben  Verbindung  zu 

Die  spezifische  Wirkimg  der  Homologen  leidet  durch  den  Übergang  in  die 
„Joxm  verbmdung  teils  überhaupt  nicht,  teils  nur  mäßig,  wird  aber  niemals 
so  wie  etwa  die  Pneumokokkenwirkimg  des  Optochins  durch  diese  chemische 
UmwancUmig  vernichtet.  Im  Gegenteil  kommt  den  „Toxinen"  hier  häufig  eine 
viel  raschere  und  promptere  Wirkung  als  den  zugehörigen  Hydi-ocupreinen  zu3) 

üptoclnn  hat  m  vitro  euie  außerordentlich  hohe  Desinfektionswirkuncr 
gegenüber  dem  Pneumokokkus,  ebenso  im  Blutserum*).  Beim  Diphtherie" 
baciUus  wirken  die  Chinaalkaloide  ebenfalls  bactericid,  Äthylhydrocuprein  wird 

XuSm  ^°"  Tr.'T''  ^«'''"  Homologen,  dem  Isoamylhydrocuprein 

(i-ucupin)  ganz  erheblich  übertroffen. 

Bei  Staphylokokken  ist  Optochin  nicht  wirksamer  als  Chinin,  Hydro- 
Sr  ''^^T^''  ^'^T'^  ^''  ?^^-  I^opropylhydrocuprein  wirkt  etwa  2mal 
blwT  f'  ?T°,™^  Optochin,  die  Isobutylverbindung  des  Hydrocupreins 
tlTnl^^f  f't'\.^/'  '^"^  Isoamylverbindxmg  wächst  die  Wirkung  auf 
das  l()-12fache,  bleibt  daim  etwa  die  gleiche  bei  der  Hexylverbindung  um 
dami  bei  der  Heptylverbindung  ihr  Maximum  zu  erreichen.  Sie  wirkt  40 mal 
starker  als  Optochin  imd  Chinin. 

Oetylhydrocuprein  erweist  sich  als  weniger  wirksam,  dann  fmdet  ein  weiteres 
.nt'fr-  5  i-   '^^^.tJbergang   ziu^  Decylverbindmig.    Die  Dodecylverbindung 
ent.spr.cht  dieser  oder  zeigt  einen  gemssen  erneuten  Anstieg  der  Wirkung  M 
st;n.fr     ?T'*^*  "nd  die  Wirksamkeit  des  d-Glyko.sids  des  Dihydrocupreins 
stimmt  mit  der  zugrunde  liegenden  Base  amiähenid  überein«). 

M  H.  Schaeffer,  BZ.  83,  269  (1917). 

3»  D  ^«""pDroth,  Ber.  d.  Deutsch.  Pharm.  Ges.  29,  233  (1919) 
p  R.  Bieinig,  BZ.  85,   188  (1918).  '' 

)  A.  E.  Wright,  Lancet  1912,   14,  und  21.  Dezember 
J.  Morgenroth  und  J.  Tugendreich,   BZ.  T9,  257  (19171 
«)  P.  Karrer,  BB.  49,   1644  (1916).  '*'";■ 

Frän  k  e  1,  .\rzneiüiUtel-Synthe»a.     5.  Auü. 

lö 


242  Antipyretioa. 

Die  Aufspaltung  des  Chinuclidinrestes  (Bildung  von  Chinotoxin)  ändert 
die  Giftwirkung  Trj'panosomen  gegenüber  nicht.  Gegen  Chinin  gefestigte  Try- 
jjanosomen  waren  gegen  Chinotoxin  nicht  giftfest.  Gegen  Chinotoxin  gefestigte 
Trjrpanosomen  waren  gegen  Chinin  vollkommen  giftfest.  Im  Gegensatze  zur 
Trypanosomenwirkung  ist  die  Unverselirtheit  des  Chinuclidinrestes  für  die  Pneu- 
mokokkenwirkung  die  unbedingte  Voraussetzung. 

Conchinin  (Chinidin)  i.st  rechtsdrehendes  Chinin,  wirkt  gegen  Malaria  wie 
Chinin^).  Veley  und  Waller-)  finden  es  nicht  so  giftig  wie  Chinin.  Am  Frosch- 
herz wirkt  es  wie  Chinin,  aber  weitschwächer^).  Julie  Cohn^)  fand  in  bezug 
auf  trypanocide  Wirkimg  kerne  wesentUchen  Unterschiede  gegenüber  dem  Chinin. 

Hydrochinidin  wirkt  so  stark  antimalarisch  wie  Chinin*). 

Chininon  -(virkt*)  auf  Trj'panosomen  ähnhch  wie  Chinin.  Durch  die  Oxy- 
dation der  sekundären  Alkoholgrupj)e  zu  dem  entsprechenden  Ketou  wird  die 
Wirkung  nicht  erhöht,  aber  auch  nicht  aufgehoben.  Cinchoninon  wirict  auf 
Trypanosomen  etwa  wie  CSnchonin.  Hydrocinchoninon  entspricht  in  seinen 
trypanociden  Eigenschaften  dem  Hydrocinchonin.  Optochinoketon  tötet 
Pneumoniebacillen  in  vitro  in  Verdümiungen  1:  1000  ab"). 

Hydrochinmchlorid,  liei  dem  das  Hydroxyl  durch  Chlor  cr.setzt  ist,  ist 
in  seiner  Toxizität  imd  seiner  Wirkung  gegen  Hydrochinin  deutlich  herabgesetzt ; 
wenn  auch  nicht  völlig  aufgehoben.  Ebenso  ist  beim  Äthylhydrocupreinchlorid 
die  trypanocide  Wirkung  dem  Äthylhj'drocuprein  gegenüber  erheblich  ab- 
geschwächt. Cmchonin  ist  fast  im  wirksam  bei  Malaria^),  was  Giemsa  und 
H.  Werner  -wieder  bestätigen.  Hydrocinchonin  ist  ebenfalls  gegen  Malaria  fast 
unwirksam.  Das  ihm  isomere  Cinchonamin  aus  der  Rinde  von  Kemigia  Pur- 
dieana ist  4  bis  6 mal  giftiger  als  Chinin^).  Cuj)rein  wirkt  bei  Malaria  schwächer 
als  Chinin ^'*).  Hydrochinotoxin  ist  mit  Nagana  infizierten  Mäusen  gegenüber 
stärker  wirksam  als  Hydrocliinin^^). 

Die  dem  Eucupin  und  dem  Vuzin  entsprechenden  Chinatoxine,  Eucupino- 
toxin  und  Vuzinotoxin  besitzen  eine  nicht  unerhebliche  Überlegenheit  gegen- 
über den  genannten  Stamrasiibstanzen .  Sie  wirken  absolut  stärker  als  diese 
und  weisen  eine  weit  schnellere  Wirkung  auf  i^). 

Monobromchinin ,  in  dem  in  der  Vinylkette  ein  Wasserstoff  gegen  Brom  um- 
getauscht ist  und  die  Doppelbindung  imverändert  fortbesteht,  und  Chiiün- 
dibromid,  wo  die  Vin.ylkette  in  die  Gruppe  — CHBr — CH,Br  umgebildet  ist, 
wirken  fast  doppelt  so  stark  als  Chinin  gegen  Infusorien  und  Plasmodien,  Dehy- 
drochinin  halb  so  stark  als  Chinin.  In  diesem  ist  die  Vinylkette  in  die  Gruppe 
— C=CH  umgebildet.  Das  Alkaloid  CigHjaClaNoOg,  welches  Christensen") 
durch  Behandlung  von  Cluninchlorhydrat  mit  Chlorwasser  erhalten  hat  und  in 
welchem  die  Methylgrupi^e  des  Chinins  abgesj)alten  und  unter  Aufhebung  der 
Dopjielbindung  wenigstens  die  Hälfte  der  Chlormenge  in  die  Vinylkette  einge- 
gangen, ist  fast  unwirksam.   Gegen  Bakterien  wirken  diese  Stoffe  ähnlich,  aber 


')  Giemsa  und  Werner,  Ai-ch.   f.  Schiffs-  u.  Tropenlivg.    18.   12  (1914). 

2)  Joum.  of  physiol.  39,  Proe.  S.  19  (1909).      ^)  Santesson,  AePP.  30,   412  (lS92). 

')  Zeitschr.   f   Immunitätstorsch.    18.   570  (1913). 

'■)  Giemsa  imd  Werner,  Arcli.   f.  Schiffs-  n.  Tropcnhyg.    18,  570  (1913). 

«)  Julie  Cohn,  Zeitschr.   f.  Imraunitätsforsch.    18,   570  (1913). 

')  Morgenroth  und  Bumke,  Deutsche  med.  Wochenschr.   19H,  Nr.  11. 

*)  Julie  Cohn,  1.  c.  »)  Areh.   f.  Schiffs-  u.  Tropenhyg.   18,   12  (1894). 

")  See  und  Bochefontaine,  Cr.  100,  366,664(1885).  —  Ellison,  Journ.  of  physiol. 
43,    28  (1911).  ")  Giemsa  und  Werner,  1.  c. 

*-)  J.  Morgenroth  und  E.  Bu  mke.fDeutsche  med.  WocViensohr.  44,  729  (1918). 
")  Journ.  f.  prakt.  Chemie  N.  F.  63,  313  (1901)  und  C9,   193  (1904). 


Chinin.  243 

weit  schwächer.  Auf  Fro.scheier  wirken  die  beiden  Bromverbindungen  weitaus 
stärker  als  Chinin.  Die  äquimolekidaren  Mengen  der  Verbindungen  einschließ- 
lich Chinin  haben  den  gleichen  antipjrretischen  Effekt.  Dehydrochinin  ist 
halb  so  giftig  wie  Chinin.  Die  Emführung  von  einem  oder  melireren 
Halogenatomen  in  die  Vinylgruppe  steigert  die  Toxizität  des  Chinins  gegen 
Infusorien  und  Bakterien  beträchtlich,  aber  nicht  gegen  höhere  Tiere i). 

Es  ist  klar,  daß  jeder  Versuch,  dem  Clunin  analog  gebaute  Köi-per  s^^lthe- 
tisch  darzustellen,  sich  auf  unsere  Erfahrungen  und  Kemitnisse  über  den 
Loiponanteil  stützen  muß.  Dieser  .stärker  basische  Anteil  des  Chinins  muß  als 
Träger  der  wirksamen  Gruppe  aufgefaßt  werden,  und  es  wird  voraussichtlich 
gehngen,  Körper  mit  Chininwirkung  zu  schaffen,  wemi  man  auch  zu  Verbin- 
dungen gelangt,  die  kerne  Chinolinreste  enthalten.  Eme  Analogie  dafür,  daß 
ein  natürliches  Alkaloid  einen  wirksamen  Anteil  und  einen  an  der  Wirkung 
überhauf)t  nicht  beteiligten  Anteil  enthalten,  .sehen  wir  beim  Nicotin.  Nicotin 
enthält  einen  PjTidinring  und  einen  am  Stickstoff  methylierten  P%Trolidinring. 

H„C — CH„ 

„.    ..      A-HC     JCH, 
Nicotin  \/ 

\/  N 

^  CH3 

Nun  zeigt  Nicotin  eine  eminent  kontrahierende  Wirkung  auf  die  Blut- 
gefäße. Untersucht  man  P^Tidin  für  sieh,  so  sieht  mau,  daß  demselben  auch  nicht 
tlie  Spin-  einer  .solchen  Wirkung  zukommt.  Der  nichthydrierte  Anteil  des  Nico- 
tinalkaloids  also  ist  an  der  Wirkung  des  Nicotins  gar  nicht  beteiligt.  Aber  sobald 
man  Pwidui  hydriert  mid  zum  Piperidin  gelangt,  so  zeigt  Piperidin,  wemi  auch 
schwächere,  so  doch  dem  Nicotin  analoge  Wirkungen  auf  den  Blutdruck.  Ebertso 

wirkt   das   um    einen    Kohlenstoff    ärmere    Pyrrolidin  ^^,-1     ^^~ ,  wenn  auch 

HC2\/CHo 
N 

H 

etwas   schwächer.     Methyl-N-pyrrolidüi  ^^Q      CHo  yri^l^x  ebenso =),  und  zwar 

N 

CH3 
ganz  nicotinähnlich.  Wir  können  daher  behaupten,  daß  nur  der  reduzierte  An- 
teil des  Nicotinmoleküls,  nämhch  der  Pyrrolidinrest,  die  gefäßkontrahierende 
Wirkung  des  Nicotins  bedingt.  Dasselbe  gilt  auch  fürChüiin.  Nur  der  hydrierte 
Anteil,  der  Loiponanteil,  ist  an  der  Wirkung  beteihgt.  Vom  Chinohnanteil 
bedarf  es  anscheinend  nur  der  p-Methoxygruppe,  welche  aber  nicht  der  wirksame 
Anteil  des  Chinins  ist,  sondern  inu-  diejenige  Gruppe  ist,  wie  vnr  bereits  aus- 
geführt haben,  welche  zum  Zustandekommen  der  Wirkimg  beiträgt,  d.  h.  den 
wirksamen  Körper  mit  demjenigen  Gewebe  in  Kontakt  bringt,  in  welchem  dann 
der  reduzierte  Teil  des  Chinins  zur  Wirkung  gelangt. 

Der  Loiponanteil  ist  gleichsam  der  Sprengstoff,  welcher  schließlich  die  Wir- 
kung ausübt,  aber  zur  Auslösung  der  Wirkrmg  ist  die  Kapsel  notwendig,  als 
welche  die  Methoxylgruppe  in  der  p-Stellung  am  Chinolinrest  aufzufassen  ist. 
Die  Kapsel  allem  (p-Methoxychinohn)  übt  nur  eme  äußerst  schwache  Wükiuig 
aus,  aber  in  Verbindmig  mit  dem  Loiponanteil  kommt  es  zur  Auslösimg  der 
vollen  Wirkmig  des  letzteren.  Cinchonin  enthält  die  Kapsel  noch  nicht  und  erst 
durch  Oxydation  zu  Cuprein  wird  jener  Angriffspunkt  für  die  Gewebe  geschaffen. 

1)  Knud  Schroeder,  AePP    72,  361  (1913). 

-)  Tunnicliffe  und  Kosenheim,  Zentralbl.  f.  Physiol.   16,  93 

16» 


244  Antipyretica. 

Die  Giftigkeit  von  Chinin,  Isochinin  und  Hydrochlorisoehinin  ist  nur  wenig 
voneinander  verschieden  (für  Säugetiere),  für  Paramäcien  aber  ist  Hydrochlor- 
isoehinin und  Isochinin  giftiger  als  Chinin^). 

Chinin  hat  die  Seitenkette  =  CH  —  CH     =  CHj, 
Isochinin  =C      =  CH      —  CHg, 

Hydrochlorchinin  =  CH  —  CH,     =  CHaCl , 

Hydrochlorisoehinin  =  CH  —  CHCl  —  CH3. 

Die  isomeren  Cmchonine:  Cinchonin,  Cinchonibin,  Cinchonicin,  Cinchonidin, 
Cinchonifm,  Cinchonigin,  Ciuchonihn,  außerdem  fv-0x3fcinchonin  und  ß-Oxy- 
cinchonin,  wirken  in  untereinander  variierenden  Dosen  nach  einer  Erregung 
tonisch-klonisch  und  klonisch^). 

Der  Hund  scheidet  einen  Teil  des  Chmins  xniverändert  im  Harne,  einen 
kleinen,  wahrscheinlich  luiresorbierten  Teil  im  Kote  aus^).  CMnin  wird  im 
Organismus  bis  auf  etwa  40%  zerstört,  die  letzteren  werden  in  der  Form  aus- 
geschieden, daß  das  Chüiinmolekül  wahrscheinhch  vorerst  eine  Alkylierung 
und  eme  Oxydation  ohne  Sauerstoffeintritt  durchmacht*). 

Nierenstein  nimmt  an,  daß  beim  Schwarzwasserfieber  Hämochininsäure 

auftritt,  welcher  die  Formel  qq  ,  coOH 

I 

/\ 

,      I 

zukommen  soll"). 

Von  Interesse  ist  noch,  daß,  wemi  man  den  nichthydrierten  Ring  des  Cliinins 
mit  Natrium  reduziert  und  so  zvi  einem  Hydrochiiiin  gelangt,  man  zu  emem  sehr 
giftigen  Körper  kommt,  was  ja  insoweit  voraiiszusehen  war,  als  alle  Basen  durch 
Hydriermig  giftiger  werden.  Hydrochinin  von  Lippmann  und  Fleischer*) 
macht  Atemstillstand  und  Lähmung  schon  in  kleinen  Dosen.  0.1  g  subcutan 
machen  Krämpfe,  Y2  g  subcutan  töten  das  Tier  unter  allgemeinen  Krämpfen. 

Die  h3^drierten  Alkaloide  sind  meist  wirksamer  als  die  nichthydrierten, 
wenn  die  Hydrierung  im  Kern  voi'genommen  wird. 

Reduziert  man  Chininchlorid  CH3O  •  CgHgN  •  CioHuNCl  mit  Eisenfeile 
und  verdünnter  Schwefelsäure,  so  erhält  man  Desoxychinin  CH3O  •  C9H5N 
•  CjßHjgN.  Dieser  Base  fehlt  das  sekundär-alkoholische  Hydroxj^l.  Sie  gibt  alle 
Reaktionen  des  Chinins.  In  gleicher  Weise  kann  man  vom  Cinchonin  bzw.  Cin- 
choninchlorid  zur  entsprechenden  Desoxybase  gelangen').  Die  Desoxybasen 
wirken  etwa  10 mal  so  stark  giftig  wie  die  zugehörigen  Muttersubstanzen*). 

Homologe  der  Chinalkaloide  erhält  man,  wenn  man  Cliinalkaloidketone  mit  Hilfe  von 
organischen  Magnesiumverbindungen  in  tertiäi'e  Alkohole  überführt.  Beschrieben  sind: 
C-Methylcinchonin,  C-Methylchinin,  C-Phenyldihydrochinin'). 

Die  Verbindung  entsteht  durch  Umformung  der  Carbinolgruppe  des  Hydrochinins,  indem 
man  sie  zur  Ketongruppe  oxydiert  (Dihydroohirunon)  und  dann  mittels  Phenylmagnesium- 

bromid  in  die  Gruppe  C<„  „    überführt.   Zur  ätherischen  Lösung  der  metallorganischen 

Verbindimg  (5  Mol.)  tropft  mar  eine  Lösung  zu  Dihydrochininon  (1  Mol.)  zu,  darauf  feuchten 
Äther  und  zuletzt  Salmiaklösung  Die  ätherische  Lösimg  wird  mit  Wasser  versetzt  und  dann 
mit  Wasserdampf  behandelt,  um  entstandenes  Diphenyl  überzutreiben.  Das  rückbleibende 
öl  nimmt  man  mit  Äther  auf  und  bringt  es  durch  Zusatz  von  etwas  Alkohol  zur  Krystal- 
lisation.  Die  Verbindung  sollte  gegen  Trypanosomenerkrankungen  Verwendimg  finden. 
Zimmer  &  Co.,  Fraiücfurt'),  hydrieren  Chinaalkaloide,  indem  sie  mit  Wasserstoff 

')  Bachern,  Tlierap.  Monatsheft«  1910, Nr.  10.  2)  La  nglüis,  Arch.de Physiol.  1893,377. 

3)  J.  Katz,  BZ.  36,   144  (1911).  *)  Adolf  Merkel,  AePP.  4T,   105  (1902). 

S)  Brit.  med.  Joiu-n.   1920,   120.  «)  M.  f.  Ch.   16,  630  (1895). 

')  Königs  und  Höppner,  BB.   17,   1988  (1884):  29,  372  (189fi). 

»)  Königs  und  Höppner,  BB.  31,   2358  (1898).  ")  Zimmer,  DRP.  279  012. 


Chinin.  245 

in  Gegenwart  von  kolloidalen  Lösungen  der  Metalle  der  Platingruppe  behandeln.  Chinin 
wird  z.  B.  in  Giegenwart  von  Palladiumchlorür  und  arabischem  Gummi  hydriert. 

Hydrochinin  ^ )  erhält  man  durch  Reduktion  mittels  Palladiummohr  und  Ameisensäure, 
ebenso  mit  fein  vorteiltem  Platin.  Hydrochinin  wnrdo  von  Morgenroth  und  Halber- 
städter als  Heilmittel  bei  Trj"panosoraencrkrankungen  empfohlen.  Die  Reduktion  erfolgt 
in  der  Vinylseitenkette. 

Statt  wie  in  DRP.  234  137  vorzugehen,  kann  man  hydrierte  Chinaalkaloide  dadurch 
gewinnen,  daß  man  sie  mit  Wasserstoff  in  Gegenwart  von  fein  verteilten  Metallen  der 
Platingruppe  behandelt'). 

Nitrile  stelH  man  aus  Chinatoxinen  in  der  Weise  her,  daß  man  deren  Isonitrosoacidyl- 
derivate  in  Gegenwart  von  Alkali  mit  acidylierenden  Mitteln  behandelt. 

Die  Reaktion  verläuft  nach  dem  Schema: 

R  •  CpH^  •  N  •  CO  ■  C  •  CH„  •  CH<^;^2j^  ^^^>  N  ■  Acyl 
NOH 

>    R  •  C,,Hj .  N  •  COOH  +  CN  •  CH^  •  CH<:^^^^^^^,  Ch'>^  '  ^"y^- 

(R  =  H     oder     OCH3)  ;         (Ri  =  CjH-     oder     CH3) . 

Aus  Cinchotintoxin  gewinnt  man  durch  Einwirkvmg  von  Benzoylchlorid  in  Gegenwart 
von  Natronlauge  ein  Benzoylderivat.  Bei  der  Behandlung  des  Produktes  mit  Amylnitrit 
in  Gegenwart  von  Natriumalkoholat  entsteht  das  Isonitrosoderi%'at.  Acetylchinotoxin  aus 
Chinicin  und  Acetylchlorid  gibt  mit  Amylnitrit  imd  Natriumalkoholat  laonitrosoacetyl- 
chinotoxin.  Beschrieben  sind  femer  Benzoylcincholoiponnitril  aus  Isonitrosobenzoylcincho- 
tintoxin  und  Aoetylmerochinennitril^). 

Die  Anlagerung  von  Wasserstoff  an  Alkaloide  oder  deren  Salze  bei  Gegenwart  kleiner 
Mengen  von  fein  verteilten  Suboxyden  der  Nickelgruppe  und  bei  Temperaturen  bis  zu  60° 
erfolgt  auch,  wenn  man  die  zu  hydrierenden  Körper  statt  in  Wasser  oder  wässeriger  Flüssig- 
keit in  Alkohol  löst  oder  suspendiert.  Beschrieben  ist  die  Darstellung  von  Dihydrochinin 
aus  Chininmonochlorhydrat  und  die  Hydrierung  von  Cinnamylcocain  ^). 

Äthylhydrocuprein  und  die  höheren  Homologen  des  Hydrochinins  erhält  man  aus 
Hydrocuprein  mit  alkylierenden  Mitteln*). 

Oxyhydrocliinin,  über  dessen  Wirkungen  nichts  bekannt  ist,  entsteht  bei  der  Ein- 
wirkung von  konz.  Schwefelsäure  auf  Chinin')  in  der  Kälte  (Isoclüninsulfosäure)  und  nach- 
trägliches längeres  Erhitzen  mit  verdünnter  Schwefelsäure. 

Man  erhält  die  Amine  der  Chinaalkaloide  und  ilirer  Derivate  durch  Reduktion  der 
entsprechenden  Xitroprodukte. 

Aus  Dinitrochinin  erhält  man  mit  Zinnchlorür  und  Salzsäure  Aminochinin.  Bei  der 
Reduktion  wii-d  die  im  Chinolinkern  enthaltene  Nitrogruppe  zur  Aminogruppe  reduziert, 
der  in  der  Seitenkette  in  Form  des  Salpetersäureesters  vorhandene  Stickstoff  wird  als  Hydr- 
oxj'lamin  abgespalten,  wobei  die  ungesättigte  Vinylgruppe  in  die  Oxäthylgruppe  übergeht. 
Ferner  sind  besclirieben  Aminohydrochinin  und  Aminochinidin^). 

Climolyl-4-ketone,  welche  chemisch  den  Chinatoxinen  ja  sehr  nahekommen , 
stimmen  physiologisch  mit  ihnen  nicht  überein. 

Merochinenäthylester  cH  •  CH,  ■  COO  •  C,H, 

HaC^Y^  ■  CH  :  CH.. 

HjCLJcH, 
N 
H 

ist  ein  starkes  Krampf  gif t.  Unter  Reduktion  geht  er  leicht  in  Cincholoipon- 
ester  über  ^^^  ^^^   ^qq   ^^-^^ 

HjjC/NcH  •  CHj  ■  CH3 

H„C>\/ICH, 
N 
H 

der  geradezu  strychninartig  wirken  soll. 

M  DRP.  234  137.     ')  DRP.   267  306.     ^)  DRP.  252  136.      *)  Höchst  DBP.  313  321. 

■')  DRP.   307  894,  Zusatz  zu  DRP.   306  939.  «)  DRP.   254  712. 

'•)  Zimmer,  Frankfurt,  DRP.   151  174.  *)  Zimmer,  DRP.  283  537. 


246 


Antipyretica. 


A.  Kaufmann  hält  die  Wirkung  des  Chinins  bedingt  durch  die  besondere 
Art  eines  4-(a-Oxy-/)-dialkylamino-alkyl)-6-methoxyehinolin,  das  dem  Adrenalin 
nahesteht. 

Chinin  Adrenalin 


CH(OH)  ■  CHR  •  n(^^ 

/\ 

\/ 

N 


CH(OH)    CH,  ■  NH  •  CH3 


OH 

OH 


Die  Ursache  der  Vei-giftungserscheinuugen  der  isomeren  Alkaloide  sieht 
er  in  der  Bildung  des  endständigen  Piperidinrestes  in  der  Seitenkette. 

Chinin  Chinicin 

CH„:CHCH  — CH  — CH,  CH„  :  CH  ■  CH  — GH— CH2 


CHj 
CH2 


CH,— N- 


CH„0 


C 
I 
CH    OH 

I 
/\ 

i 

\/ 

N 


CH 


CH2 
CH. 

NH     CHj 
CO 
CHjO^/^ 

N 


Chinin    hat   ja   gefäßkontrahierende    Eigenschaften. 

/J-Auiino-Ä-oxy-(chinolyl-4)-äthan  wirkt  auf  den  Blutdruck  wieHomorenon. 

/i-Amino-a-oxy-(cliinolyl-4)-äthan  Homorenon 

CH(OH)    CHjNHj  CH(OH)CH2-NHCH3 

/\ 

I 
\/ 
N  OH 

Durch  den  Eintritt  der  Ammogruppe  m  die  /3-Stellung  der  Seitenkette 
ändern  sich  demnach  die  pharmakodj'namischen  Eigenschaften  vollständig. 
Die  Körper  steigern  nunmehr-  den  Blutdruck  durch  Gefäßkontraktion.  Die 
Giftigkeit  wird  nicht  wesenthch  vergrößert. 

Die  Verbindung  CHj 


CH»I^^2 


C.H3 .  O. 


CO  .  H.C^ 

I 

N 
ist  chemisch  das  Analogen  des  Chininons 

CH 


CH, 


N 


CH., 


CTT.O 


HoC/ 

CO  ■  HCx 

I 
\/ 
N 


pxx^|CH  ■  CH  :  CH2 


CH, 

vi/ 

N 


CHo 


Chinin.  247 

Es  wirkt  in  geringen  Dosen  gefäßkoiitraliieiend  und  hervorragend  anästhe- 
sierend. 

Durch  Reduktion  dieser  Ketone  zu  Carbinoleii  kommt  man  zu  chiuinähu- 
lichen  Basen  mid  diese  Aminoalkohole  sind  ki'äftige  Fiebermittel,  wenig  giftig 
für  Menschen  und  Tiere,  aber  stark  gegen  Infusorien  und  Paramäcieu^). 

Während  im  Chinin  das  die  sekundäre  AJkoholgruppe  tragende  C-Atom 
auf  beiden  Seiten  mit  C-Atomen  verknüpft  ist,  die  Ringen  angehören  (Chinolin- 
und  Piperidin-  resp.  Chinuclidin-Ring)  trägt  das  gleiche  C-Atom  in  den  Chino- 
lylaminoäthauolen  von  Kaufmann  und  Rabe  auf  der  einen  Seite  eine  offene 
fette  Kette  imd  keinen  basischen  Ring. 

P.  Karr  er  gewinnt  durch  Einwirkung  von  Pvrrylmagnesiumhaloiden  auf 
Chinolui-4-carbonsäurechlorid  oder  dessen  Substitutionsprodukte  4-Chinoh'l- 
2-pyrrylketonc,  die  sich  leicht  zu  den  ents^prechenden  Carbinoleu  reduzieren 
lassen :  CH— CH 

COCl  CO  ■  C       CH 

CH— CH  •        N    / 


,   XAIg-C        CH  =  I     I      1         NH     Reduktion 

V  ■  \/       ^^^ 

N  NH 

CH— CH 

CH(OH)  ■  C        CH 


NH 


N 


4-(p-Methoxyohinolyl)-2-pyiTyl-carbinol 

CH— CH 
CH(OH)  — C       CH      ■ 

CH.O-QQ  Y 

N 

wirkt  auf  Paramäcien  vne  Chinin.    Die  antipyretische  Wirkung  scheint  nicht 
sehr  groß  zu  sein-). 

2-Cyanchinolin  und  l-Cyanisochinolin  erhält  man,  wenn  man  l-Benzoyl-2-cyan-1.2- 
diliydrochinolin  bzw.  2-Benzoyl-l-cyan-1.2-dihydroisoeliinolin  mit  Phosphorpentaclüorid, 
Sulfm'ylchlorid  oder  Tlxionylchlorid  in  Gegenwart  wasserfreier  indifferenter  Verdünnimgs- 
mittcl  behandelt'). 

Wenn  man  Cyanchinoline  mit  Grignardscher  Lösung  behandelt,  so  erhält  man 
4-Kotone  des  Chinolins,   z.   B.   4-Methylchinolylketon,   4-Pheny)clünolj'lketon  \isw.^). 

Zwecks  Darstellung  von  2-Ketonen  des  Chinolins  bzw.  I-Ketonen  des  Isochinolins 
läßt  man  auf  Chinolin-2-carbonsäurenitril  bzw.  auf  Isocliinolin-l-carbonsäurenitril 
Magnesiumalkylhalogenide  einwirken  und  zerlegt  die  entstandenen  Additionsprodukte. 
Beschrieben  sind  2 -Methylchinolylketon ,  2 -Athylchinolylketon,  1 -Isochinolylmethyl- 
keton^). 

Chinolylketone  erhält  man,  wenn  man  Chinolincarbonsäureester  und  Ester  der  all- 
gemeinen Formel  Ri  •  CH2  •  COO  •  Ru ,  wobei  Ri  Wasserstoff  oder  ein  beliebiges  Alkyl, 
Rn  ein  beliebiges  Alkyl,  mit  alkoholischen  Kondensationsmitteln,  wie  Natriumäthylat 
behandelt  und  die  so  gebildeten  /)'-Ketonsäureester  in  Chinolylketone  durch  Ketonspaltung 
überführt. 

Aus  Chinolin-i-carbonsäureäthylester,  Essigsäiu'eäthylester ,  Natrimnäthylat  und 
Benzol  erhält  man  beim  Erlützen  auf  dem  Wasserbade  eine  Reaktionsmasse.    5Ian  setzt 


1)  BB.  46,  1823  (1913).  -)  P.   Karrer,  BB.  56.   1499  (1917). 

^)  Givaudan  und  A.  Kaufmann,  DKP.   280  973. 

')  A.  Kaufmann,  DRP.  276  656.  ^)  DRP.  282  457,  Zusatz  zu  DRP.   276  656. 


248  Antipyretica. 

Lauge  und  Wasser  und  Äther  unter  Kühlung  zu,  trennt  ab  und  säuert  mit  Schwefelsäure 
an  und  äthert  aus.    Im  Ätherrückstand  findet  man  4-Chinolylessigsäureäthylester 


i 

N 

Erhitzt  mun  den  Ester  mit  verdüimter  Schwefelsäure,  so  orliält  man  4-Clanolylmcthylketoii. 

CO    CH3 

I 
/\ 

N 

Beschrieben  sind  ferner  6-Methoxychinolyl-4-äthylketon,  6-Methoxychinolyl-4-melhyl- 
keton'). 

Die  höheren  Alkylhomologen  der  Chinolylmethylketone  und  ihrer  Kernsubstitutions- 
produkte kann  man  erhalten,  wenn  Chinoloylessigester  oder  deren  Kernsubatitutions- 
produkte  in  der  Seitenkette  alkyliert  und  die  so  gebildeten  homologen  Ester  der  Keton- 
spaltung  unterwirft. 

So  erhält  man  4-Chinolyläthylketon  aus  4-Chinoloylessigsäureäthylester  in  Alkohol, 
Natriumäthylat  und  Jodäthyl  und  Spalten  des  entstandenen  A-4-Chinoloylpropionsäure- 
äthylesters  durch  Kochen  mit  25proz.  Schwefelsäure.  Ferner  ist  beschrieben  6-Methoxy- 
4-chinolyläthylketon  - ) . 

A.  Kaufmann  besclireibt  Aminoketone  der  Chinolinroihe  der  allgemeinen  Formel: 
Chinolyl  CO  •  CH(R)  •  NRjRu,  wobei  R  und  Ri  Wasserstoff  oder  Alkyl,  Rn  Alkyl  bedeutet, 
die  man  erhält,  wenn  man  diejenigen  Chinolin-4-ketone,  welche  der  Carbonylgruppe  benach- 
bart, eine  Methyl-  oder  Methylengruppe  enthalten,  nacheinander  mit  Halogen  oder  halogen- 
entwickelnden Mitteln  imd  mit  primären  oder  sekundären  aliphatischen  Aminen  behandelt. 
Diese  Aminoketone  sollen  neben  hervorragenden  antipyretischen  Eigenschaften  teilweise 
gefäßkontrahierende  und  blutdrucksteigemde  und  anästhesierende  Wirkung  zeigen.  Bei 
der  .Reduktion  gehen  sie  in  ebenfalls  physiologisch  wirksame  Alkoholbasen  über.  Diese 
Verbindungen  sollen  nach  den  Angaben  von  A.Kaufmann  den  Chinaalkaloiden  nahe- 
stehen. Besclirieben  sind:  6-Athoxychinolyl-4-piperidylmethylketon,  6-Athoxychinolyl- 
4-diäthylaminomethylketon,  6-  Äthoxychinolyl-4-monomethylaminomethylketon,  6-Äthoxy- 
chinolyl-4-piperidyläthylketon'). 

(o-Aminomethylchinolin  erhält  man  durch  Reduktion  der  Nitrile  der  Chinolinreihe 
nach  den  üblichen  Methoden*). 

(ü-Aminoalkylchinoline  erhält  mau  aus  Dioximen  von  Cliinolylalkylketonen  oder  deren 
Kemsubstitutionsprodukten,  wenn  man  diese  nach  den  übliclien  Methoden  reduziert. 
Besclirieben  ist  die  Darstellung  des  4-a-Aminoäthyl-6-methoxychinolins  luid  des  2-<x-Amino- 
äthylclünolins^). 

Durch  Umsetzung  derjenigen  Halog6nclunolyl-4-alkylketone,  welche  man  beim  Be- 
handeln von  solchen  Chinolyl-4-ketonen  mit  Halogen  oder  halogenentwickelnden  Mitteln 
erhält,  die  der  Carbonylgruppe  benachbart  eine  Methyl-  oder  Methylengruppe  enthalten, 
mit  primären  oder  sekundären  ahphatischen  Aminen,  entstehen  nach  DRP.  268  931  Amino- 
derivate  von  Chinolyl-4-alkylketonen.  Durch  Einwirkimg  von  Reduktionsmitteln  auf  diese 
Alkylaminoketone  erhält  man  die  entsprechenden  Aminoalkohole,  welche  antipjTetisch 
und  analgetisch,  aber  auch  gegen  Malaria  spezifisch  ( ?)  wirken  sollen. 

Beschrieben  sind :  Piperidin-methyl-6-äthoxychinolyl-4-carbinol,  Diäthylamtno-methyl- 
6-äthyloxychinolyl-4-propanon,  /J-Athylamino-6-äthoxychinolyl-4-propanol^). 

Cheirolin  CgHjgNsOjS,  hat  ehininähnliche  antipyretische  Wirkungen 
(Schmiedeberg).  Nach  den  Untersuchungen  von  Schneider  ist  es 
CgHjOoNS,').  Die  Konstitution  i.st  wahi-scheinlich  CH3  •  SO2  •  CH^  •  CH^ 
.  CH2  •  N  :  C  :  S. 


1)  Zimmer,  DRP.  268  830.  -)  DRP.  280  970,  Zusatz  zti  DRP.   268  830. 

3)  DRP.  268  931.  *)  Zimmer,  DRP.  279  193. 

'■)  Zimmer,  DRP.   28.5  637,  Zusatz  zu  DRP.  279  193. 

")  Kaufmann,  DRP.  283  512.  ')  Liebiga  Ann.  315,  207  (1910). 


Chinin  und  seine  Derivate.  249 

Chinin  und  seine  Derivate. 

Währeucl  man  sich  miunterbrochen  bemühte,  immer  neue  Körper  und 
Variationen  darzustellen,  welche  Chinin  in  seineu  Wirkungen  ersetzen  imd  diesen 
Körper  mit  seinen  oft  unangenehmen  Nebenwirkmigen  verdrängen  sollten,  was 
aber  bis  nun  nicht  gelungen,  war  man  nach  der  anderen  Seite  hin  auch  bemüht, 
die  dem  Chinin  anhaftenden  vmangenehmen  Eigenschaften,  wie  insbesondere 
seinen  bitteren  Geschmack  zu  coupieren,  anderseits  Chininverbindimgen  dar- 
zustellen, welche  leicht  löslich  sind  mid  so  es  ermöghchen,  Chinin  zu  Injek- 
tionen zu  verwenden.  Unter  den  in  jeder  Pharmakopoe  aufgenommenen 
Salzen  erfreut  sich  bekaimtlich  in  der  Anwendung  das  schwefelsaure  Chinin  der 
größten  Beliebtheit.  An  Stelle  dieses  wurde  vorgeschlagen,  Chin iuchlorhydro- 
sulfat  zu  verwenden,  welches  in  Wasser  sehr  leicht  löslich  und  daher  zu  Injek- 
tionen geeignet  ist^). 

J.  B.  F.  Rigaud  verfährt  folgendermaßen-),  um  dieses  leicht  lösliche  Doppelsalz  zu 
erhalten.  Man  mischt  30  kg  basisch  schwefelsaures  Chinin  mit  24.9  1  Salzsäure  von  1.05 
spez.  Gew.,  wobei  sofort  Lösung  des  basischen  Salzes  erfolgt.  Diese  Lösung  wird  nun  im 
Vakuum  eingeengt  und  das  Salz  krystallisiert  hernach,  oder  man  läßt  einen  Strom  von  Salz- 
säuregas über  getrocknetes  schwefelsaures  Chinin  streichen,  wobei  sich  die  Vereinigung 
unter  Wärmeentwicklung  vollzieht. 

In  gleicher  Absicht  hat  Kreide  mann  ein  leicht  lösliches  Coffein-Chininpräparat^) 
dargestellt,  indem  er  2  Teile  salzsaures  Chinin  und  1  Teil  Coffein  in  AVasser  löst  und  der 
Kjystallisation  überläßt:  nach  mehrmaligem  UmkrystaUisieren  erhält  man  eine  Verbin- 
dung, welche  30%  Coffein,  56%  Chinin  und  6.59%  Salzsäure  enthält.  Das  Produkt  löst 
sich  in  der  Hälfte  seines  Gewichtes  Wasser.  Das  Präparat  ist  als  solches  daher  zu  subcutanen 
Injektionen  verwendbar  und  überdies  als  Vehikel  für  andere  stark  wirkende  Alkaloide. 
Höhere  Temperaturen  sowie  Säure-  oder  Alkalizusatz  sind  bei  der  Darstellung  zu  ver- 
meiden. 

Nach  einer  weiteren  Mitteilung*)  erhält  man  es  ohne  Lösungsmittel  durch  bloßes 
vorsichtiges  Zusammenschmelzen  von  Coffem  vmd  Chininchlorhydrat. 

Andere  Absichten  verfolgte  man  mit  der  Darstellung  des  Ölsäuren  Chinins.  Dieses 
in  Alkohol  klar  lösUche  Salz  soll  sich  besonders  zu  Einreibungen  bei  Hautleiden  eignen, 
da  es,  wie  alle  Ölsäuren  Salze,  von  der  Haut  leicht  resorbierbar  ist. 

Von  praktisch  viel  größerer  Wichtigkeit  sind  die  Versuche,  Chininpräparate 
darzustellen,  denen  der  bittere  Geschmack  des  Chinins  fehlt.  Versuche  in  dieser 
Richtung  sind  zuerst  in  der  Weise  gemacht  worden,  daß  man  Chinin  durch 
das  weniger  bittere  Cinchonin  ersetzte.  Doch  da  Cinchonin  in  seinen  Wirkungen 
weniger  zuverlässig  ist,  ist  man,  außer  bei  Verfälschungen,  von  dieser  Art  der 
Verwendung  abgekommen.  Hingegen  wvu'de  eme  andere  Art  mehi'  favorisiert, 
näiuHch  Chinin  in  Form  unlöslicher  Verbmdungen  zu  verabreichen.  Das  be- 
liebteste Präparat  in  dieser  Richtung  ist  das  gerbsam-e  Chinin  der  Pharmakopoe, 
insbesondere  aber  jenes  gerbsaure  Chinin,  welches  durch  Fällung  eines  Chinin- 
salzes  mit  Gersbäm-e  entsteht  imd  bei  dessen  DarsteUung  der  entstandene 
Niederschlag  von  gerbsaurem  Chinin  mit  Wasser  bis  zum  Schmelzen  erhitzt 
wkd,  wobei  er  zusammenbäckt  und  ein  fast  geschmackloses  Pidver  Uefert,  das 
in  Wasser  vmlöshch  ist  (Pharmacop.  Himgar.).  Aber  das  gerbsaiu:e  Chinin 
leidet  wieder  an  dem  Übelstande,  daß  es  nur  laugsam  und  erst  im  Darme  in 
seine  Komponenten  gesj)alten  wird,  daher  die  nötige  Promptheit  und  Sicher- 
heit bei  semer  Anwendung  fehlt. 

Chiiiaphthol ,  welches  Riegler  in  die  Therapie  eingeführt  hat,  ist 
p'-naphthol-/)'-monosultosaiu-es  Chinin  S).  Es  ist  die  Verbindung  eines  Anti- 
pyreticum,  des  Chinins,   mit  einem  Antisepticum,  der  /?-Naphtholsulfosäure. 

1)  Grimaux  undLaborde,  Sem.  med.  1893,  71.     -)  DRP.  74821.     3)  DRP.  106496. 
*)  DRP.    120  925.     Siehe  Huch  Deutsche  med.  Wouhenschr.  «900.    12   und  .\llg.   med. 
Zeutralztg.   1900,  Nr.  17.  ^)  Wiener  med.  Blätter   I89.>,  Nr.  47. 


250  Antipyretica. 

Dieser  Körper  schmeckt  bitter,  ist  in  kaltem  Wasser  xinlöslicli  und  wird  im 
Magensaft  nicht  zerlegt,  erst  im  Darm.  Seine  Wirkimgen  sollen  besonders  bei 
septischen  Darmprozessen  ausgezeichnete  sein  und  Riegler  empfahl  das 
Präparat  gegen  Tj-phus. 

August  Röttinger,  Wien^),  stellt  eine  Doppelveibmdung  aus  Chinin  her,  indem 
er  Chinin,  Weinsäure  und  Hexymethylentetramin  in  äquimolekularen  Mengen  und  aufein- 
ander in  Lösvmg  einwirken  läßt.    Die  Doppelverbindung  schmeckt  säuerlich  bitter. 

Pyrochinin  ist  ein  Chinin-Pyramidon-Doppelsalz  der  Camphersäure. 

Andere  Doppelsalze  sind  Chinin  Harnstoff-Chlorhydrat  und  Chiniii-Harnstoff-Brom- 
liydrat  sowie  Chinin-Urethan^). 

Verbindungen  aus  Chinin  und  Dialkylbarbitursäuren  erhält  man,  wenn  man  entweder 
äquimolekulare  Mengen  kurze  Zeit  zusammenschmilzt  und  dann  das  erhaltene  Reaktions- 
produkt mit  geeigneten  Lösungsmitteln  (Alkohol,  Äther,  Aceton)  anreibt  oder  die  Kom- 
ponenten als  solche  oder  in  Form  ihrer  Salze  ebenfalls  in  molekularem  Verhältnis  bei  Gegen- 
wart geeigneter  Lösungsmittel  längere  Zeit  in  der  Kälte  oder  bei  erhöhter  Temperatur 
avtfeinander  einwirken  läßt'*). 

Die  sclilaf erzeugende  Wirkung  des  Veronals  erhält  durch  das  Chinin  eine  erhebliche 
Verstärkung.  Diese  Chinin-Diäthylbarbitursäure  wird  Chinin- Veronal  oder  Chineonal  ge- 
nannt. 

Analog  wurde  Chinin-Dipropylbarbitusäure  (Chinin-Proponal)  und  nach  DRP.  247  188 
(Bayer)   Chinin-Phenyläthylbarbitiu'säiire  dargestellt  (Chinin-Luminal). 

Xach  DRP.  247  188  (B a  yer)  erhält  man  die  additive  Verbindung  Hydrochinin-Phenyl- 
äthylbarbitui'säure  durch  Einengen  der  alkoholischen  Lösmigen  beider  Komponenten. 

Stellt  man  solche  Verbindimgen  aus  Chininderivaten,  wie  Hydrochinin,  Athylhydro- 
cuprein,  Propylhydrocuprein  imd  Dialkylbarbitursäure  her,  so  sieht  man,  daß  die  Toxizität 
etwas  größer  ist ;  die  Einführung  des  höheren  Radikals  Propyl  an  Stelle  des  Äthyls  nur 
in  einer  der  beiden  Komponenten  bewii-kt  aber  bereits  eine  bedeutende  Verminderung 
der  Toxizität,  die  der  der  Chinin-Dialkylbarbitursäuren  fast  gleich  kommt,  schon  die 
Propylliydrocuprein-Dipropylbarbitursäure  ist  vollständig  unschädlich.  Die  narkotische 
Kraft  ist  gegenüber  den  Chiuinverbindmigeu  gleicher  Art  sehr  erhöht.  Man  erhält  sie 
durch  Aufeinanderwirkung  molekularer  Mengen  der  Komponenten  oder  ihrer  Salze*), 
zweckmäßig  in  Giegenwart  geeigneter  Lösungsmittel^). 

Andere  Versuche,  durch  Verestermig  der  Hydroxylgruppe  des  Chinins  zu 
geschmacklosen  Körpern  zu  gelangen,  haben  Präparate  gezeitigt,  von  denen 
nur  wenige  eme  praktische  Verwertiuig  gefunden  haben,  wie  z.  B.  Chiiünkohlen- 
säureäthylester  (Euchinin)  C2H5  •  0  •  CO  •  0  •  C20H23N2O  . 

Zuerst  wurde  durch  Einwirkung  von  Phosgengas  (COCU)  auf  Chinin')  resp.  Cincho- 
nidin')  der  Clilorkolilensäureäther  der  beiden  Basen  dargestellt.  Jlan  kann  die  Clüorkohlen- 
säureester  des  Chüiins  und  Cinchonidins  leicht  erhalten,  wenn  mau  Phosgengas  mit  oder 
ohne  Lösungsmittel  auf  die  Salze  dieser  Cliinaalkaloide  einwirken  läßt').  Hierauf  kam  es, 
da  diese  Verbindungen  nicht  vöUig  die  gewünschten  Eigenschaften  zeigen,  zur  Synthese 
des  Euchinin.  Es  wiu'de  ferner  Dichininkohlensävu-eester  dargestellt,  was  leicht  gelingt, 
wenn  man  statt  in  Benzol,  in  Pyridin  oder  Clüoroformlösung,  Phosgengas  auf  Chininbase 
einwirken  läßt^). 

Symmetrische  Dichinaalkaloidkohlensäureester  erhält  man,  wenn  man  auf  2  Mol. 
Alkaloid  niu-  1  Mol.  Phenolcarbonat  einwirken  läßt  und  auf  170 — 180°  oder  120—130° 
erhitzt*").    Man  erhält  dann 

COCI2  -f  4C„„Hj,N20.,  =  CO<J^2»^23N,0«  ^  2  (CsjoH^^NjO,  •  HCl) 

Aristochiiün  ist  der  Dichininkohlensäureester  C20H23N2O  ■  O  •  CO  •  O 
•C20H23N2O,  sehr-  wenig  lösUch  und  ziemlich  geschmacklos,  weniger  bitter 
schmeckend  als  andere  Präparate  (Dreser). 


1)  DRP.   325  156. 

-)  G.  Gaglio.  Arch.  di  farraacol.  sperim.    13,   273  (1912)  und  P.   Marfori,  ebenda 
13,  479  (1912).  ■^)  Morck,  DRP.  249  908.  ')  DRP.   247  188. 

^)   Merck,   DRP.   291421.  ")  DRP.   911848.  ■)   DRP.   93  1)98. 

»)  DRP.   118  122.  »)  DRP.   105  666.         W)  DRP.   134  307,   134  308. 


Chinin  und  seine  Derivate.  251 

Zimmer,  Frankfurt'),  wenden  die  Grignardsche  Reaktion  auf  Chinin  an  und  die 
Chininoxymagnesiumlialoide  werden  zum  Aufbau  von  hydroxylsubstituierten  Chininen 
verwendet.  Man  erhält  so  mit  Acetylchlorid  Acetylchinin,  mit  Chlorameisensäureester 
Chininäthylcarbonat,  mit  Benzoylchlorid  Benzoylchinin,  mit  Essigsäureanhydrid  Acetyl- 
chinin. 

Denselben  Zweck,  entbittertes  Chinin  zu  erzeugen  imd  hierbei  noch  eine  zweite  wirk- 
same Komponente  in  die  Verbindung  einzuführen,  verfolgt  die  Firma  Zimmer  &  Co., 
indem  sie  Chinin  auf  substituierte  Isocyanate  oder  auf  substituierte  Carbaminsäurechloride 

O  '  C   H.  N"  O 
einwirken  läßt.  Man  kann  auf  diese  Weise  z.  B.  in  Chinincarbonsäureanilid  CO  ^x-m  ^r^  ^    ' 

JNM  ■  LgH^ 

(Phenylcarbaminsäurechiiünäther)  erhalten,   wenn  man   Chinin   mit  Phenylisocyanat  auf 

190°  erwärmt   und   die   Schmelze   mit   verdünnter   Sämre   extrahiert.     Chininkohlensäure- 

phenetidid  CO-j^t^j-jJ"  n\i^  np  w  (P-Äthoxyphenylcarbaminsäurechininäther)  wird  dar- 
gestellt, indem  man  zuerst,  um  eine  Benzollösimg  des  p-Athoxyphenylcarbaminsäure- 
chlorid  zu  erhalten,  2  Mol.  Phenetidin  in  Benzol  löst  und  1  Mol.  in  Benzol  gelöstes  Phosgen 
xmter  guter  Kühlung  damit  reagieren  läßt.  Nach  der  Gleichmig  2  C6H4(OC»H5)NH,  -f-  COClj 
=  CeH4(OC2H5)NH  •  COCl  -|-  C,H4(OC2H5)NH2  •  HCl  bildet  sich  das  Chlorid  und  salz- 
saures Phenetidin  scheidet  sich  ab.  Dem  FiUrate  setzt  man  2  Mol.  Chinin  zu,  welches  sich 
löst,  und  es  entsteht^) 

CeHj(0C2Hj)NH  •  COCl  +  2  CjoH^ÄO,  =  CO  <nh°  CjH '^OCH-  +  ^^aoHaiNaO^  •  HCl 

Das  unlösliche  Präparat  ist  fa.st  geschmacklos  und  soll  den  Wirkungen  des 
Chinins  die  Phenetidin  Wirkung  beigesellen.  Diese  Art,  zwei  ähnlich  wirksame 
Komponenten  in  eine  chemische  Verbindmig  zu  bringen,'' bietet  therapeutisch 
keinen  Vorteil  vor  einer  Mischung  der  beiden  Körper. 

Chininkohlensäuro-Phenoläthor  resp.  Cinchonidinkohlensäure-Phenoläther  erhält  man 
dm'ch  Einwirkung  von   Phenolcarbonaten  auf  die  Chinaalkaloide^). 
Die  Reaktion  verläuft  nach  dem  Schema: 

C2„H,N20.2  +  CO  <0  •  CeH3  _  CO<^J.f^^^  +  C,JJ,    OH 

So  wurden  Chininkolilensäurephenoläther,  Cliininkolüensäure-p-nitropheuoläthor 

PQ^OCjH.NOo 

Chininkohlensäure-p-acetylaminophenoläther         Chuiinkolüensäuretliymoläthor 

O  •  CeH,  •  NH  ■  CO  ■  CH,  CO^^  '  ^^Ha  ■  (CH^)    C3H, 

^^<C2„H23N20,  '^C„»H„3N„02 


OCeH.OH  ro<'0'^Ä 


Chininkohlensäurebrenzcatochinäther  Cinchonidinkohlensäurephenolätlier 

dargestellt. 

O  ■  O  H 

Euchinin  hat  die  Formel  C0<«,,   tr  \~  ^  und  wird  dargestellt  durch  Einwirkung 

VJC20XI23    2^ 
von  chlorameisensaurem  Äthyl  Cl  •  COO  ■  C2H5  auf  Chinin^).    Es  wird  Chinin  in  Weingeist 
gelöst  und  bei  Gegenwart  der  berechneten  Menge  Ätznatron  unter  Kühlung  und  Schütteln 
Chlorameisenäthylester  zugesetzt,  die  alkoholische  Lösung  wird  mit  Wasser  gefällt. 

Ebenso  kann  man  statt  der  freien  Chininbase  die  wasserfreien  Salze  des  Chinins  ver- 
wenden, indem  mau  die  Chlorkohlensäureester  dii'ekt  oder  in  einem  passenden  Lösungs- 
mittel gelöst  auf  die  wasserfreien  Salze  einwirken  läßt.  So  wurden  Chininkohlensäureäthyl- 
ester, Chininkohlensäurebenzylester  und  Cinchonidinkolilensäureäthylest-er  gewonnen''). 

Es  ist  auch  möglich,  die  wasserhaltigen  Chininsalze  zu  dieser  Synthese  zu  verwenden, 
wenn  man  den  Chlorameisensäureester  in  Gegenwart  von  Pyridin  auf  diese  Salze  einwirken 
läßt«). 


1)  DRP.   178  172,   178  173.  -)  DRP.   101)  2r)!). 

•')  DRP.   117  095.    Siehe  aucli    DRP.    12Sllfi,    129  452,    1:51  7  2;{. 

*)  DRP.  91370.  ^)  DRP.   118  352.  «)  DRP.   123  748. 


252  Antipyretica. 

Eucliiiiin(Äthylkohlensäurecliiiiiiiester)  ist  zunächst  gänzlich  geschmacklos. 
Bei  längerem  Verweilen  auf  der  Zunge  macht  sich  eine  ganz  leicht  bittere  Ge- 
schmacksempfindung geltend.  Es  erzeugt  kein  bitteres  Aufstoßen  oder  bittere  Gte- 
schmacksparästhesien  wie  das  bittere  Chinm').  Das  salzsaure  Salz  des  Euchmin 
hat  im  Gegensatz  zu  der  Base  selbst  gegenüber  dem  Chinin  in  bezug  auf  den  Ge- 
schmack keine  Vorzüge.  Das  gerbsaxire  Salz  dagegen  ist  ganz  geschmacklos. 
Dieses  Präj)arat  leistet  also  nicht  mehr  als  Chmin,  da  man  ja  auch  vom  Chinin 
zu  einem  geschmacklosen,  gerbsauren  Präparat  gelangen  kann.  Das  Verdecken 
der  Hydroxylgruppe  bewirkt  keineswegs  ein  Aufhören  des  bitteren  Geschmackes, 
auch  Acetylchinin  ist  ja  bitter. 

Acetylchinin  schmeckt  nur  bitter,  weil  es  bei  der  Reinigung  teilweise  verseift  wird. 
Reines  Acetylchinin  erhält  man  dmch  Umkrystallisieren  aus  ganz  wasserfreien  Lösungs- 
mitteln. Die  Substanz  ist  geschmacklos,  erst  nach  einigen  Minuten,  infolge  minimaler 
Spaltung,  schwach  bitter  2). 

Salochinin  ist  der  geschmacklose  Salicylsäureester  des  Chinins,   welcher 

CgH^  •  OH 
I 
COO  •  C20H23N2O 

die  Wirkungen  beider  Komponenten   vereinigen  soll,   jedoch  muß  die  Tages- 
dosis doppelt  hoch  gegriffen  werden. 

Man  erhält  die  Salicylsäureester  der  Cliinarindenalkaloide^)  durch  Einwirkung  der 
Alkaloide  auf  Salicylid  oder  die  Polysalicylide  resp.  deren  Chloroformadditionsprodukte 
oder  auf  Salicylsäureclilorid.    Die  Ester  schmecken  nicht  bitter. 

Diese  Verbindungen  smd  niu:  geschmacklos,  insofern  sie  unlöslich  sind; 
ihre  löslichen  Salze  smd  auch  alle  bitter. 

Auf  ähnlichen  Ideen  beruht  die  Darstellung  des  salicylsauren  Isovaleryl- 
chinins. 

Zuerst  wii'd  dvircli  Einwirkung  von  Isovalerylchlorid  auf  Chinin  Isovalerylchinin 
gewonnen,  welches  in  ätherischer  Lösimg  mit  Salicylsäure  ein ,  Additionsprodukt  liefert, 
das  in  Wasser  schwer  löslich  und  gesclimacklos  ist*). 

Dieser  Körper  wurde  aber  nicht  in  die  Therapie  eüigeführt. 

Zimmer  -  Frankfurt^)  stellen  Säureester  der  Halogenwasserstoffadditionsprodukte 
des  Chinins  her,  indem  sie  Hydrochlor-,  Hydrobrom-  oder  Hydroj od -Chinin  in  üblicher 
Weise  in  Säureester  überfüliren  oder  indem  sie  an  die  Säureester  des  Chinins  Halogen- 
wasserstoff anlagern.  Diese  Substanzen  enthalten  Halogenwasserstoff  in  intramoleku- 
larer Bindung  und  sind  geschmackfrei.  Dargestellt  wurden  Hydrochlorchininäthylcarbonat 
aus  Hydroclilorchinin  mid  Athylameisensäureester,  Hydrochlorisochininäthylcarbonat, 
Hydrobromchininäthylcarbonat,  Hydrobromchininsalicylat  und  Hydrobromchininbenzoat 
sowie  Hydrojodchininäthylcarbonat. 

a-Bromisovalerylchinin  erhält  man  durch  Einwirkung  des  Chlorids  oder  Bromids 
der  Säure  auf  Chinin  oder  Chininsalze.  Die  Substanz  soll  als  Keuchhustenmittel  Verwen- 
dung finden*). 

Chininester  aromatischer  Aminosäiuren  erhält  man,  wenn  man  Nitrobenzoylchloride 
auf  Chinin  einwirken  läßt  und  dann  die  Nitrogruppe  reduziert;  besclirieben  ist  die  Her- 
stellung von  p-Aminobeuzoylchinin  und  o-Aniinobenzoylchinin. 

p-Aminobcnzoylchininester  kommt  miter  der  Bezeichnung  Am-ochin  in 
den  Handel;  er  ist  fast  geschmacklos.  Die  o-Verbindimg  ist  fast  geschmacklos 
mid  wirkt  anästhesierend'). 

Ebenso  wurden  auch  Ester  des  Hydi'ochiiüns  dargestellt,  und  zwar  Äthylkohlensäure- 
hydrochininester,  Benzoylliydrochinin,  Salicylhydrochinin,  Hydrochinincarbonat  und 
p-Aminobenzoylhydrochinin,  welche  dem  Hydrochinin  gegenüber,  das  wie  Chinin  bitter 
schmeckt,  den  Vorzug  der  Geschmacklosigkeit  haben*). 

1)  v.  Noorden,  Zontralbl.  f.  inn.  Med.   189«,  Nr.  48.  -)  DRP.   134  370. 

3)  Bayer,   Elberteld.  DRP.    137  207.  ^)   DRP.   83  530.  '')  DRP.   231  901. 

«)  Knoll,  Ludwigsliafon,  DRP.  200  0Ü3.         ')  DRP.  244  741.        «)  DRP.   250  379. 


I 


Anilinderivate.  253 

Chininester  kann  man  durch  Hydrierung  rait  Wasserstoff  bei  Gegenwart  von  Platin 
oder  Palladium  zu  den  im  DRP.  250  379  beschriebenen  Verbindungen  reduzieren').  In 
gleicher  Weise  kann  man  aus  den  Nebenalkaloiden  der  Chinarinde  hydrierte  Ester  erzeugen, 
so  z.  B.  Hydrocinchoninäthylcarbonat,  Benzoylhydrocuprein,  Dibenzoylhydrocuprein  und 
Athylhydrocupreinäthylcarbonat^). 

Man  kann  aus  Chinin  eine  geschwefelte  Verbindung  erhalten,  wenn  man  die  freie  Baso 
bei  Temperaturen  imterhalb  ihres  Schmelzpunktes  mit  Schwefel  zusammenschmilzt.  Man 
erhält  die  Verbindung  CjoHoiN^OS'). 

Dieselbe  Absicht  leitete  die  Darstellimg  von  Phosphorylchinin  (tertiärer  Cliinin- 
phosphorsäureester).  Man  erhält  es  durch  Einwirkiuig  von  Phosphoroxychlorid  auf  Clünin*) : 

C  C^oHjiN,02  +  POCI3  =  (CjoHjjNjO,)^  •  PO  +  3  C^oHjiN.O.^  •  HCl 
Böhringer-  Waldhof  verestern  Chinin  mit  DiglykoLsäure  und  erhalten  einen  völlig 
geschmacklosen  Est^r^).  ^^    ^    C,„H,3N,0 

"^CHj  •  CO    O  •  CjoHoaN^O 

Insipin   ist   CliinindiglykolsäureestersuJfat   CoHajOgN,  •  CO  •  CH,  •  0  •  CHg 

•  CO  •  C20H23ON2  •  H2SO4  •  3  H2O  . 

Fahlberg  und  List^)  decken  den  Geschmack  der  Alkaloido  mit  Saccharin.  Es 
werden  die  Saccharinsalze  der  Alkaloide  dargestellt,  indem  man  eine  wässerige  oder  alko- 
holische Lösung  von  Saccharin  mit  dem  betreffenden  Alkaloid,  z.  B.  Chinin,  Cinchonin, 
Strychnin,  Morphin  usw.  neutralisiert.  Letztere  bilden  hierbei  mit  Saccharin  neutrale 
Salze,  welche  aus  der  Lösung  in  amorpher  oder  krystallinischer  Gestalt  erhalten  werden 
können  und  welche  sich  dadurch  auszeichnen,  daß  sie  den  eigentümlichen  Geschmack 
der  Alkaloide  bedeutend  weniger  hervortreten  lassen  als  deren  Sulfate  und  Chlorhydrate. 

Wird  zur  Lösung  der  wie  oben  gebildeten  neutralen  Salze  noch  Saccharin  im  Über- 
schuß gegeben,  so  bilden  sich  „saure"  Salze,  welche  ebenfalls  leicht  krystallinisch  zu  er- 
halten sind  und  den  Geschmack  der  Alkaloide  in  noch  geringerem  Maße  aufweisen  als  die 
neutralen  Salze. 

Mischt  man  eine  lauwarme  Lösimg  von  2  Mol.  Xatrimnsaccharinat  in  verd.  Alkohol 
mit  1  Mol.  bas.  Chininsulfat  in  95proz.  Alkohol  und  verdimstet  das  Filtrat  vom  Glaubersalz 
und  krystaUisiert  den  Rückstand  aus  Methylalkohol  um,  so  erhält  man  basisches  Chinin- 
saccharinat  „« 

CeHi  < so  >  ^'H  ■  C„„H.y OoN,  -h  H.O 

welches  anfangs  süß,  später  bitter  schmeckt'). 

Die  Darstellung  eines  geschmacklosen,  aber  löslichen  C'hininpräparates 
steht  noch  immer  aus,  wäre  aber  als  großer  Erfolg  zu  bezeichnen.  Eines  der  ein- 
fachsten geschmacklosen  Chininpräparate  ist  das  Chininum  albuminatum,  eine 
Rlischung  von  Cliinin  und  Eiweiß,  welches  in  Wasser  unlöslich  ist,  weil  das 
Eiweiß  geronnen.    Löslich  ist  es  aber  in  salzsaurem  Wasser. 

Anilinderivate. 

Während  die  bis  nini  betrachteten  AntipjTetica  auf  der  Grundidee  basiert 
waren,  daß  man  zu  chininähnhchen  Körpern  auf  Grund  von  Spekulationen 
über  die  Konstitution  dieser  Base  auf  synthetischem  Wege  gelangen  könne, 
kommen  wir  nxui  zu  einer  Gruppe  von  antipyretischen  Mittehi,  welche  alle  ihre 
Entstehung  der  fundamentalen  Beobachtung  von  Josef  Cahn  imd  Paul 
Hepp8)  verdanken,  daß  Anilin  CgHs  •  NH,  bzw.  Acetanihd  (Antifebrin)  C^Hg 

•  XH  •  CO  •  CH3  ein  starkes  Entfieberungsmittel  ist,  welchem  auch  vorzüghche 
antineuralgische  Effekte  zukommen.  Die  imgemeine  Billigkeit  des  Anilins  als 
Ausgangsmaterial  forderte  geradezu  heraus,  Anihn,  welchem  so  vorzügliche 
Wirkungen  zukommen,  ziu:  Synthese  neuer  Arzneimittel  zu  verwenden,  die 

')  DRP.  251  933.  ^)  DRP.  253  357. 

3)  Valentiner   &  Schwarz,  Leipzig,  DRP.  214  559.  *)  DRP.   115  920. 

^)  DRP.   237  450.  «)  DRP.  3ö  933.  ■)  Bull,  de  la  soc.  chim.  Paris  [3]  35,'  60fi. 

")  Zeitschr.  f.  klin.  Med.  1886,  Nr.  33.  —  Berliner  klin.  Wochenschr.  1887,  Nr.  l'u.  2. 


254  Antipyretica. 

dem  teuren  Chinin  und  dem  damals  ebenfalls  noch  teui'en  Antipyrin  Konkurrenz 
machen  könnten. 

Anilin  selbst  mid  seine  Salze  zeigen  starke  antipjTetische  Eigenschaften, 
doch  stößt  die  Verwendung  dieser  Base  auf